PENYAKIT-PENYAKIT KELEBIHAN BESI Gangguan/penyakit yang berhubungan dengan kelebihan besi diklasifikasikan berdasarkan patofisiologi yang mendasari cacat/defek

pada sumbu hepsidin-ferroportin, pematangan eritroid atau transport besi. Gangguan Sumbu hepsidin-ferroportin Gangguan bentuk ini merupakan bentuk primer kelebihan zat besi yang merupakan subtipe hemokromatosis herediter. Dari 6 bentuk gangguan dalam kelompok ini, 5 diantaranya merupakan fenotif hemokromatosis herediter klasik (peningkatan saturasi transferrin, peningkatan ferritin serum, hematokrit normal dan kelebihan zat besi pada jaringan). Patofisiologi dari kelima gangguan tersebut adalah sama yaitu ketidakmampuan memediasi pengaturan penurunan ferroportin. Gangguan paling umum pada sumbu hepsidin-ferroportin adalah hemokromatosis herediter terkait dengan HFE. Sekitar 10% populasi kelompok ini mengalami mutasi pada C282Y HFE. Walaupun penetrasi homozigositas biokimia untuk mutasi ini cukup besar (36-76%), penetrasi penyakit jauh lebih rendah yaitu sekitar 2-38% pada laki-laki dan 1-10% pada wanita. Faktor polimorfisme atau lingkungan atau gabungan kedua faktor tersebut merupakan faktor resiko yang sangat mempengaruhi penyakit ini. Umumnya pasien dengan penyakit hemokromatosis herediter terkait HFE ini tidak dapat bertahan hidup hingga usia pertengahan atau tidak sampai masa menopause pada wanita. Kelima bentuk hemokromatosis herediter dengan fenotif klasik disebabkan oleh mutasi dalam ferroportin yang mengganggu regulasi hepsidin, hal ini menyebabkan kelebihan kadar ferroportin yang memediasi eksport zat besi. Gangguan Maturasi/Pematangan Eritroid Gangguan besi pada kelompok ini dapat berupa kelebihan zat besi sekunder yang disebut sebagai anemia kelebihan besi. Gangguan atau penyakit ini ditandai dengan:

inefektivitas eritropoeisis, apoptosis pada prekursor eritroid tertentu kegagalan pematangan eritroid ekspansi sekunder eritropoeisis

Pengaturan hepsidin berhubungan dengan sinyal molekul yang berhubungan dengan terjadinya anemia atau hipoksia. Pengaturan penurunan hepsidin terus berlanjut meski tubuh telah kelebihan beban zat besi. Transfusi eritrosit berkontribusi nyata pada penumpukan beban besi pada penderita penyakit ini. Yang termasuk dalam kelompok gangguan ini adalah: 1. Thalasemia. Diseluruh dunia terdapat sekitar 15 juta orang yang divonis menderita alfa-thalasemia atau beta-thalasemia. Kelebihan besi merupakan penyebab utama parahnya penyakit, baik pada pasien yang menerima transfusi reguler maupun tidak. Saat ini thalasemia diterapi dengan terapi khelasi, transferin eksogen, hepsidin eksogen atau agonis hepsidin yang mungkin akan efektif dimasa depan. 2. Anemia Sideroblastik Bawaan. Anemia sideroblastik adalah gangguan heterogen sintesis heme primer (baik bawaan maupun keturunan) ataupun sekunder. Gangguan ini dapat berupa sindromik atau nonsindromik. Bentuk bawaan disebabkan oleh mutasi gen yang diperlukan untuk produksi prekursor heme. Besi seharusnya

dimasukkan kedalam cincin akhir protoporpirin IX yang terakumulasi dalam mitokondria, memproduksi karakter cincin sideroblastik. Sebagian bentuk bawaan tersebut dapat diobati (misalnya dengan piridoksin). Kelebihan zat besi ini dapat diterapi dengan phebotomy (bila memungkinkan) atau khelasi atau keduanya. 3. Anemia Diseritropoeitik Bawaan. Anemia kelompok ini merupakan sekelompok gangguan yang beragam yang mengakibatkan cacat pada produksi eritrosit dan sering disertai hemolisis ringan. Anemia ini dikarakteristik sebagai anemia makrositik atau normositik dengan jumlah retikulosit yang rendah sejak kelahirannya. Diagnosis ini dapat ditentukan dengan dasar karakteristik morfologi eritoblast. Transfusi dapat menjadi terapi dalam gangguan ini yang dibarengi dengan khelasi untuk penanganan kelebihan besi yang ditimbulkannya. 4. Sindrom Myelodiplastik dan Anemia Aplastik. Kelainan ini merupakan kelainanan bawaan atau dapatan yang ditandai oleh hematopoeisis yang tidak efektif dan sitopenias perifer yang berhubungan dengan kelebihan zat besi, terutama bila diperburuk dengan kondisi transfusi eritrosit ganda. Gangguan Transportasi Besi Patofisiologi umum penyakit ini adalah adanya insufisiensi pengiriman zat besi yang tidak mencukupi untuk pembentukan heme, meskipun telah terjadi penimbunan besi. Dan sebagai konsekuensinya adalah terjadinya anemia atau penurunan level hepsidin meskipun telah terjadi penimbunan besi. Hipotransferrinemia adalah sebuah kondisi langka dimana terjadi penurunan konsentrasi transferrin. Hemokromatosis Neonatus Hemokromatosis neonatus adalah kondisi kelebihan zat besi sistemik yang parah yang berhubungan dengan bayi baru lahir yang mengalami kegagalan hati. Hemokromatosis ini sangat berbeda dengan bentuk hemokromatosis lainnya, dalam hal ini kondisi primernya adalah karena adanya cedera hepatoseluler, dan kelebihan zat besi sebagai dampak sekundernya. Kendati demikian kelebihan zat besi lebih lanjut turut berperan pada kerusakan hati lebih lanjut. Lokalisasi Kelebihan Zat Besi Lokalisasi kelebihan zat besi dapat mengakibatkan: 1. Neurodegenerasi dengan akumulasi besi pada otak. Neurodegenerasi dengan akumulasi zat besi pada otak atau neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA) umumnya terjadi akumulasi besi pada ganglia basal yang mengakibatkan terjadi gangguan progresif gerakan ekstrapiramidal. Mutasi pada pantothenate kinaseassociated neurodegeneration gene (PANK2) bertanggung jawab pada sebagian besar kasus ini. 2. Ataksia Friedreich's. Mutasi pada frataxin bertanggung jawab pada terjadinya kondisi ini. Manivestasi pada jantung dan neurologis pada kasus ini disebabkan adanya cedera mitokondria yang dimediasi besi. Cedera Seluler yang Dimediasi oleh Besi Kelebihan zat besi dapat melukai sel terutama dengan mengkatalisis produksi spesies oksigen reaktif secara berlebihan yang melebihi kapasitas sistem antioksidan seluler. Spesies oksigen tersebut menyebakan peroksidasi lemak, oksidasi asam amino, fragmentasi protein dan kerusakan DNA. Terapi phebotomy dapat membantu menghilangkan besi dari dalam tubuh. Selain itu terapi khelasi juga bermanfaat dalam hal ini. Pemberian vitamin C harus dihindari

pada pasien dengan kelebihan zat besi karena dapat meningkatkan produski spesies oksigen rekatif sehingga semakin memperburuk kerusakan seluler.