Langkah 3 Dengan ketidamampuan pasien amenorhoe untuk merasakan stimulasi estrogen yang adekuat, mekanisme fisiologis yang bertanggung

jawab dengan steroid ini harus diperiksa. Selain menghasilkan estrogen , ovarim mengandung folikel normal dan gonadotropin pituitary yang cukup untuk merngsang organ yang dibutuhkan. Langlah ini menyangkut pemeriksaan gonadotropin pada pasien. Karena langkah 2 menyangkut penggunaan estrogen exogen, derajat gonadotropin endogen mungkin terpengaruh sementara dari nilai sebenarnya. Oleh karena itu penundaan 2 minggu setelah langkah 2 harus dilakukan sebelum melakukan langkah 3,yaitu pemeriksaan gonadotropin. Harus selalu diingat bahwa siklus pertengahan LH kira kira 3 kali nilai dasarnya. Selanjutnya bila pasien tidak berdarah selama 2 minggu sesudah contoh darah diambil, kadar yang tinggi bias dianggap normal. Langkah 3 dirancang untuk memeriksa kurangnya estrogen yang disebabkan kesalahan di folikel (Compartment II) atau pada poros Susunan Syaraf Pusat Hipofise (compartment III & IV). Hasil pemeriksaan gonadotropin pada pasien amenornoe yang tidak berdarah setelah pemberian progesterone akan tinggi abnormal, rendah abnormal atau dalam batas normal.

Clinical State Normal Adult Female

Serum FSH 5-20 IU/L, with ovulatory midcycle peak about 2 times the base level Less than 5 IU/L

Serum LH 5-20 IU/L, with ovulatory midcycle peak about 3 times the base level Less than 5 IU/L

Hypogonadotropic state: Prepubertal Hypothalamic, or Pituitary dysfunction Hypergonadotropic state: Postmenopausal, Castrate, or

Greater than 20 IU/L

Greater than 40 IU/L

Ovarian failure

Gonadotropin yang Tinggi

Arti klinis dari gonadotropin yang meningkat adalah sangat penting, sehingga, pengukuran berulang, yang dilakukan dalam beberapa bulan secara terpisah, berguna untuk lebih membuktikan hal sebenarnya ketimbang hanya pada keadaan yang sementara saja. Hubungan antara keadaan tanpa ovarium atau kadar gonadotropin pascamenopause dengan ketiadaan folikel ovarium disebabkan oleh atresia yang dipercepat sangat dapat dipercaya walaupun tidak seluruhnya dapat dipercaya. Terdapat situasi-situasi yang jarang dimana peningkatan gonadotropin dapat diiringi oleh faktor-faktor dari ovarium yang mengandung folikel-folikel. 1. Pada kejadian yang jarang terjadi, tumor dapat memproduksi gonadotropin. Keadaan ini biasanya berhubungan dengan kanker paru-paru dan sangat jarang sehingga dengan riwayat yang normal, pemeriksaan fisik serta x-ray thoraks rutin tidak menjamin dapat diketahui pada pasien amenorrhea. 2. Terdapat segelintir laporan mengenai defesiensi gonadotropin tunggal. Pentingnya pengukuran kedua kadar FSH dan LH dapat menjadi sesuatu yang berharga karena suatu kadar yang tinggi dari salah satu hormon tersebut serta kadar basal atau kadar yang tidak terdeteksi dari hormon yang lainnya akan mengungkapkan kondisi yang sangat jarang tersebut. Kasus-kasus yang jarang dari defesiensi gonadotropin tunggal sejati mungkin disebabkan oleh mutasi homozigot dalam gen-gen gonadotropin. Sudah ada laporan mengenai suatu kasus hipogonadisme yang disebabkan oleh mutasi LH subunit dan seorang wanita dengan amenorrhea primer yang disebabkan oleh mutasi dalam FSH subunit . Gen-gen subunit yang termutasi membuat perubahan-perubahan dalam subunit sehingga tidak menimbulkan imunoreaktifitas dan bioaktifitas. Karenanya, hipogonadisme berhubungan dengan kadar gonadotropin yang masing-masingnya tinggi dan rendah. Pembawa sifat heterozigot akan memiliki masalah infertilitas relatif. Pengobatan dengan gonadotropin eksogen dapat menghasilkan kehamilan pada pasien-pasien ini. Pada keadaan dimana kadar FSH tinggi dan kadar LH rendah atau normal, maka bila ditemui peningkatan kadar subunit dengan kehadiran suatu massa pada hipofise akan menunjukkan suatu adenoma gonadotrop. 3. Gonadotropin yang meninggi dapat diakibatkan oleh suatu gonadotropinsecreting pituitary adenoma. Meski demikian, gonadotropin-secreting adenoma tidak mempunyai hubungan dengan hipogonadisme (amenorrhea) dan oleh karenanya, hal ini sulit untuk didiagnosa. Tidak ada gejala spesifik atau gejala kompleks yang menandai hipersekresi gonadotropin. Sehingga, tumor-tumor ini biasa terdiagnosa melalui pertumbuhan tumor yang mengakibatkan sakit kepala serta gangguan penglihatan. Sebelumnya ada anggapan bahwa tumor ini sangat jarang terjadi dan lebih sering terjadi pada

pria. Hal ini dikarenakan oleh kesulitan dalam mengenali adenoma-adenoma tersebut, khususnya pada wanita. Namun demikian, tumor-tumor hipofise relatif sering dijumpai, dan sebagian besar tidak mengadakan sekresi, yang pada kenyataannya mereka muncul dari sel-sel gonadotrop dan biasanya aktif. Selain mensekresikan FSH dan kadang-kadang LH, tumor ini juga mensekresi hormon-hormon glikopeptida golongan subunit dalam kadar yang tinggi. 4. Selama periode perimenopause, adalah normal apabila kadar FSH meninggi. FSH akan mulai meningkat bahkan sebelum perdarahan berhenti sama sekali. Hal ini berlaku baik dalam periode perimenopause biasa maupun prematur (yaitu di usia 25-35 tahun). Peningkatan FSH ini berkaitan dengan penurunan kadar Inhibin. Selama periode perimenopause, folikel yang tersisa mungkin terlihat kurang sensitif dikarenakan mereka yang menetap dan gagal memberikan respon terhadap gonadotropin untuk beberapa tahun lamanya. Peninggian FSH sebelum menopause disebabkan oleh penurunan produksi inhibin baik itu disebabkan oleh karena folikel ovarium yang kurang baik maupun karena jumlah folikel yang kurang. Peningkatan kadar FSH bukanlah merupakan suatu indikator absolut dalam kasus infertilitas. 5. Pada kasus sindroma ovarium insensitif atau resisten, pasien amenorrhea dengan pertumbuhan dan perkembangan normal memiliki gonadotropin yang meningkat disamping adanya folikel ovarium. Pada kondisi ini, folikel ovarium tidak akan responsif terhadap rangsangan yang ada dibandingkan dengan deplesi folikel prematur pada jenis kegagalan ovarium prematur yang paling sering dijumpai. Sindroma ini mungkin disebabkan oleh ketiadaan atau defek reseptor gonadotropin dalam folikel atau karena defek sinyal pascareseptor. Penelitian-penelitian biomolekular pada pasien dengan kegagalan ovarium prematur telah mengungkapkan adanya kasus-kasus mutasi yang jarang seperti misalnya mutasi pada gen-gen reseptor gonadotropin yang berfungsi mencegah respon ovarium. Sebagai tambahan, telah dilaporkan adanya translokasi antara regio-regio dalam kromosom X dan Y yang saling berbagi rangkaian homologi pada pasien amenorrhea sekunder dan kegagalan ovarium. Hal ini mungkin merupakan salah satu bentuk dari kegagalan ovarium autoimun. Pada kasus-kasus ini, laparotomi merupakan satu-satunya jalan definitif dalam mengevaluasi ovarium, karena folikel yang terletak di bagian dalam ovarium dan hanya bisa diambil melalui full thickness biopsy. Karena kondisi ini sangat jarang dan kemungkinan untuk dapat hamil hampir tidak mungkin, bahkan dengan pemberian gonadotropin dosis tinggi sekalipun, maka laparatomi tidak dianjurkan untuk setiap kasus amenorrhea dengan gonadotropin yang meninggi. 6. Amenorrhea sekunder diakibatkan oleh kegagalan ovarium prematur dapat disebabkan oleh karena penyakit-penyakit autoimun. Ovarium berisi folikelfolikel primordial yang tampak normal, namun folikel yang berkembang akan dikelilingi oleh sarang-sarang limfosit dan sel-sel plasma dengan infiltrasi limfositik pada lapisan thecal dari sel. Mekanisme pasti mengenai resistensi terhadap gonadotropin tidak diketahui. Reseptor FSH dan LH penghambat antibodi tidak dapat ditunjukkan dalam bentuk immunoglobulin G dari wanita dengan kegagalan ovarium prematur. Umumnya, bukti adanya abnormalitas fungsi tiroid dapat terdeteksi dan oleh karenanya uji tiroid lengkap (dengan antibodi) perlu untuk seluruh pasien dengan gangguan ovarium prematur. Sindrom poliglandular yang luas (autoimmune polyglandular syndrome)

termasuk didalamnya hipoparatiroidisme, insufisiensi adrenal, tiroiditis, dan moniliasis merupakan kasus jarang: paling tidak satu mutasi gen telah berhasil diidentifikasi pada kelainan resesif autosomal ini. Kondisi-kondisi lain yang berkaitan dengan gangguan ovarium prematur antara lain myastenia gravis, ITP, rematoid arthritis, vitiligo, dan anemia hemolitik autoimun. Oleh karena kemungkinan terjadinya kehamilan sangat kecil, maka perlu dipikirkan mengenai donor oosit. Namun begitu, telah ada laporan mengenai angka kehamilan yang cukup mengejutkan oleh satu kelompok dengan supresi kombinasi menggunakan agonist GnRH, terapi kortikosteroid, dan induksi ovulasi dengan gonadotropin eksogen dosis tinggi. 7. Galaktosemia merupakan gangguan autosom resesif diturunkan yang jarang dan berkaitan dengan metabolisme galaktosa serta disebabkan oleh defisiensi galactose-1-phosphate uridyl transferase. Masalah yang terdapat pada pasien galaktosemia utamanya berasal dari gonad; jumlah oogonia yang lebih sedikit mungkin sebagai akibat dari efek toksik langsung metabolit galaktose pada migrasi sel germinal ke genital ridge. Kegagalan ovarium prematur lazim ditemukan dan biasanya irreversibel. 8. Kondisi klinis terakhir yang jarang ditemukan yang berhubungan dengan gonadotropin yang tinggi meskipun disertai keberadaan folikel ovarium adalah kondisi yang berhubungan dengan defesiensi enzim-enzim spesifik. Defisiensi 17-hydroxylase (P450c17) dapat terjadi baik pada ovarium maupun di kelenjar adrenal. Pasien dengan defisiensi 17-hyroxylase sangat mudah dideteksi karena ketiadaan perkembangan seks sekunder pada pasien ini (steroid seks tidak dapat diproduksi dikarenakan oleh pemblokiran enzim di dalam kelenjar adrenal dan ovarium., hipertensi, hipokalemia, dan kadar progesteron dalam darah yang tinggi. Suatu defisiensi enzim aromatase merupakan penyebab lain dari hypergonadotropic amenorrhea dan gangguan perkembangan pubertas. Perlunya Evaluasi Kromosom Semua pasien dibawah 30 tahun yang menunjukan tanda tanda kegagalan ovarium berdasarkan peningkatan gonadotropin harus dilakukan pemeriksaan karyotype. Adanya kelainan pada Y kromosom membutuhkan pembelahan pada area gond Karena adanya komponen testicular didalam gonad menunjukan adanya pembentukan tumor ganas.inin merupakan keganasan sekunder yang sering berasal dari germ cell: gonadoblastoma, dysgerminoma, tumor yolk sac,dan choriocarcinoma. Lebih kurang 30 % pasien dengan y kromosom tidak menunjukan tanda virilisasi. Namun penanpakan normal wanita dewasa dengan peningkatan kadar gonadotropin harus karyotype. Walaupun hasil karyotype normal sebagai tambahan pada semua pasien dengan kegagalan ovarium harus dilakukan pemeriksaan pelvic.pencegahan juga perlu dilakukan karena pasien ini akan mendapat terapi hormone. Diatas 30 tahun, amenorrhea dengan kadar gonadotropin tinggi sebaiknya dinyatakan sebagai menopause premature. Evaluasi genetic untuk mengurangi resiko kanker perlu dilakukan karena sering terjadi pasien mendapat tumor gonad sesudah usia 30 tahun. Kebanyakan tumor ini muncul

sebelum usia 20 tahun, tapi jumlah bermakna dapat diketahui antara usia 20 30 tahun. Klinisis dan pasien harus mempretimbangkan apakah berharga untuk melakukan pemeriksaan karyotype untuk mencari identitas kelainan kromosom yang bermakna klinis untuk anggota keluarg a yang lain sesuai dengan diagnosis penyakit. Hilangnya kromosom X dapat mengakibatkan kegagalan ovarium premature. Diagnosis yang tepat untuk hilangnya kromosom ini tidak begitu penting untuk mengambil keputusan, tetapi adanya kelainan tersebut dalam keluarga dapat dihubungkan dengan infertility karena kegagalan ovarium premature. Adanya informasi ini dapat mempengaruhi keluarga berencana dalam keluarga. Disarankan wanita dengan kegagalan ovarium premature dengan tinggi badan kurang dari 60 inci untuk melakukan pemeriksaan karyotype karena hubungan erat antara gen bertanggung jawab atas keadaan dan fungsi ovarium normal. Karena individu dengan kelainan karyotype(mis: XX/XO) dapat menjalani perkembangan pubertas normal, haid bahkan kehamilan sebelum menopause premature, namun penting untuk tetap melakukan pemeriksaan karyotype, sesuai dengan pola haid pada wanita dewasa atau dewasa muda dibawah 60 inci. Pubertas spontan dilaporkan 10-20% dan spontan menstruasi pada 2-5% perempuan dengan Turner syndrome. Sebagai tambahan disarankan penelitian kromosom harus dilakukan pada semua perempuan dengan tanda kegagalan ovarium premature.

Kegagalan Ovarium Premature : Permasalahan Klinis Pasien dengan peningkatan kadar gonadotropin berulang dapat didiagnosis kegagalan ovarium premature dan kemunkinan untuk steril. Sebelumnya ini dapat dibuat dengan pasti dan penjelasan yang baik diberikan untuk pasien bahwa kehamilan selanjutnya tidak mungkin terjadi.tetapi 10-20 % wanita dengan amenorrhea sekunder dan peningkatan kadar gonadotropin(karyotype normal) beberapa bulan kemudian menunjukkan tanda tanda normal fungsi. Hal ini sering dihubungkan dengan terapi estrogen, kemungkinan estrogen reseptor di folikel, dan tingginya gonadotropin dapat mempengarihipertimbuhan da perkembangan folikel. Sebaliknya recovery spontan dari fungsi ovarium merupakan jawaban kebehasilan pengobatan. Selanjutnya penelitian lebih lanjut tentang wanita dengan amenorrhea hipergonadotropic tidak mempunyai pengaruh pada folikulogenesis ovarium.walaupun berfungsi normalnya jarang terjadi, perlu dijelaskan pada pasien yang cocok dengan kategory ada harapan untuk kehamilan kemudian hari(tetapi harus ditekankan bahwa ini sangat

sulit)kemampuan untuk hamil dengan transfer ovum donor yang sudah dibuahi harus ditawarkan sebagai satu pilihan. Sejumlah kasus kegagalan ovarium dilaporkan berhubungan dengan penyakit autoimmune. Imunofluorescence indirek sudah diginakan untuk mendeteksi antibody ovarium, tapi hasilnya tidak bermakna. Membandingkan beberapa metode juga tidak dapat dilakukan, hanya sejumlah kecil wanita engan kegagalan ovarium premature tesnya positif, hasilnya tidak konsisten dan perlunya dilakukan tes antibody tidak dapt dilakukan. Pencarian antibody untuk receptor gonadotropin tidak dianjurkan. Penanda sel mononuclear darah perifer meragukan pada permulaan penyakit autoimun. Human lymposit antigen(HLAs) dilaporkan menurun pada

kegagalan ovarium premature yang dihubungkan dengan beberapa hasil laboratorium yang positif sebagai tanda penyakit autoimun . Tambahan, auto antibody untuk 3 hydroxysteroid dehidrogenase, enzyme yang penting pada steroidogenesis, jarang menunjukkan kegagalan ovarium premature. Namun tidak terlalu bermanfaat untuk mencari antibody atau serum intuk gonadotropin, tidak ada hubungan hasl pemeriksaan dengan makna klinis. Selain hypotyroidsm, tidak biasa untuk mencari penyakit lain yang dihubungkan dengan kegagalan ovarium premature. Pada 119 pasien dengan kegagalan ovarium premature dan normal karyotype, yang dikumpulkan National institute of child health and human development in Bethesda, 10 kasus baru hipohyroidsm dan 3 kasus baru diabetes militus ditemukan. Tidak ada kasus baru adrenal insufficiency, hypoparathyroidsm dan anemia pernisiosa. Namun laporan terakhir pada 123 wanita dengan kegagalan ovarium premature, ditemukan 3,2 % insiden insuffisiensi adrenal dengan pemeriksaan komersial untuk melihat adrenal antibody 21 enzym hydroxylase, autoantigen adrenal primer. Wanita denga kegagalan ovarium premature resikonya meningkat untuk terjadinya adrenal insuffisiensi, namun tes stimulasi ACTH tidak peril jika penampakan klinis dan

laboratorium lain normal. Teapi penting untuk mendeteksi insuffisiensi adrenal asimtomatik karena dapat menjadi progresif, dan dapat menunjukan kelainan klinis tiba tiba yang mengakibatkan penyakit adrenal selama operasi elektif. Ketika tes positif untuk adrenal antibody ditemukan, diagnosa insuffisiensi adrenal harus dikonfirmasi engan test stimulasi ACTH. Autoantibodi untuk enzyme yang berperan pada steroidogenesis jarang muncul ketika pasien memiliki kegagalan ovrium premature dan insuffisiensi adenal. Pendekatan empiric yang dilakukan untuk menunjukan tes darah tertentu untuk penyakit autoimun. Tes ini jug adapt mengetahui periode( mungkin setiap beberapa tahun) sebagai bagian penatalaksanaan jangka panjang pada penyakit autoimun.

Calcium Phosphorous Fasting glucose Adrenal antibodies to 21-hydroxylase Free T4 TSH Thyroid antibodies, jika fungsi thyroid abnormal
Dikatakan bahwa gonadotropin darah dan estradiol harus diukur setiap minggu selama 4 kali. Jika FSH tidak lebih tinggi dari LH (ratio FSH/LH <1,0) dan jika estradiol lebih besar dari 50 pg/ml induksi ovulasi dapat dipertimbangkan. Pengobatan sebelumnya dengan gonadotropin exogen yang tidan bermanfaat dapat dilihat pertama memawa kenaikan gonadotropin turun hingga normal limit dengan pemberian GnRH agonist. Hal ini tidak dianjurkan , dan kita tidak menyarnkannya. Klinisi harus membandingkan pilihan biopsy tebal ovarium denga pengobatan empirik. Dalam pandangan kita pengobatan empirik meningkatkan biaya dan resiko laparatomy maupun laparoscopy, karenya nhanya sedkit wanita dengan amenorrhea hpergonadotropik yang mau menerimanya. Dilain hal, walaupun ada bukti gonadotropin dan estradiol dari aktifitas folikel, respon untuk stimulasi gonadotroin exogen mengecewakan. Kita percaya bahwa biopsy ovarium tidak ada indikasi dan manfaat.

Ultrasonography transvaginal dapat melihat aktifitas folikel ovarium di banyak kasus. Namun manfaat hasilnya tidak pasti. Pasien dengan adanya folikel ovarium pada usg lebih sering mendapat pengobatan dan menjadi hamil Permasalahan selanjutnya membutuhakan penelitian. Kegagalan ovarium adalah akibat kondisi abnormal. Salah satu contoh adalahpercepatan atresia folikel yang berakibat kurangnya nutrisi folikel dini. Hilangnya translokasi pada lengan panjang kromosom dilaporkan jadi penyebabkegagaln ovarium premature. Prevalensi kegagalan ovarium premature yang membawa sindroma x patah, kondisi mental retardasi berat sekitar 10-20 %. Paling tidak ada 8 gen yang teridentifikasi dengan kegagalan ovarium premature, 5 pada X kromosom dn 3 pada autosom. Kemungkinan ini harus dipertimbangkan ketika merencanakan donor oosit dari orang lain. Pemeriksaan sidroma patah direkomendasikan pada wanita denga kegagalan ovarium premature apalagi ada riwayat menopause sebelum umur 40 tahun. Gonadotropin normal Kenapa pasien hypoestrogenic(negative progestasional withdrawal) sering memiliki kadar FSH dan LH yang normal diukur dengan immunoassay? Jika gonadotropin normal benar ada di sirkulasi, perkembangan folikel dapat dijumpai dan kadar estrogen dalam keadaan cukup untuk menyebabkan haid. Jawaban untuk hal ini terletak pada heteerogenitas hormone glikoprotein. Molekul gonadotropin menyebabkan pasien amenorrhea meningkat jumlah asam sialic di karbohidrat. Molekul juga dipengaruhi aktifitas biologis. Makna klinisnya adalah FSH dan LH dalam kadar normal pada pasien tes progestasional withdrawal yang negative disebabkan kegagalan poros susunan syaraf pusat-hipothalamus. Ini merupakan parmasalahan klinis yang paling sering. Low gonadotropin Jika pemeriksaan gonadotropin normal rendah, atau dalam batas normal, lokasi akhir dibutuhkan untuk membedakan hypothalamus atau susunan syaraf pusat yang menyebabkan amenorrhea. Ini diperoleh dengan evaluasi gambaran sella tursicasebagai tanda perubahan abnormal. Gambaran sella tursika Pilihan dasar diagnostic adalah thin section coronal computed tomography (CT scan) denga kontras intravena atau magnetic resonance Imaging (MRI). CT scan dapat mengevaluasi sella tursika dan suprasellar

area.bagaimanapun ketepatannya belum maksimal.MRI bahkan lebih sensitive dinbanding dengan CT scan tapi juga lebih mahal dan membutuhkan waktu tyang panjang untuk mendapat gambarannya.MRI menyediakan akurasi tinggi tanpa efek samping, dan juga lebih baik untuk evaluasi ekstrasellar extension dan kosongnya sella tursika.kebanyakan neurologis dan ahli bedah neurologis lebih menyukai MRI.