Tiotropium versus Salmeterol untuk Pencegahan Eksaserbasi PPOK

New England Journal of Medicine 24 Maret 2011 Vol. 364 no. 12

Claus Vogelmeier, M.D., Bettina Hederer, M.D., Thomas Glaab, M.D., Hendrik Schmidt, Ph.D., Maureen P.M.H. Rutten-van Mlken, Ph.D., Kai M. Beeh, M.D., Klaus F. Rabe, M.D., and Leonardo M. Fabbri, M.D., for the POET-COPD Investigators

Abstrak Latar Belakang Pedoman pengobatan merekomendasikan penggunaan inhalasi bronkodilator long-acting untuk meringankan gejala dan mengurangi risiko eksaserbasi pada pasien penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) sedang sampai sangat parah tetapi tidak menentukan apakah obat antikolinergik long-acting atau 2 agonis adalah obat pilihan. Kita menyelidiki apakah obat antikolinergik tiotropium lebih unggul dari salmeterol 2-agonis dalam mencegah eksaserbasi PPOK. Metode
Dalam sebuah percobaan 1 tahun, acak, double-blind, double-dummy, paralel-group, kami membandingkan efek pengobatan dengan 18 g tiotropium sekali sehari dengan 50 g salmeterol dua kali sehari pada kejadian eksaserbasi sedang atau berat pada pasien PPOK sedang-sangat berat dan riwayat eksaserbasi pada tahun sebelumnya.

Hasil Total 7376 pasien secara acak diobati dengan tiotropium (3707 pasien) atau salmeterol (3669 pasien). Tiotropium dibandingkan dengan salmeterol, meningkatkan waktu untuk eksaserbasi pertama (187 hari vs 145 hari), dengan 17% penurunan risiko (rasio bahaya, 0.83; 95% confidence interval [CI], 0.77 untuk 0,90; P < 0.001). Tiotropium juga meningkatkan waktu untuk eksaserbasi berat pertama (rasio bahaya, 0.72; 95% CI, 0.61 untuk 0.85; P < 0.001), mengurangi jumlah tahunan eksaserbasi sedang atau berat (0,64 vs 0.72 tingkat rasio, 0.89; 95% CI, 0.83 untuk 0,96; P = 0,002), dan mengurangi jumlah tahunan eksaserbasi berat (0.09 vs 0,13 tingkat rasio, 0,73; 95% CI, 0.66 untuk 0.82; P < 0.001). Secara keseluruhan,

kejadian efek samping serius mengarah pada penghentian pengobatan adalah sama di kedua kelompok studi. Ada 64 kematian (1,7%) dalam kelompok tiotropium dan 78 (2,1%) dalam kelompok salmeterol. Kesimpulan Hasil ini menunjukkan bahwa, pada pasien PPOK sedang-sangat berat, tiotropium lebih efektif daripada salmeterol dalam mencegah eksaserbasi.

Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) adalah salah satu penyebab utama dari kecacatan dan kematian di dunia. Eksaserbasi PPOK menunjukkan ketidakstabilan atau memburuknya status klinis pasien dan perkembangan penyakit dan telah dikaitkan dengan perkembangan komplikasi, peningkatan risiko eksaserbasi berikutnya, memburuknya kondisi hidup bersama, berkurangnya status kesehatan dan aktivitas fisik, kerusakan fungsi paruparu, dan peningkatan risiko kematian. Karena itu pencegahan eksaserbasi merupakan tujuan utama dari pengobatan. Terapi dengan obat antikolinergik atau 2-agonis long-acting dianjurkan sebagai lini pertama terapi pemeliharaan pada pasien PPOK sedang sampai sangat berat, karena kedua obat ini mengurangi gejala, meningkatkan kualitas hidup dan fungsi paru-paru, dan mengurangi risiko eksaserbasi dan rawat inap. Namun, pedoman pengobatan tidak menentukan apakah obat antikolinergik atau 2-agonis long-acting adalah obat pilihan. Studi banding telah menunjukkan tiotropium dikaitkan dengan penurunan risiko
eksaserbasi dan rawat inap yang berhubungan dengan eksaserbasi yang lebih besar daripada

salmeterol, meskipun perbedaan tersebut tidak signifikan. Studi ini adalah jangka pendek (3-6 bulan dalam durasi) dan tidak dirancang dan didukung untuk mendeteksi perbedaan dalam risiko eksaserbasi. Uji coba pencegahan eksaserbasi dengan tiotropium pada PPOK secara khusus dirancang untuk langsung membandingkan efek tiotropium dengan orang-orang yang memakai salmeterol pada risiko eksaserbasi sedang dan berat. Kelompok plasebo tidak termasuk dalam studi, karena ada bukti substansial keunggulan dari kedua tiotropium dan salmeterol atas plasebo. Selanjutnya, perbandingan dari dua kelompok pengobatan aktif sesuai dengan relevansi yang baru berkembang dari penelitian komparatif efektivitas dan keputusan-keputusan mengenai petunjuk pengobatan. Metode Desain Studi dan Pengawasan Kami mengadakan uji coba 1 tahun, acak, double-blind, double-dummy, paralelgroup di 725 pusat di 25 negara untuk membandingkan efek tiotropium dengan salmeterol pada eksaserbasi PPOK sedang dan berat pada pasien dengan PPOK sedang hingga sangat berat. Studi ini dilaksanakan sesuai dengan ketentuan-ketentuan Deklarasi Helsinki (1996) dan pedoman praktek klinis yang baik. Semua pasien diberikan persetujuan tertulis sebelum prosedur studi dilakukan. Komite Pengarah Ilmiah (yang terdiri dari dua peneliti akademis dan peneliti klinis eksternal) dan tiga karyawan Boehringer Ingelheim mengembangkan

desain dan konsep studi, menyetujui rencana statistik, memiliki akses penuh ke data dan menafsirkan data-data. Monitoring dan manajemen lokasi didukung oleh organisasi riset kontrak (PAREXEL). Draft pertama naskah dan revisi ditulis oleh para penulis, dan semua penulis membuat keputusan untuk mengirimkan naskah untuk publikasi. Analisis statistik dilakukan oleh seorang karyawan dari sponsor. Semua penulis memiliki akses penuh ke data dan menjamin ketepatan dan kelengkapan data dan analisis, serta kesetiaan studi pada protokol. Komite etika independen atau dewan review kelembagaan di pusat berpartisipasi meninjau dan menyetujui protokol sebelum permulaan studi. Selain itu, data independen dan dewan pemantauan keselamatan dan komite adjudikasi kematian didirikan. Poin akhir Titik akhir primer adalah waktu untuk eksaserbasi pertama PPOK. Waktu untuk eksaserbasi pertama dipilih sebagai titik akhir primer karena kemungkinan kurang terpengaruh oleh pengenalan terapi tambahan atau oleh terjadinya eksaserbasi ganda pada beberapa pasien. Titik akhir sekunder dan keselamatan termasuk titik akhir waktu ke acara, titik akhir jumlah peristiwa, efek samping serius dan kematian. Eksaserbasi didefinisikan sebagai peningkatan atau onset baru lebih dari satu gejala PPOK (batuk, dahak, mengi, dyspnea, atau dada sesak), dengan setidaknya satu gejala berlangsung 3 hari atau lebih dan dokter pasien memimpin untuk memulai pengobatan glukokortikoid sistemik, antibiotik, atau keduanya (kriteria untuk eksaserbasi sedang) atau untuk merawat inap pasien (kriteria untuk eksaserbasi berat). Penentuan akhir eksaserbasi dibuat berdasarkan penilaian klinis penyidik. Data pada eksaserbasi, serta sumber daya kesehatan yang digunakan untuk mengobati eksaserbasi ini, dikumpulkan dengan menggunakan kuesioner yang diberikan selama kunjungan klinik regular dan kontak telepon. Ketika penyidik melaporkan kasus pneumonia, dia akan menanyakan apakah penyakit telah dikonfirmasi dengan imaging.

Pasien Pasien yang memenuhi syarat untuk dimasukkan dalam penelitian adalah jika mereka setidaknya berumur 40 tahun dan memiliki sejarah merokok selama 10 tahun atau lebih, terdiagnosis PPOK, Volume Ekspirasi Paksa dalam 1 detik (FEV1) setelah bronkodilator 70% dari nilai yang diprediksikan, rasio FEV1 untuk memaksa Kapasitas Vital (FVC) 70%, dan riwayat yang didokumentasikan terdapat minimal satu kali eksaserbasi yang

mengarah pengobatan glukokortikoid sistemik atau antibiotik atau rawat inap dalam tahun sebelumnya. Spirometri (FEV1 dan FVC) dapat dilakukan pada kunjungan pemeriksaan sesuai dengan panduan dari American Thoracic Society dan digunakan hanya untuk menilai tingkat keparahan PPOK. Pengukuran post bronkodilator dilakukan 30 menit setelah pasien menghirup 400 g albuterol. Aliran puncak harian tercatat selama 4 bulan dalam subkelompok pasien, dalam hubungannya dengan analisis genotipe; data tersebut tidak dilaporkan di sini. Prosedur Setelah periode 2 minggu berjalan, pasien yang memenuhi syarat secara acak akan menerima, baik 18 g tiotropium sekali sehari selama 1 tahun, dikirim melalui perangkat inhalasi HandiHaler, ditambah plasebo dua kali sehari, disampaikan melalui inhalasi bertekanan, inhalasi dosis meteran, atau 50 g salmeterol dua kali sehari, disampaikan melalui inhalasi bertekanan, inhalasi dosis meteran, ditambah plasebo sekali sehari, disampaikan melalui perangkat HandiHaler. Semua pasien diberikan instruksi mengenai penggunaan HandiHaler dan alat inhalasi dosis meteran bertekanan, pada kunjungan 1 (screening) dan 2 (pengacakan). Pengobatan bersamaan pada awal diberikan sebagai terapi yang pasien terima pada saat kunjungan pemeriksaan (Kunjungan 1). Selama periode berjalan, pasien yang menerima tiotropium perlu beralih ke 40 g ipratropium empat kali sehari, dan terapi ini dihentikan pada saat pengacakan. Pasien yang menerima 2-agonis long-acting diperbolehkan untuk melanjutkan penggunaan obat itu selama periode berjalan. Pasien yang menerima kombinasi dosis tetap 2-agonis long-acting dan menghirup glukokortikoid, diperintahkan untuk beralih menghirup glukokortikoid monoterapi pada fase awal pengobatan dalam studi. Pasien diizinkan untuk melanjutkan pengobatan biasa mereka untuk PPOK, kecuali obat-obatan antikholinergik dan 2-agonis long-acting, selama tahap pengobatan double blind. Setelah pengacakan, kunjungan klinik dijadwalkan pada bulan 2, 4, 8, dan 12, dan panggilan telepon bulanan dijadwalkan diantara kunjungan-kunjungan. Pasien menyelesaikan catatan harian, dan catatan ditinjau di setiap kunjungan studi untuk menilai kepatuhan terhadap pengobatan dan untuk menentukan apakah gejala pernapasan memenuhi kriteria untuk eksaserbasi. Ketaatan tidak dinilai secara sistematis selama uji coba. Selama kunjungan klinik dan panggilan telepon bulanan, kuesioner diberikan untuk mengumpulkan rincian mengenai eksaserbasi PPOK. Kejadian buruk yang mengarah pada penghentian pengobatan dan peristiwa-peristiwa merugikan yang serius, termasuk peristiwa-peristiwa yang fatal

tercatat pada saat kunjungan klinik. Pasien yang menghentikan pengobatan sebelum waktunya diikuti untuk status penting (yaitu, apakah mereka hidup dan, jika mereka telah meninggal, penyebab utama kematian) sampai akhir masa pengobatan yang direncanakan selama 360 hari. Informasi tentang status penting dianggap lengkap untuk pasien yang mengikuti semua kunjungan percobaan selama 360 hari dan bagi mereka yang menghentikan pengobatan studi sebelum waktunya tetapi status vitalnya dikonfirmasi pada hari ke 360. Analisis Statistik Kami memperkirakan bahwa dengan ukuran sampel sekitar 6800 pasien (3400 dalam setiap grup pengobatan), penelitian akan memiliki 80% kekuatan untuk mendeteksi penurunan 10% dengan tiotropium dibandingkan dengan salmeterol dalam resiko eksaserbasi pertama, dengan uji dua sisi untuk hipotesis null dari rasio bahaya 1 pada tingkat signifikan 0,05. Penetapan kembali perhitungan ukuran sampel berdasarkan tingkat kejadian yang diperkirakan dilakukan menjelang akhir fase perekrutan awalnya direncanakan dan mengakibatkan peningkatan ukuran sampel sejumlah 7350 pasien. Analisis keamanan dan keefektifan termasuk semua pasien yang menjalani pengacakan dan yang menerima setidaknya satu dosis obat penelitian. Titik akhir waktu ke kejadian primer dan sekunder dianalisis dengan menggunakan sebuah Cox proportional hazards regression model termasuk ketentuan-ketentuan untuk pusat (terkumpul) dan pengobatan; penggabungan dilakukan ke akun untuk pusat-pusat penelitian yang merekrut kurang dari empat pasien. Nilai P dihitung dengan menggunakan statistik Chi-square. Plot KaplanMeier dibangun, dan uji log-rank juga dilakukan. Titik akhir jumlah kejadian membandingkan antara kelompok studi dengan menggunakan regresi Poisson dengan koreksi terhadap overdispersion dan penyesuaian untuk eksposur perawatan. Untuk memungkinkan perbedaan yang jelas antar kejadian, episode eksaserbasi individu harus dipisahkan dengan jeda setidaknya 7 hari. Sesuai dengan desain penelitian, eksaserbasi tidak secara sistematis ditindak lanjuti setelah penghentian uji coba pengobatan dini oleh pasien. Oleh karena itu, dalam analisis keefektifan, hanya eksaserbasi dengan onset pasien yang menerima perawatan yang dimasukkan. Pasien yang mengundurkan diri dari uji coba sebelum waktunya tanpa memiliki eksaserbasi dianggap telah tidak memiliki eksaserbasi, dan dalam analisis waktu ke kejadian, data mereka disensor pada saat penarikan. Dalam analisis titik akhir sekunder, tidak ada koreksi untuk pengujian ganda yang telah dibuat.

Analisis subkelompok dilakukan untuk titik akhir waktu ke kejadian dan titik akhir number of event dengan menggunakan model yang dijelaskan di atas, dengan persyaratan tambahan untuk subkelompok dan untuk interaksi subkelompok dengan pengobatan penelitian. Analisis subkelompok post hoc ini dilakukan menurut pasien yang menerima inhalasi glukokortikoid secara konsisten selama masa studi pengobatan dibandingkan pasien yang tidak menerima inhalasi glukokortikoid selama masa pengobatan. Tingkat insiden efek samping serius dihitung sebagai jumlah pasien dengan peristiwa-peristiwa dibagi waktu saat risiko. Tingkat kematian dari berbagai sebab dianalisis dengan menggunakan regresi Cox, dengan pengobatan sebagai covariate. Analisis KaplanMeier juga dilakukan. Hasil Pasien Pasien terdaftar antara Januari 2008 dan April 2009. Total 7384 pasien menjalani pengacakan, dan 7376 pasien (3707 dalam kelompok tiotropium) dan 3669 dalam kelompok salmeterol menerima setidaknya satu dosis pengobatan studi (Fig. 1). Karakteristik dasar dari pasien, termasuk kondisi hidup bersama, seimbang antara kelompok pengobatan (Tabel 1). Lebih sedikit pasien dalam grup tiotropium daripada di salmeterol yang mundur dari studi sebelum waktunya: 585 pasien (15,8%) vs 648 pasien (17.7%) ( hazard ratio dengan tiotropium, 0.88; 95% confidence interval [CI], 0.78 untuk 0,98; P = 0,02). Plot Kaplan Meier untuk waktu penghentian pengobatan ditampilkan dalam gambar 2A. Koleksi penting status hari 360 adalah lengkap 99,1% pasien. Eksaserbasi Ada 4411 episode eksaserbasi individu diantara 2691 pasien; 44% pasien dengan eksaserbasi PPOK sedang pada awal percobaan (Tahap II COPD, menurut klasifikasi Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease [GOLD], yang menentukan empat tahap PPOK mulai dari tahap I, menunjukkan penyakit ringan, ke tahap IV, menunjukkan penyakit sangat parah). Waktu untuk eksaserbasi pertama (titik akhir primer) meningkat sebesar 42 hari dengan tiotropium dibandingkan dengan salmeterol (187 hari vs hari 145, mewakili waktu sampai sekurang-kurangnya 25% pasien [Kuartil pertama] telah eksaserbasi pertama), sesuai dengan 17% penurunan risiko dengan tiotropium (hazard ratio, 0.83; 95% CI, 0.77 untuk 0,90; P < 0.001). Gambar 2B menunjukkan plot KaplanMeier hingga waktu eksaserbasi pertama. Mengingat fakta bahwa kurang dari 50% pasien memiliki eksaserbasi (2691 dari 7376 pasien [36,5%]), itu tidak mungkin untuk menghitung rata-rata waktu untuk

eksaserbasi pertama; oleh karena itu, waktu untuk eksaserbasi pertama pada kuartil pertama pasien dihitung sebagai gantinya.

Tiotropium dibandingkan dengan salmeterol secara signifikan mengurangi risiko eksaserbasi sedang sebesar 14% (hazard ratio, 0.86; 95% CI, 0.79 untuk 0.93; P < 0.001) dan eksaserbasi berat sebesar 28% (hazard ratio, 0.72; 95% CI, 0.61 untuk 0.85; P < 0.001). Plot KaplanMeier untuk waktu eksaserbasi parah pertama ditampilkan dalam gambar 2C. Selain itu, tiotropium mengurangi risiko eksaserbasi menuju pengobatan dengan glukokortikoid sistemik sebesar 23% (hazard ratio, 0.77; 95% CI, 0,69 untuk 0.85; P < 0.001), eksaserbasi yang mengarah ke pengobatan dengan antibiotik adalah 15% (rasio bahaya, 0.85; 95% CI, 0.78 untuk 0.92; P < 0.001), dan eksaserbasi yang mengarah ke pengobatan glukokortikoid sistemik dan antibiotik adalah 24% (hazard ratio, 0,76; 95% CI, 0,68 untuk 0.86; P < 0.001).

Tingkat eksaserbasi tahunan adalah 0,64 pada kelompok tiotropium dan 0.72 pada kelompok salmeterol, sesuai dengan 11% penurunan tingkat eksaserbasi dengan tiotropium (tingkat rasio, 0.89; 95% CI, 0.83 untuk 0,96; P = 0,002). Pengobatan dengan tiotropium secara signifikan mengurangi tingkat eksaserbasi moderat tahunan 7% (0.54 vs 0,59 tingkat rasio, 0,93; 95% CI, 0.86 untuk 1,00; P = 0.048) dan tingkat eksaserbasi berat tahunan 27% (0.09 vs 0,13 tingkat rasio, 0,73; 95% CI, 0.66 untuk 0.82; P < 0.001). Selain itu, tiotropium mengurangi tingkat eksaserbasi yang mengarah ke pengobatan dengan glukokortikoid sistemik adalah 18% (0.33 vs 0,41 tingkat rasio, 0.82; 95% CI, 0,76 untuk 0,90; P < 0.001), eksaserbasi yang mengarah ke pengobatan dengan antibiotik 10% (0,53 vs 0,59 tingkat rasio, 0,90; 95% CI, 0,84 untuk 0.97; P = 0004), dan eksaserbasi yang mengarah ke pengobatan glukokortikoid sistemik dan antibiotik adalah 20% (0,23 vs 0.28 tingkat rasio, 0,80; 95% CI, 0,73 untuk 0.88; P < 0.001).

Efek tiotropium dibandingkan dengan salmeterol pada waktu untuk eksaserbasi pertama dan tingkat eksaserbasi tahunan per pasien adalah konsisten sepanjang subkelompok prespecified menurut umur, seks, status merokok (perokok kini vs lalu), tingkat keparahan PPOK (tahap GOLD), indeks massa tubuh, dan penggunaan atau tidak menggunakan inhalasi glukokortikoid pada awal (Fig. 3, dan 4 bagian dalam lampiran tambahan). Pasien dengan indeks massa tubuh rendah atau PPOK sangat parah tampaknya mendapat manfaat terapi tiotropium (Fig. 3). Namun, nilai-nilai P untuk pengujian interaksi antara efek pengobatan dan subkelompok adalah 0.17 untuk subkelompok menurut indeks massa tubuh dan 0,05

untuk subkelompok menurut tahap GOLD. Dalam sebuah analisis post hoc, penurunan risiko eksaserbasi dengan tiotropium dibandingkan dengan salmeterol yang sama diamati antara 2932 pasien yang menggunakan inhalasi glukokortikoid selama masa studi pengobatan (hazard ratio, 0.91; 95% CI, 0.82 untuk 1,02), serta antara 4046 pasien yang tidak menggunakan inhalasi glukokortikoid setiap saat selama masa studi pengobatan (hazard ratio, 0.81; 95% CI, 0.72 untuk 0.91). Pada analisis subkelompok dari pasien yang menerima inhalasi glukokortikoid pada awal tetapi tidak menerimanya selama masa studi pengobatan dibandingkan pasien yang menerima inhalasi glukokortikoid pada awal dan terus menerimanya selama periode studi pengobatan, tingkat eksaserbasi tahunan di grup tiotropium adalah 0,67 (95% CI, 0,57 untuk 0.79) antara 395 pasien yang menghentikan penggunaan inhalasi glukokortikoid, dibandingkan dengan 0.78 (95% CI, 0,73-0.85) di antara 1452 pasien yang terus menerimanya; tingkat eksaserbasi tahunan di grup salmeterol adalah 0.86 (95% CI, 0,74 untuk 0,99) di antara 416 pasien yang menghentikan penggunaan inhalasi glukokortikoid, dibandingkan dengan 0,81 (95% CI, 0,75 untuk 0.88) di antara 1401 pasien yang terus menerimanya.

Keselamatan Total 545 pasien (14.7%) dalam kelompok tiotropium dan 606 (16.5%) dalam kelompok salmeterol melaporkan efek samping serius selama masa studi pengobatan (Tabel 2). Efek samping serius yang paling umum dengan frekuensi 0,5% atau lebih besar adalah eksaserbasi PPOK, yang terjadi pada 270 pasien (7.3%) dalam kelompok tiotropium dan pada 335 (9.1%) pada kelompok salmeterol. Total 180 kasus pneumonia dilaporkan, yang 158 (87,8%) secara radiologi dikonfirmasi (70 dalam kelompok tiotropium dan 88 dalam kelompok salmeterol). Ada lebih banyak pasien dengan setidaknya satu episode pneumonia secara radiologi dikonfirmasi antara mereka yang menerima obat seiring dengan inhalasi glukokortikoid untuk setidaknya 1 hari selama masa studi pengobatan daripada mereka yang tidak menerima inhalasi glukokortikoid selama masa studi pengobatan 89 dari 3330 pasien (2,7%), diantaranya 72 memerlukan rawat inap, dibandingkan dengan 59 dari 4046 pasien (1,5%), dimana 46 diperlukan rawat inap.

Ada 142 kematian selama 360 hari masa pengobatan terencana (termasuk kematian di antara pasien yang telah ditarik dari studi secara prematur dan status penting yang tercatat pada 360 hari): 64 dalam kelompok tiotropium dan 78 di kelompok salmeterol (hazard ratio dengan tiotropium, 0,81; 95% CI, 0,58 untuk 1.13). Diskusi Tiotropium, dibandingkan dengan salmeterol, secara signifikan meningkatkan waktu untuk eksaserbasi PPOK sedang pertama atau berat dan secara signifikan menurunkan tingkat eksaserbasi tahunan antara pasien PPOK sedang hingga sangat berat. Manfaat dengan tiotropium terlihat secara konsisten dalam semua subkelompok utama yang dianggap dalam percobaan ini dan penggunaan bersamaan independen dari inhalasi glukokortikoid. Satu tahun studi ini dirancang dan didukung untuk titik akhir dari eksaserbasi sedang dan berat, salah satu hasil pasien relevan yang paling berhubungan, dengan dampak penting terhadap keluarga pasien, pengasuh, penyedia layanan kesehatan, dan pendanaan. Eksaserbasi apapun yang bisa dihindari akan bermanfaat dari sudut pandang pasien dan sistem kesehatan dan merupakan tujuan utama perawatan di PPOK. Percobaan besar, jangka panjang yang sebelumnya telah menunjukkan bahwa baik salmeterol dan tiotropium mengurangi tingkat eksaserbasi. Namun, sampai saat ini, tidak ada bukti yang cukup dari perbandingan langsung dari kedua obat-obatan tersebut; oleh karena

itu, pedoman saat ini tidak mendukung agen jangka panjang satu maupun yang lain untuk pasien dengan PPOK. Analisis KaplanMeier pada waktu eksaserbasi pertama menunjukkan bahwa manfaat dengan tiotropium dibandingkan dengan salmeterol menjadi jelas, kurang lebih 1 bulan setelah memulai pengobatan dan dipertahankan selama periode 1 tahun studi. Dengan demikian, tampaknya tidak mungkin bahwa perbedaan dalam mendukung tiotropium dikarenakan penghentian awal pengobatan di antara pasien dalam grup salmeterol yang tidak memiliki tanggapan terhadap obat itu. Tiotropium dan salmeterol telah terbukti mengurangi pembatasan aliran udara dan hiperinflasi tetapi mungkin juga secara langsung atau tidak langsung memiliki efek pada berbagai aspek inflamasi paru-paru. Namun, relevansi mekanisme ini terhadap perbedaan yang diamati dalam titik akhir yang berkaitan dengan eksaserbasi tetap harus ditentukan. Apakah perbedaan dalam observasi mungkin dikarenakan perbedaan dalam sistem aerosolizing, ukuran partikel aerosol, atau distribusi obat di paru paru juga tidak diketahui. Tingkat eksaserbasi tahunan dalam studi ini lebih rendah daripada di percobaan besar yang melibatkan pasien PPOK, seperti percobaan Trial of Inhaled Steroids and Long-acting 2 Agonists (TRISTAN) dan percobaan Towards a Revolution in COPD Health, mirip dengan percobaan Understanding Potential Long Term Impacts on Function with Tiotropium, dan lebih tinggi daripada studi 1 tahun sebelumnya yang membandingkan efektivitas dua 2 agonists long-acting. Variabilitas ini mungkin mencerminkan perbedaan dalam kriteria inklusi dan pengobatan bersamaan, seperti inhalasi glukokortikoid, yang pasien diizinkan untuk menerima. Dalam percobaan kami, konsisten dengan rekomendasi pedoman saat ini, terapi bersamaan dengan inhalasi glukokortikoid diizinkan tetapi tidak wajib, karena populasi pasien termasuk proporsi pasien PPOK moderat yang substansial (tahap GOLD II). Sekitar 40% pasien menerima terapi bersamaan dengan inhalasi glukokortikoid secara konsisten selama masa studi pengobatan. Dalam analisis post hoc, pengobatan dengan tiotropium menurunkan risiko eksaserbasi lebih daripada pengobatan dengan salmeterol pada kedua pasien yang menerima inhalasi glukokortikoid dan pada mereka yang tidak menerima, menunjukkan bahwa manfaat dari tiotropium adalah independen dari penggunaan inhalasi glukokortikoid. Selain itu, tingkat eksaserbasi antara pasien dalam grup tiotropium yang menerima inhalasi glukokortikoid pada awal tetapi tidak melanjutkannya selama periode studi pengobatan tidak lebih tinggi daripada tingkat di antara mereka yang menerima inhalasi glukokortikoid pada awal dan terus menerimanya selama masa studi pengobatan. Temuan ini

konsisten dengan hasil PPOK dan Seretide: sebuah studi multi pusat intervensi dan karakterisasi (KOSMIK), yang menunjukkan bahwa penarikan fluticasone selama 1 tahun setelah periode 3 bulan berjalan dengan kombinasi tetap fluticasone dan salmeterol tidak dikaitkan dengan peningkatan eksaserbasi sedang atau berat. Perbedaan antara studi kelompok dalam proporsi pasien yang menghentikan pengobatan studi telah terlihat pada studi-studi lain yang melibatkan pasien PPOK dan yang paling sering dikaitkan dengan perbedaan relatif dalam efektivitas, keselamatan, atau kedua agen-agen yang digunakan dalam studi. Demikian pula, kami mengamati secara signifikan tingkat penghentian prematur yang lebih tinggi dari pengobatan dalam kelompok salmeterol daripada kelompok tiotropium. Namun, dibandingkan dengan perbedaan antar kelompok yang telah dilihat dalam studi plasebo-kontrol, perbedaan mutlak sangatlah kecil (1,9 persentase poin). Baik tiotropium dan salmeterol memiliki profil keselamatan yang telah dijelaskan dengan baik dalam literature. Secara keseluruhan, insiden efek samping serius, efek samping menyebabkan penghentian pengobatan, dan kejadian-kejadian fatal yang serupa di seluruh pengobatan. Kesimpulannya, antara pasien dengan PPOK sedang ke sangat berat dan riwayat eksaserbasi, tiotropium lebih efektif daripada salmeterol di semua titik akhir eksaserbasi yang dinilai dan disemua subkelompok utama. Hasil dari percobaan besar ini menyediakan data untuk mendasarkan pilihan terapi bronkodilator berkelanjutan untuk maintenance pengobatan PPOK.