Patogenesis dan Penatalaksanaan Sindrom Nephrotik

Sindrom nefrotik (SN) adalah sekumpulan manifestasi klinis yang ditandai oleh proteinuria masif (lebih dari 3,5 g/1,73 m2 luas permukaan tubuh per hari), hipoalbuminemia (kurang dari 3 g/dl), edema, hiperlipidemia, lipiduria, hiperkoagulabilitas(1 3)! "erdasarkan etiologinya, SN dapat dibagi men#adi SN primer (idiopatik) yang berhubungan dengan kelainan primer glomerulus dengan sebab tidak diketahui dan SN sekunder yang disebabkan oleh penyakit tertentu(1,2)! Saat ini gangguan imunitas yang diperantarai oleh sel $ diduga men#adi penyebab SN! %al ini didukung oleh bukti adanya peningkatan konsentrasi neopterin serum dan rasio neopterin/kreatinin urin serta peningkatan akti&asi sel $ dalam darah perifer pasien SN yang men'erminkan kelainan imunitas yang diperantarai sel $((

)elainan

histopatologi

pada

SN

primer fokal

meliputi

nefropati

lesi

minimal,nefropati membrano

membranosa,

glomerulo sklerosis

segmental,

glomerulonefritis

proliferatif(2,5,*)! +enyebab SN sekunder sangat banyak, di antaranya penyakit infeksi, keganasan, obat obatan, penyakit multisistem dan #aringan ikat, reaksi alergi, penyakit metabolik, penyakit herediter familial, toksin, transplantasi gin#al, trombosis &ena renalis, stenosis arteri renalis, obesitas massif(1,2)! ,i klinik (75- ./-) kasus SN merupakan SN primer (idiopatik)(1)! +ada anak anak (0 1* tahun) paling sering ditemukan nefropati lesi minimal (75- .5-) dengan umur rata rata 2,5 tahun, ./- 0 * tahun saat diagnosis dibuat dan laki laki dua kali lebih banyak daripada 1anita! +ada orang de1asa paling banyak nefropati membranosa (3/- 5/-), umur rata rata 3/ 5/ tahun dan perbandingan laki laki dan 1anita 2 2 1(2,3,*,7)! )e#adian SN idiopatik 2 3 kasus/1//!/// anak/tahun sedangkan pada de1asa 3/1///!////tahun(.)! Sindrom nefrotik sekunder pada orang de1asa terbanyak disebabkan oleh diabetes mellitus(2,3)! +ada SN primer ada pilihan untuk memberikan terapi empiris atau melakukan biopsi gin#al untuk mengidentifikasi lesi penyebab sebelum memulai terapi! Selain itu terdapat perbedaan dalam regimen pengobatan SN dengan respon terapi yang ber&ariasi dan sering ter#adi kekambuhan setelah terapi dihentikan! "erikut akan dibahas patogenesis/patofisiologi dan penatalaksanaan SN!

+3$456N6S7S ,3N +3$487S749457 +emahaman patogenesis dan patofisiologi sangat penting dan merupakan pedoman pengobatan rasional untuk sebagian besar pasien SN(1)! +roteinuri +roteinuri merupakan kelainan dasar SN! +roteinuri sebagian besar berasal dari kebo'oran glomerulus (proteinuri glomerular) dan hanya sebagian ke'il berasal dari sekresi tubulus (proteinuri tubular)(1)! +erubahan integritas membrana basalis glomerulus menyebabkan peningkatan permeabilitas glomerulus terhadap protein plasma dan protein utama yang diekskresikan dalam urin adalah albumin(2)! ,era#at proteinuri tidak berhubungan langsung dengan keparahan kerusakan glomerulus(:)! +asase protein plasma yang lebih besar dari 7/ k, melalui membrana basalis glomerulus normalnya dibatasi oleh 'harge sele'ti&e barrier (suatu polyanioni' gly'osaminogly'an) dan si;e sele'ti&e barrier(3)! +ada nefropati lesi minimal, proteinuri disebabkan terutama oleh hilangnya 'harge sele'ti&ity sedangkan pada nefropati membranosa disebabkan terutama oleh hilangnya si;e sele'ti&ity(1/)! %ipoalbuminemi %ipoalbuminemi disebabkan oleh hilangnya albumin melalui urin dan peningkatan katabolisme albumin di gin#al(2)! Sintesis protein di hati biasanya meningkat (namun tidak memadai untuk mengganti kehilangan albumin dalam urin), tetapi mungkin normal atau menurun(1,1/)! %iperlipidemi )olesterol serum, &ery lo1 density lipoprotein (<9,9), lo1 density lipoprotein (9,9), trigliserida meningkat sedangkan high density lipoprotein (%,9) dapat meningkat, normal atau menurun! %al ini disebabkan peningkatan sintesis lipid di hepar dan penurunan katabolisme di perifer (penurunan pengeluaran lipoprotein, <9,9, kilomikron dan intermediate density lipoprotein dari darah)(1,2)! +eningkatan sintesis lipoprotein lipid distimulasi oleh penurunan albumin serum dan penurunan tekanan onkotik(1,3,1/)! 9ipiduri 9emak bebas (o&al fat bodies) sering ditemukan pada sedimen urin! Sumber lemak ini berasal dari filtrat lipoprotein melalui membrana basalis glomerulus yang permeabel(1)!

6dema ,ahulu diduga edema disebabkan penurunan tekanan onkotik plasma akibat hipoalbuminemi dan retensi natrium (teori underfill)(1,3)! %ipo&olemi menyebabkan peningkatan renin, aldosteron, hormon antidiuretik dan katekolamin plasma serta penurunan atrial natriureti' peptide (3N+)(11)! +emberian infus albumin akan meningkatkan &olume plasma, meningkatkan la#u filtrasi glomerulus dan ekskresi fraksional natrium klorida dan air yang menyebabkan edema berkurang(12)! +eneliti lain mengemukakan teori o&erfill! "ukti adanya ekspansi &olume adalah hipertensi dan akti&itas renin plasma yang rendah serta peningkatan 3N+(3)! "eberapa pen#elasan berusaha menggabungkan kedua teori ini, misalnya disebutkan bah1a pembentukan edema merupakan proses dinamis! ,idapatkan bah1a &olume plasma menurun se'ara bermakna pada saat pembentukan edema dan meningkat selama fase diuresis(12)! %iperkoagulabilitas )eadaan ini disebabkan oleh hilangnya antitrombin (3$) 777, protein S, = dan plasminogen a'ti&ating fa'tor dalam urin dan meningkatnya faktor <, <77, <777, >, trombosit, fibrinogen, peningkatan agregasi trombosit, perubahan fungsi sel endotel serta menurunnya faktor ;imogen (faktor 7>, >7)(2,3,1/,13,1()! )erentanan terhadap infeksi +enurunan kadar imunoglobulin 7g 5 dan 7g 3 karena kehilangan le1at gin#al, penurunan sintesis dan peningkatan katabolisme menyebabkan peningkatan kerentanan terhadap infeksi bakteri berkapsul seperti Strepto'o''us pneumonia, )lebsiella, %aemophilus(2,3,7) +ada SN #uga ter#adi gangguan imunitas yang diperantarai sel $! Sering ter#adi bronkopneumoni dan peritonitis(2)! ,735N4S7S ,iagnosis SN dibuat berdasarkan gambaran klinis dan pemeriksaan laboratorium berupa proteinuri masif (? 3,5 g/1,73 m2 luas permukaan tubuh/hari), hipoalbuminemi (03 g/dl), edema, hiperlipidemi, lipiduri dan hiperkoagulabilitas!2,11 +emeriksaan tambahan seperti &enografi diperlukan untuk menegakkan diagnosis trombosis &ena yang dapat ter#adi akibat hiperkoagulabilitas! +ada SN primer untuk menentukan #enis kelainan histopatologi gin#al yang menentukan prognosis dan respon terhadap terapi, diperlukan biopsi gin#al(2,11)! +6N3$393)S3N33N

+enatalaksanaan SN meliputi terapi spesifik untuk kelainan dasar gin#al atau penyakit penyebab (pada SN sekunder), mengurangi atau menghilangkan proteinuria, memperbaiki hipoalbuminemi serta men'egah dan mengatasi penyulit(1,7)! Nefropati lesi minimal dan nefropati membranosa adalah dua kelainan yang memberikan respon terapi yang baik terhadap steroid(1*,17)! +eneliti lain menemukan bah1a pada glomerulosklerosis fokal segmental sampai (/- pasien memberi respon yang baik terhadap steroid dengan remisi lengkap(1*)! S'hieppati dan ka1ak(1.) menemukan bah1a pada kebanyakan pasien nefropati membranosa idiopatik, dengan terapi simptomatik fungsi gin#alnya lebih baik untuk #angka 1aktu lama dan dapat sembuh spontan! 4leh karena itu mereka tidak mendukung pemakaian glukokortikoid dan imunosupresan pada nefropati #enis ini! @egimen penggunaan kortikosteroid pada SN berma'am ma'am, di antaranya prednison 125 mg setiap 2 hari sekali selama 2 bulan kemudian dosis dikurangi bertahap dan dihentikan setelah 1 2 bulan #ika relaps, terapi dapat diulangi(17) @egimen lain pada orang de1asa adalah prednison/prednisolon 1 1,5 mg/kg berat badan/hari selama ( minggu diikuti 1 mg/kg berat badan selang 1 hari selama ( minggu! Sampai :/- pasien akan remisi bila terapi diteruskan sampai 2/ 2( minggu(7) namun 5/- pasien akan mengalami kekambuhan setelah kortikosteroid dihentikan(7,:)! %opper(1:) menggunakan dosis 1// mg per (. #am! Aika tidak ada kema#uan dalam 2 ( minggu, dosis dinaikkan sampai 2// mg per (. #am dan dipertahankan sampai proteinuri turun hingga 2 gram atau kurang per 2( #am, atau sampai dianggap terapi ini tidak ada manfaatnya! +ada anak anak diberikan prednison */ mg/m2 luas permukaan tubuh atau 2 mg/kg berat badan/hari selama ( minggu, diikuti (/ mg/m2 luas permukaan tubuh setiap 2 hari selama ( minggu(7)! @espon klinis terhadap kortikosteroid dapat dibagi men#adi remisi lengkap, remisi parsial dan resisten(1,15)! ,ikatakan remisi lengkap #ika proteinuri minimal (0 2// mg/2( #am), albumin serum ?3 g/dl, kolesterol serum 0 3// mg/dl, diuresis lan'ar dan edema hilang! @emisi parsial #ika proteinuri 03,5 g/hari, albumin serum ?2,5 g/dl, kolesterol serum 035/ mg/dl, diuresis kurang lan'ar dan masih edema! ,ikatakan resisten #ika klinis dan laboratoris tidak memperlihatkan perubahan atau perbaikan setelah pengobatan ( bulan dengan kortikosteroid! +emberian kortikosteroid memberi remisi lengkap pada *7- kasus SN nefropati lesi minimal, remisi lengkap atau parsial pada 5/- SN nefropati membranosa dan 2/- (/- pada glomerulosklerosis fokal segmental(2/)! +erlu diperhatikan efek samping pemakaian kortikosteroid #angka lama di antaranya nekrosis aseptik, katarak, osteoporosis, hipertensi, diabetes melitus(*)! +ada pasien yang tidak responsif terhadap kortikosteroid, untuk mengurangi proteinuri digunakan terapi simptomatik dengan angiotensin 'on&erting en;yme inhibitor (3=67), misal

kaptopril atau enalapril dosis rendah, dan dosis ditingkatkan setelah 2 minggu, atau obat antiinflamasi non steroid (437NS), misal indometasin 3B5/mg(3,21,22)! 3ngiotensin 'on&erting en;yme inhibitor mengurangi ultrafiltrasi protein glomerulus dengan menurunkan tekanan intrakapiler glomerulus dan memperbaiki si;e sele'ti&e barrier glomerulus(23)! 6fek antiproteinurik obat ini berlangsung lama (kurang lebih 2 bulan setelah obat dihentikan)(23,2()! 3ngiotensin re'eptor blo'ker (3@") ternyata #uga dapat memperbaiki proteinuri karena menghambat inflamasi dan fibrosis interstisium, menghambat pelepasan sitokin, faktor pertumbuhan, adesi molekul akibat ker#a angiotensin 77 lokal pada gin#al(25)! )ombinasi 3=67 dan 3@" dilaporkan memberi efek antiproteinuri lebih besar pada glomerulonefritis primer dibandingkan pemakaian 3=67 atau 3@" sa#a(2*,27)! 4bat antiinflamasi non steroid dapat digunakan pada pasien nefropati membranosa dan glomerulosklerosis fokal segmental untuk menurunkan sintesis prostaglandin! %al ini menyebabkan &asokonstriksi gin#al, penurunan tekanan kapiler glomerulus, area permukaan filtrasi dan mengurangi proteinuria sampai 75-(21,22)! Selain itu 437NS dapat mengurangi kadar fibrinogen, fibrin related antigeni' dan men'egah agregasi trombosit(2)! Namun demikian perlu diperhatikan bah1a 437NS menyebabkan penurunan progresif fungsi gin#al pada sebagian pasien(2/)! 4bat ini tidak boleh diberikan bila klirens kreatinin 0 5/ ml/menit(2.)! +ada pasien yang sering relaps dengan kortikosteroid atau resisten terhadap kortikosteroid dapat digunakan terapi lain dengan siklofosfamid atau klorambusil! Siklofosfamid memberi remisi yang lebih lama daripada kortikosteroid (75- selama 2 tahun) dengan dosis 2 3 mg/kg bb!/hari selama . minggu(*,1*,1.) 6fek samping siklofosfamid adalah depresi sumsum tulang, infeksi, alopesia, sistitis hemoragik dan infertilitas bila diberikan lebih dari * bulan(*)! )lorambusil diberikan dengan dosis /,1 /,2 mg/kg bb!/hari selama . minggu(*)! 6fek samping klorambusil adalah a;oospermia dan agranulositosis(*)! +onti'elli dan ka1an ka1an(2:) menemukan bah1a pada nefropati membranosa idiopatik, kombinasi metilprednisolon dan klorambusil selama * bulan menginduksi remisi lebih a1al dan dapat mempertahankan fungsi gin#al dibandingkan dengan metilprednisolon sendiri, namun perbedaan ini berkurang sesuai dengan 1aktu (dalam ( tahun perbedaan ini tidak bermakna lagi)! @egimen yang digunakan adalah metilprednisolon 1 g/hari intra&ena 3 hari, lalu /,( mg/kg/hari peroral selama 27 hari diikuti klorambusil /,2 mg/kg/hari 1 bulan berselang seling! 3lternatif lain terapi nefropati membranosa adalah siklofosfamid 2 mg/kg/hari ditambah 3/ mg prednisolon tiap 2 hari selama beberapa bulan ( maksimal * bulan)(2/) le&amisol suatu obat 'a'ing, dapat digunakan untuk terapi SN nefropati lesi

minimal pada anak anak dengan dosis 2,5mg/kg bb! tiap 2 hari sekurang kurangnya 112 hari! 6fek samping yang #arang ter#adi adalah netropeni, trombositopeni dan skin rash(*) Siklosporin 3 dapat di'oba pada pasien yang relaps setelah diberi siklofosfamid atau untuk memperpan#ang masa remisi setelah pemberian kortikosteroid! ,osis 3 5 mg/kg/hari selama * bulan sampai 1 tahun (setelah * bulan dosis diturunkan 25- setiap 2 bulan)(*,2/)! Siklosporin 3 dapat #uga digunakan dalam kombinasi dengan prednisolon pada kasus SN yang gagal dengan kombinasi terapi lain(2/)! 6fek samping obat ini adalah hiperplasi gingi&al, hipertrikosis, hiperurisemi, hipertensi dan nefrotoksis(*,2.)! $erapi lain yang belum terbukti efekti&itasnya adalah a;atioprin 2 2,5 mg/kg/hari selama 12 bulan(*)! +ada kasus SN yang resisten terhadap steroid dan obat imunospresan, saat ini dapat diberikan suatu imunosupresan baru yaitu my'ophenolate mofetil (CC8) yang memiliki efek menghambat proliferasi sel limfosit " dan limfosit $, menghambat produksi antibodi dari sel " dan ekspresi molekul adesi, menghambat proliferasi sel otot polos pembuluh darah(3/)! +enelitian =hoi dkk!(3/) pada (* pasien SN dengan berbagai lesi histopatologi mendapatkan angka remisi lengkap 15,*- dan remisi parsial 37,. -! ,osis CC8 adalah 2 B /,5 1 gram! ,iet untuk pasien SN adalah 35 kal/kgbb!/hari, sebagian besar terdiri dari

karbohidrat(1/)! ,ian#urkan diet protein normal /,. 1 g/kgbb!/hari(2,3)! 5iordano dkk (31) memberikan diet protein /,* g/kgbb!/hari ditambah dengan #umlah gram protein sesuai #umlah proteinuri hasilnya proteinuri berkurang, kadar albumin darah meningkat dan kadar fibrinogen menurun! Dntuk mengurangi edema diberikan diet rendah garam (1 2 gram natrium/hari) disertai diuretik (furosemid (/ mg/hari atau golongan tia;id) dengan atau tanpa kombinasi dengan potassium sparing diureti' (spironolakton)(2,3)! +ada pasien SN dapat ter#adi resistensi terhadap diuretik (5// mg furosemid dan 2// mg spironolakton)! @esistensi terhadap diuretik ini bersifat multifaktorial! ,iduga hipoalbuminemi menyebabkan berkurangnya transportasi obat ke tempat ker#anya, sedangkan pengikatan oleh protein urin bukan merupakan mekanisme utama resistensi ini(32)! +ada pasien demikian dapat diberikan infus salt poor human albumin(1,12)! ,ikatakan terapi ini dapat meningkatkan &olume plasma, meningkatkan la#u filtrasi glomerulus, aliran urin dan ekskresi natrium(12)! Namun demikian infus albumin ini masih diragukan efekti&itasnya karena albumin 'epat diekskresi le1at urin, selain itu dapat meningkatkan tekanan darah dan bahkan edema paru pada pasien hiper&olemi(3)! %iperlipidemi dalam #angka pan#ang meningkatkan risiko ter#adinya aterosklerosis dini(1(,33)! Dntuk mengatasi hiperlipidemi dapat digunakan penghambat hidroBymethyl

glutaryl 'o en;yme 3 (%C5 =o 3) redu'tase yang efektif menurunkan kolesterol plasma! 4bat golongan ini dikatakan paling efektif dengan efek samping minimal(2/,3()! 5emfibro;il, be;afibrat, klofibrat menurunkan se'ara bermakna kadar trigliserid dan sedikit menurunkan kadar kolesterol(2()! )lofibrat dapat toksis pada kadar biasa karena kadar klofibrat bebas yang meningkat menyebabkan kerusakan otot dan gagal gin#al akut(2.)! +robukol menurunkan kadar kolesterol total dan kolesterol 9,9, tetapi efeknya minimal terhadap trigliserid! 3sam nikotinat (niasin) dapat menurunkan kolesterol dan lebih efektif #ika dikombinasi dengan gemfibro;il(1(,33)! )olestiramin dan kolestipol efektif menurunkan kadar kolesterol total dan kolesterol 9,9, namun obat ini tidak dian#urkan karena efeknya pada absorbsi &itamin , di usus yang memperburuk defisiensi &itamin , pada SN(15)! Dntuk men'egah penyulit hiperkoagulabilitas yaitu tromboemboli yang ter#adi pada kurang lebih 2/- kasus SN (paling sering pada nefropati membranosa), digunakan dipiridamol (3 B 75 mg) atau aspirin (1// mg/hari) sebagai anti agregasi trombosit dan deposisi fibrin/trombus(1,2/)! Selain itu obat obat ini dapat mengurangi se'ara bermakna penurunan fungsi gin#al dan ter#adinya gagal gin#al tahap akhir(35)! $erapi ini diberikan selama pasien mengalami proteinuri nefrotik, albumin 02 g/dl atau keduanya(3)! Aika ter#adi tromboemboli, harus diberikan heparin intra&ena/infus selama 5 hari, diikuti pemberian 1arfarin oral sampai 3 bulan atau setelah ter#adi kesembuhan SN! +emberian heparin dengan pantauan a'ti&ated partial thromboplastin time (3+$$) 1,5 2,5 kali kontrol sedangkan efek 1arfarin die&aluasi dengan prothrombin time (+$) yang biasa dinyatakan dengan 7nternational Normali;ed @atio (7N@) 2 3 kali normal(3*)! "ila ter#adi penyulit infeksi bakterial (pneumonia pneumokokal atau peritonitis) diberikan antibiotik yang sesuai dan dapat disertai pemberian imunoglobulin 5 intra&ena! Dntuk men'egah infeksi digunakan &aksin pneumokokus! +emakaian imunosupresan menimbulkan masalah infeksi &irus seperti 'ampak, herpes(3)! +enyulit lain yang dapat ter#adi di antaranya hipertensi, syok hipo&olemik, gagal gin#al akut, gagal gin#al kronik (setelah 5 15 tahun)! +enanganan sama dengan penanganan keadaan ini pada umumnya(1) "ila ter#adi gagal gin#al kronik, selain hemodialisis, dapat dilakukan transplantasi gin#al! ,antal dkk!(37) menemukan pada pasien glomerulo sklerosis fokal segmental yang men#alani transplantasi gin#al, 15- 55- akan ter#adi SN kembali! @ekurensi mungkin disebabkan oleh adanya faktor plasma ('ir'ulating fa'tor) atau faktor faktor yang meningkatkan permeabilitas glomerulus! 7munoadsorpsi protein plasma 3 menurunkan ekskresi protein

urin pada pasien SN karena glomerulosklerosis fokal segmental, nefropati membranosa maupun SN sekunder karena diabetes melitus!37,3. ,iduga imunoadsorpsi melepaskan faktor plasma yang mengubah hemodinamika atau faktor yang meningkatkan permeabilitas glomerulus(3.,3:)! ( 7