JOURNAL READING NAMA: NURUL MAZNI BINTI ABDULLAH NIM : 11 2012230 DOKTER PEMBIMBING : DR MUSTARI, SPA FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS KRISTEN KRIDA WACANA

Changing trends in childhood tuberculosis

Aparna Mukherjee. Rakesh Lodha. SK Kabra Sumber : Indian J Pediatr (March 2011) 78:328-333, SYMPOSIUM OF PEDIATRIC TUBERCULOSIS

Abstrak Berbagai perubahan terlihat di epidemiologi, manifestasi klinis, modalitas diagnostik dan pengobatan tuberculosis. Wujudnya epidemik HIV dan resistensi obat memberikan tantangan yang signifikan. Dengan peningkatan penderita dewasa dan penularan infeksi HIV, kadar infeksi pada anak juga agak meningkat. Diperkirakan bahwa di negara berkembang, risiko tahunan infeksi tuberculosis anak adalah 2.5%. Hampir 8-20% kematian yang disebabkan tuberculosis terjadi pada anak. Tuberculosis extrapulmonal telah meningkat dalam 2 dekad lalu. Anak yang terinfeksi HIV berisiko tinggi terinfeksi tuberculosis terutama penyakit diseminasi. Dalam 2 dekad ini, tuberkulosis resisten obat telah semakin meningkat dengan wujudnya MDR dan XDR-TB. Kadar resistensi obat pada apa jua obat adalah dari 20-80% pada regio geografis berbeda. Perubahan signifikan terjadi pada diagnostik tuberculosis. Berbagai teknik diagnostic seperti fluorescence LED microscopy, improved culture techniques , deteksi antigen, amplifikasi asam nukleat, line probe assays, dan IGRAs telah dibuat dan dievaluasi untuk memperbaik diagnosis tuberkulosis anak. Serodiagnosis adalah pemeriksaan yang menarik tapi hingga kini masih belum ada test yang mempunyai sensitivitas dan spesifisitas yang dikehendaki. Tes yang berdasarkan amplifikasi asam nukleat adalah kemajuan yang menjanjikan tapi relatif kurangnya pengalaman pada anak, perlunya keahlian teknisi dan kos tinggi merupakan faktor yang membatasi penggunaannya pada anak dengan tuberkulosis. Kemoterapi jangka pendek untuk tuberculosis anak telah diakui. Directly obsrved treatment strategy (DOTS) telah menunjukkan hasil yang memberangsangkan. DOTS plus strategy telah diperkenalkan untuk MDR TB. Kata kunci: Tuberculosis anak, epidemiologi, fluorescence LED microscopy, line probe assay, IGRA, DOTS, DOTS plus EPIDEMIOLOGI Infeksi dan penyakit tuberculosis pada anak lebih banyak di negara berkembang di mana sumber untuk mengkontrol sedikit. Dari 9 juta kasus TB tahunan, kira-kira 1 juta (11%) terjadi pada anak bawah 15 tahun. Dari kasus anak ini, 75% berlaku tiap tahun di 22 high burden countries. Diperkirakan di negara berkembang risiko tahunan infeksi tuberkulosis pada anak adalah 2.5%. Di India, perkiraan keseluruhan rata-rata tahunan risiko infeksi pada anak 1-9 tahun ialah 1.5%. Ia lebih tinggi di daerah kota, 2.2%, dari daerah desa, 1.3%. Hampir 8-20% kematian yang disebabkan oleh tuberkulosis berlaku pada anak. Tidak ada indikasi bahwa kadar tuberkulosis pada anak di negara berkembang menurun. Dengan meningkatnya jumlah penderita dewasa dan penularan HIV, infeksi pada anak agak meningkat. MANIFESTASI KLINIS Cakupan luas vaksin BCG mungkin telah menyebabkan modifikasi pada pola manifestasi klinis. Dikatakan vaksinasi BCG bertanggungjawab menurunkan kejadian penyakit diseminasi dan berat. Bentuk penyakit terlokalisasi seperti limfadenopati intratorasik terlokalisasi dan penyakit SSP terlokalisasi telah dilaporkan meningkat. Walaubagaimanapun, pemerhatian ini masih perlu dikonfirmasi dari studi

epidemiologi. Studi dari Sepanyol melaporkan peningkatan pada angka anak dengan adenopati hilar tunggal (32% pada periode 1978-1987 kepada 43.4% pada periode 1988-1997) berbanding keterlibatan parenkim atau pola campuran (62% vs 45%). Penulis juga melaporkan suatu pola nonsignifikan terhadap kadar meningitis tuberculosis yang lebih rendah pada dekad terakhir. Di pusat kami, peningkatan proporsi kasus tuberculosis ekstrapulmonar telah diobservasi pada lebih 5 dekad terakhir. Peningkatan ini terutama disebabkan peningkatan lymphnode tuberculosis (TBL). Bentuk berat meningitis tuberculosis (TBM) telah menurun pada 5 dekad terakhir. (table 1)

HIV DAN TUBERCULOSIS Telah dilaporkan bahwa infeksi HIV merupakan salah satu faktor penting pada peningkatan kasus tuberkulosis dewasa dan anak. Pada tahun 2008, WHO melaporkan secara global kira-kira 1.4 juta koinfeksi HIV-TB dari 9.4 juta kasus TB baru. Dari 108 juta mortalitas kira-kira 5,00,000 adalah penderita HIV. Orang dewasa dengan infeksi HIV adalah 20-40 kali lebih mudah terkena tuberculosis dari infeksi laten berbanding mereka tanpa HIV, dan mereka yang tededah dengan Mycobacterium tuberculosis setelah terjadinya supresi imun berhubungan HIV mempunyai progresivitas penyakit TB yang lebih cepat. Epidemik HIV dapat meningkatkan insidens tuberculosis anak dengan 2 mekanisme mayor (a) penderita HIV dewasa dengan penyakit tuberculosis boleh menularkan Mycobacterium tuberculosis pada anak, suatu proporsi yang akan menjadi penyakit tuberculosis dan (b) Anak dengan infeksi HIV berisiko tinggi untuk mendapat penyakit tuberculosis setelah terjadi infeksi. Impak epidemik HIV pada tuberculosis anak telah dilaporkan pada beberapa studi. Di Abidjan, Cot d Iovire, Lusaka, Zambia, kadar tuberculosis anak lebih tinggi dan lebih sering dijumpai pada anak terinfeksi HIV. Di India, proporsi anak terinfeksi HIV yang juga terkena tuberculosis adalah 16-68%. Manifestasi klinis tuberculosis pada anak terinfeksi HIV adalah sama dengan anak imunokompeten, namun mereka berisiko untuk terkena penyakit diseminasi dan mortalitas lebih tinggi. TUBERKULOSIS RESISTAN OBAT Pola resisten obat pada anak dengan tuberculosis mencerminkan pola pada orang dewasa di populasi sama. Sejak 1970, tuberculosis resisten obat telah meningkat secara bertahap. Terbaru dari WHO , 5% dari semua kasus TB mempunyai MDR-TB, berdasarkan data dari lebih 100 negara yang dikumpul dari dekad lalu. Pada tahun 2008, WHO melaporkan kadar MDR-TB tertinggi yang pernah tercatat, dengan puncak hingga 22% kasus TB baru pada beberapa daerah. 85% dari semua MDR-TB dilaporkan dari 27 negara seluruh dunia; India merupakan antara 5 tertinggi. Kadar resistensi obat pada apa-apa obat adalah dari 20-80%. Di India (daerah Delhi), prevalensi resistensi pada apa-apa obat adalah 32.4%, sementara multidrug resistance adalah 13.3%, sewaktu tahun 1991-1997. Angka sebenar bagi populasi anak tidak terdokumentasi. Pada data yang tidak dipublikasi di pusat kami, MDR TB didiagnosis pada 21 anak dari 1579 yang teregistrasi (1.32%) dalam jangka 8 tahun lalu. Berbagai laporan seluruh dunia

menyatakan monoresistens pada anak terhadap INH 10-14% dan MDR TB 1.6-2.3%. XDR-TB atau extensively drug-resistant tuberculosis didefinisikan sebagai MDR-TB ditambah dengan resistensi terhadap fluorokuinolon dan sekurang-kurangnya salah satu lini kedua agent yang perlu disuntik: amikasin, kanamisin, dan atau kapreomisin. Seluruh dunia, kira-kira 5.4% dari MDR-TB telah didiagnosis sebagai XDR-TB. Hingga Januari 2010, 58 negara telah melaporkan sekurangnya 1 kasus XDR-TB pada WHO. Angka sebenar pada anak tidak diketahui. Di pusat kami, 1 dari 21 MDR TB anak yang memenuhi definisi XDR TB. MODALITAS DIAGNOSTIK Diagnosis tuberculosis pada anak terus dikelilingi oleh ketidakpastian yang cukup. Kemajuan utama dalam diagnosis tuberculosis telah di bidang berikut: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Pengumpulan sampel Optimal TB smear microscopy Rapid solid and liquid culture Nucleic acid amplification tests Molecular drug resistance testing Antibody detection tests T-cell based interferon-gamma release assays Phage-based tests

Pengumpulan sampel Karena anak tidak boleh mengeluarkan sputum yang cukup, secara tradisional 3 bilasan lambung berturutan digunakan. Laporan mengatakan bahwa 2 atau bahkan 1 aspirasi lambung boleh menhasilkan hasil yang optimal. Menurut kebijakan WHO dan RNTCP, 2 sampel sputum cukup bagi skrining tuberculosis paru. Kasus baru tuberculosis pulmonal pulasan positif didefinisikan sebagai sekurangnya ada 1 batang tahan asam (BTA) pada sekurangnya 1 sample sputum. Telah ada minat pada hypertonic saline induced sputum collection karena kurang invasif dari bilasan lambung. Percobaan lebih lanjut diperlukan sebelum dapat menyatakan bahwa induksi dahak adalah sumber pulasan/kultur BTA yang lebih baik dari aspirasi lambung. Bilasan bronchoalveolar untuk mendapatkan sampel Mycobacterium tuberculosis telah digunakan dengan berbagai hasil. Pulasan mikroskopis Pemeriksaan pulasan dari sampel respiratorik di bawah mikroskop cahaya menggunakan pewarnaan Ziehl-Neelson adalah pemeriksaan paling luas digunakan dan boleh diakses di majoritas tempat beban tinggi. Kajian sistematis mengkonklusikan bahwa mikroskopi fluoresens dengan pewarnaan auramin adalah 10% lebih sensitif dan sespesifik mikroskopi konvensional dan lebih hemat waktu (2 menit vs 5 menit untuk tiap sediaan). Tapi kekurangannya adalah kos yang tinggi untuk pemeliharaan, keperluan bilik gelap dan jangka hidup pendek mesin. Untuk menyelesaikan masalah ini, digunakan mikroskop fluorescent light emitting diode (LED) yang kurang mahal, memerlukan kuasa lebih rendah, boleh menggunakan baterai dengan waktu paruh panjang, tidak berisiko mengeluarkan produk toksik jika rusak dan boleh berfungsi walau tanpa bilik gelap. Kajian sistematis telah menunjukkan bahwa mikroskop LED boleh meningkatkan sensitifitas 6% dan 5%, tanpa mengurangi spesifisitas, dibandingkan dengan mikroskop ZN langsung dan mikroskop fluoresen konvensional.

Kultur Mycobacterium tuberculosis Media LJ sekarang paling luas digunakan bagi menentukan karakteristik morfologi, kadar pertumbuhan dan produksi pigmen koloni. Pemeriksaan mikroskopik dari lapisan tipis kultur membolehkan deteksi microkoloni M. tuberculosis seawal 7 hari. Sistem BACTEC meningkatkan hasil kultur positif dari specimen klinikal dan mengurangi waktu yang diperlukan ke 9-14 hari untuk mendeteksi M. tuberculosis. Kapabilitas untuk melakukan rapid bacterial drug sensitivity adalah faedah tambahan dari sistem BACTEC. Sistem Septi-Chek BTA memerlukan kira-kira 3 minggu waktu inkubasi. Studi pada dewasa mengatakan sistem Septi-Chek lebih sensitif dari media LJ/7 H 11 dan sistem BACTEC dalam persentase isolasi. Microscopic growth indicator tube system (MODS) assay menggunakan senyawa fluoresen yang ditanam dalam silicon di bagian bawah tube mengandung kaldu 7 H 11 yang termodifikasi dengan campuran antibiotik dan suplemen pertumbuhan bagi Mycobacteria. Disebabkan senyawa ini sensitif terhadap oksigen, pengurangan oksigen oleh pertumbuhan Mycobacterium tuberculosis dapat dilihat dengan hilangnya warna fluoresens dengan melihat tube di bawah cahaya ultraviolet gelombang panjang. Terdapat literature yang mengatakan metode ini sesensitif sistem BACTEC. The microscopic observation drug susceptibility (MODS) assay adalah metode diagnostik tidak mahal, cepat, sensitif yang menggunakan metode kultur cairan manual (Middlebrook 7H9 broth culture) dan mikroskop lampu terbalik untuk mendeteksi pertumbuhan Mycobacterium tuberculosis dalam bentuk tangles of chords. Ia didapati lebih sensitif dari kultur media LJ. Amplifikasi asam nukleat Test cepat dan relatif mudah bagi mendeteksi M.tuberculosis. Dari bervariasi teknik yang ada, polymerase chain reaction (PCR), fully automated platform of real time PCR dan loop-mediated isothermal amplification (LAMP) platform didapatkan. Polymerase chain reaction PCR merupakan teknik paling sering digunakan dari teknik amplifikasi asam nukleat. Pada anak, hasil PCR dibandingkan dengan diagnosis klinis dan bukan kultur. Target paling sering digunakan bagi mendeteksi M. Tuberculosis adalah insersi sekuens IS6110. Sensitifitas berkisar dari 4-80% dan spesifitas 80-100 %. Hasil ini tidak begitu meyakinkan. Blinded study membandingkan hasil yang didapati pada sampel standar yang khas dibuat oleh 7 laboratorium, menunjukkan perbedaan signifikan pada hasil yang didapatkan. Terlihat PCR mempunyai peran yang sedikit dalam mengevaluasi anak dengan tuberculosis. LAMP Teknologi LAMP adalah metode novel dari amplifikasi asam nukleat yang masih di fase awal pembikinan dan validasi. Array berdasarkan LAMP dibuat dengan 1 set 6 primer spesifik yang menarget gene M.tuberculosis 16 S rRNA untuk mendeteksi M.tuberculosis complex bacteria pada spesimen respiratorik. 9 10 Ia merupakan test cepat, membolehkan 10 -10 lipat peningkatan dalam target DNA dalam 30 menit dan boleh dilakukan di laboratorium mikroskop periferal dengan latihan kurang intens. Jumlah DNA yang banyak digenerasi dan spesifitas tinggi reaksi itu memungkinkan untuk mendeteksi amplifikasi dengan inspeksi visual fluoresen atau turbiditas; thermocyclers tidak diperlukan karena reaksi dilakukan dalam kondisi isotermal. Fitur ini menyebabkan LAMP platform yang meyakinkan bagi mendeteksi molekul TB di perifer, laboratorium yang kurang sofistikated. Tiada data pediatrik yang ada pada test ini.

Fully automated NAAT platforms

Ia menggabungkan preparasi sampel dengan real time PCR amplification dan deteksi MTB dan resistensi rifampisin masih dievaluasi. Ia cepat dan mudah digunakan tapi kos efektif dan akurasi perlu divalidasi di seting lapangan. Tidak ada studi tentang sampel dari tuberkulosis anak. Molecular drug resistance testing-line probe assays Merupakan tes strip yang mendeteksi M.tuberculosis dan mutasi genetik yang menunjukkan resistensi isoniazid dan atau rifampisin. Teknologi line probe assay menggabungkan ekstraksi DNA dari isolasi M.tuberculosis atau langsung dari spesimen klinis diikuti oleh amplifikasi PCR dari bagian gene yang menentukan resistensi dan hibridizasi dengan oligonucleotida probes yang immobil pada strip. Captured labeled hybrids kemudiannya dideteksi oleh pembuatan kolorimetrik juga seperti wujudnya wild-type dan mutasi probes untuk resistensi. Terdapat 2 probes yang dikomersialkan yang dievaluasi bagi deteksi cepat MDR-TB pada kedua resource-rich dan resource limited settings. Kedua assays boleh mendeteksi M.tuberculosis kompleks dan mutasi spesifik pada gene rpoB yang mewakili resistensi rifampisin. Genotipe MDR-TB plus assay juga mendeteksi mutasi spesifik pada gene katG yang mewakili resistensi tinggi isoniazid dan di gene inhA mewakili resistensi isoniazid tingkat rendah. Tidak ada studi dilakukan pada tuberculosis anak. Serodiagnosis ELISA telah digunakan pada anak untuk mendeteksi antibodi pada berbagai antigen dimurnikan atau kompleks M.tuberculosis. Walau banyak studi yang dipublikasi beberapa tahun ini, serologi hanya sedikit dilakukan dalam diagnosis rutin pada anak, walaupun tidak memerlukan spesimen dari tempat penyakit. Kajian sistematis mengatakan test deteksi antigen komersial tidak begitu berguna dalam mendiagnosis penyakit TB berbanding test lain, seperti pulasan sputum dan kultur bakteri. Sekarang serodiagnosis tidak mempunyai peran dalam mendiagnosis tuberkulosis paru anak. Deteksi antigen Lipoarabinomannans (LAM) adalah lipopolisakarida terfosforilasi adalah komponen mayor dinding sel Mycobacterium. Assay deteksi antigen berdasarkan format ELISA tangkap bagi mendeteksi LAM dalam urin adalah alat yang mudah dan penuh hati-hati dalam mendiagnosis tuberkulosis aktif. Namun sensitivitas LAM urin yang rendah (17-50%) berbanding kultur gold standard menyingkirkan keuntungannya. Spesifisitas yang diterima (88-95%). Alat diagnostik ini terutama berguna pada pasien koinfeksi HIV/TB, di mana sensitivitasnya meningkat. Tidak ada studi pada tuberculosis anak. T-cell based interferon- gamma release assays (IGRA) IGRA adalah tes in vitro yang dimediasi respon imun selular yang paling berguna untuk mendeteksi infeksi tuberkulosis laten. IGRA yang digunakan secara komersial adalah QuantiFERON-TB Gold InTube(QFT-GIT) assay (Cellestis Ltd, Carnegie, Australia) dan T-SPOT assay (Oxford Immunotec, Oxford, UK). Keuntungan assay ini adalah assays ini tidak dipengaruhi vaksinasi BCG sebelumnya, tidak bereaksi silang dengan kebanyakan mycobacterium non-tubercular kecuali (M.kansasii, M.szulgai, M.marinum), tidak dipengaruhi bias pemerhati dan memerlukan hanya 1 visit untuk testing. Keburukannya adalah ia tidak boleh membedakan tuberkulosis laten dan aktif dan kosnya tinggi. Lebih banyak riset penting bagi mengoutline implementasi tes ini dalam klinikal terutama di negara insidens tinggi. Respon imun yang menyebabkan pembebasan IFN-gamma adalah inkonsisten pada anak di bawah 4 tahun dan oleh itu interpretasi oleh IGRA sukar untuk kelompok usia ini.

Phage based tests Mycobacteriophag telah digunakan untuk mendeteksi komplex M.tuberculosis dan menentukan suseptibilitas dari spesimen klinikal dan isolasi. Test memerlukan 2-3 hari, spesifitas baik tapi sensitifitas bervariasi. Tidak ada data sekarang ini yang menyatakan ia cukup bagus untuk mengganti mikroskopik konvensional dan kultur/DST. PENGOBATAN Sejak 3 dekad lalu, perubahan dramatis dalam terapi tuberculosis anak terjadi akibat banyaknya percobaan pengobatan bagi anak dan meningkatnya kebimbangan tentang perkembangan resistensi terhadap obat antituberkulosis. Kemoterapi jangka pendek dengan durasi sependek 6 bulan, telah menjadi praktis standard. Terapi intermitten tuberculosis digunakan di National Programs di India dan China dengan sukses. Kajian dini pada efikasi jangka lama regimen DOTS untuk tuberkulosis pada dewasa termasuk beberapa percobaan klinis yang menyokong penggunaan regimen harian, studi melaporkan rekurensi setelah regimen intermiten adalah terhad. Secara keseluruhan, ada rekurensi bervariasi setelah terapi sukses yaitu dari 0-14%. Heterogeinitas dalam studi mengatakan assesment sistematik adalah faktor yang menyumbang rekurensi tuberkulosis. Tidak ada studi anak bagi membandingkan efikasi terapi 3 kali seminggu dengan terapi harian. Meta analisis terkini mengprekonklusikan terapi jangka pendek intermiten 2 kali seminggu lebih kurang dalam menyembuhkan tuberkulosis anak berbanding terapi harian. Klasifikasi dan pengobatan tuberkulosis anak menurut kategori regime oleh WHO, dalam studi prospektif telah menunjukkan bolehnya mengadaptasi tatalaksana dewasa bagi anak. Kajian studi penggunaan ethambutol pada anak menyarankan yang ia boleh digunakan pada semua anak dengan hati-hati. Studi farmakokinetik tentang berbagai obat antituberkulosis pertamanya di dewasa dan kurangnya ke anak telah membawa ke penentuan dosis optimal. Dosis isoniazid telah menurun dari 20mg/kg/hari pada tahun 70an ke 5mg/kg/hari sekarang. Tapi studi terbaru telah menunjukkan konsentrasi serum supoptimal pada keempat obat lini pertama antituberkulosis pada anak bila dos/kg berat badan dari standard untuk dewasa. Ahli dari WHO telah menyatakan kebimbangan dalam rangka dosis anak dan menyarankan peningkatan dalam standar rekomendasi dosis. Di program DOTS India, yang menggunakan wise boxes, underdose ATT anak membimbangkan. Pencarian obat yang lebih baru, selamat dan efektif berterusan bagi melawan tuberculosis. Sebagian senyawa di fase 2 percobaan klinikal terutamanya bagi pengobatan tuberkulosis resisten obat termasuk PA-824 (golongan nitroimidazole-menghambat sintesa dinding sel lipid), TMC-207 (diaryquinolonemenghambat ATP synthase M.tuberculosis) dan OPC-67683 (golongan nitroimidazol). Immunomodulator seperti nebulized recombinant interferon g Ib atau mycobacterium w (IMMUVAC) mungkin membantu dalam terapi adjunktif pada tuberkulosis paru. Percobaan random terkontrol lebih besar diperlukan bagi mengakui efikasi mereka di pengobatan tuberkulosis. Faktor yang menentukan outcome TB tidak begitu dimengerti di anak. Studi baru mengatakan anak dengan BTA positif yang tidak mendapat BCG waktu lahir atau TB extrapulmonal lebih cenderung untuk gagal terapi. KONTROL TUBERKULOSIS Efikasi vaksin BCG berkisar dari 0-80% dan merupakan satu-satunya vaksin tuberkulosis sejak 80 tahun lalu. Terbaru, beberapa calon vaksin yang boleh digunakan bersama BCG bagi meningkatkan imunitas telah ke fase 1 atau 2 percobaan seperti MVA85A.