PERAN LIPID DAN OKSIDASI LIPOPROTEIN PADA PATOGENESA ATEROSKLEROSIS

DJANGGAN SARGOWO

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS BRAWIJAYA MALANG 2005

1

ABSTRACT Atherosclerosis susceptibility associated with elevation in specific, population of Low Density Lipoprotein (LDL) particles may involve increase oxidation of Lipoprotein and associated changes in their biological properties. he oxidation of LDL is now commonly implicated as an initiator of atherosclerosis and a standard in vitro LDL !"xidi#ability! test is re$uired. his review will discuss current problems and advances that have been made in our understanding of the molecular mechanisms of radical mediated LDL oxidation. %ow they relate to the in vitro assessment of the !"xidi#ability! of LDL and how they may be relevant to in vivo LDL oxidation. he atherogenic conse$uences of increased conse$uences of increased lipoprotein oxidation may be further enhance by a greater relative potency or toxicity of the oxidi#ed products of these lipoprotein sub population, Key words: Lipoprotein, Oxidation, Molecular Mechanism, Atherosclerosis, Free Radical.

ABSTRAK Ateros&lerosis selalu dihubung&an dengan perubahan parti&el LDL pada populasi &husus dan mung&in ter'adi pening&atan o&sidasi lipoprotein dan adanya perubahan biologi&. "&sidasi LDL se&arang dia&ui sebagai awal dari proses ateros&lerosis dan secara in vitro dapat di&etahui besar o&sidasinya. (a&alah ini a&an mendis&usi&an problem yang ada sampai perubahan lan'ut yang dimengerti pada me&anisme mole&ul dan radi&al bebas dari o&sidasi LDL. )agaimana hubungan dari pemeri&saan in vitro dan o&sidasi LDL dan bagaimana relevansi secara in vivo dan LDL o&sidasi. *e'adian aterogenesis dan pening&atan o&sidasi lipoprotein mung&in a&an mening&at&an potensi yang lebih besar dari produ&si to&si& dan lipoprotein pada populasi. Kata kunci : Oksidasi lipoprotein, mekanisme molekuler, aterosklerosis, radikal e as.

I. PENDAHULUAN (odifi&asi LDL yang dihasil&an dari pero&sidasi lipid telah dia'u&an sebagai suatu syarat untu& pembentu&an lapisan lema& (fatty strea&), pada tahun 1,-. (/ogelman, 1,-.). *emudian 0teinberg dan teman1teman menun'u&&an bahwa LDL dapat dimodifi&asi secara o&sidasi oleh sel endotel dalam &ultur dengan medium tanpa serum dan mengandung cu&up #at besi atau besi tembaga (%enri&sen, 1,,+). 0atu de&ade &emudian beberapa peneliti dan beberapa hasil laboratorium ((orel, 1,-23 0teinbrecher 1,-23 %eine&e, 1,-2) yang memfo&us&an pada modifi&asi LDL o&sidasi dimana sudah tida& di&enali oleh reseptor LDL tapi di&enali oleh reseptor pemangsa (0teinbrecher, 1,-4) atau oleh o&sidasi LDL receptor (0parrow, 1,-,) dan bersifat sitoto&si& (%essler, 1,4,). ahun 1,-- telah dilapor&an adanya produ& pero&sidasi lipid secara invivo pada lesi1lesi dan hubungannya dengan Apo ) (%aberland, 1,--). %al ini &emudian ditegas&an dan dilan'ut&an oleh beberapa laboratorium yang memberi&an bu&ti bahwa pero&sidasi lipid terlibat dalam pembentu&an lapisan lema& (5alins&i, 1,-,). *emudian dilapor&an bahwa o&sidasi ringan LDL dengan cara memperpan'ang penyimpanan atau dengan pemberian #at besi dapat menghasil&an modifi&asi bentu& LDL yang masih dapat di&enali oleh reseptor LDL. (ildly modified LDL (((1LDL) ini mengandung o&sidasi lipid yang menyebab&an sel1sel dinding arteri menge&spresi&an gen1gen dimana produ&1produ& protein itu dapat menerang&an peristiwa1peristiwa seluler yang terlihat pada pembentu&an lapisan lema&, dan perle&atan monosit ()erliner, 1,,.), migrasi monosit oleh monocyte chemotactic protein6(7511 (7ushing 1,,. dan diferensiasi monosit oleh macrophage1colony stimulating factor 8(70/ (9ayavashisth, 1,,.). Laporan beri&utnya tentang indu&si (75:1 dan (170/ oleh ((1LDL pada sel1sel endotel, (;la1%ertuala, 1,,13 <el&en, 1,,1) telah memper&uat teori tentang pentingnya (75:1 yang dibu&ti&an adanya m9<A pada lesi1 lesi bai& pada hewan maupun manusia, dan ditun'u&&an adanya gambaran yang 'elas terlihat pada daerah dengan &epadatan sel monosit1ma&rofag yang tinggi.
=

II.

MODIFIKASI LDL SEBAGAI KONSEP TERJADINY A A TEROSKLEROSIS.

BIOLOGI

MOLEKULER

(odifi&asi LDL yang diperi&sa secara invitro pada laboratorium adalah a&tif invivo secara biologis (Liao, 1,,1). Adanya &egagalan modifi&asi LDL secara o&sidasi, mes&ipun hanya ter'adi pada se'umlah &ecil serum tetap men'adi masalah. 5ada wawancara ilmu pengetahuan ((arx, 1,-4) dan 0teinberg mendis&usi&an hipotesa LDL o&sidasi dan di&utip !0erum darah melindungi terhadap &erusa&an! ...! 8ni adalah &elemahan dalam hipotesa tersebut! . la melan'ut&an dengan menun'u&&an bahwa hipotesa ini mung&in masih benar, bagaimanapun 'uga batas arteri yang inta& dapat mencegah penetrasi dari &omponen serum pelindung ((arx, 1,-4). ahun 1,,1 dilapor&an bahwa ling&ungan mi&ro dapat dibuat oleh sel dinding arteri dalam multilayer coculture yang dapat meniada&an antio&sidan cair dan memung&in&an pembentu&an ((1LDL pada serum. 0elain itu, terbu&ti bahwa %DL, secara spesifi& %DL+ mencegah pembentu&an ((1LDL dari LDL murni (<avab,1,,1). 5ada suatu penelitian, in&ubasi LDL murni dengan serum yang ter&andung dalam coculture sel1sel dinding aorta manusia selama +212- 'am menghasil&an indu&si i&atan monosit pada sel endotel target dan pemindahan serta penempatan beri&utnya pada ruang subendotel dari coculture. 5ening&atan migrasi monosit sebagian besar &arena pening&atan level (7511 sesudah dihambat secara leng&ap oleh antibodi (7511. (asu&nya %DL bersamaan dengan LDL menghambat transmigrasi monosit bila dila&u&an pretreatment coculture dengan antio&sidan. %DL dan antio&sidan tampa&nya berefe& pada proses awal intera&si LDL dengan sel1 sel dinding arteri, &arena %DL atau antio&sidan tida& mencegah transmigrasi monosit yang ditimbul&an LDL dimana sebelumnya telah diin&ubasi dan dimodifi&asi oleh coculture, dan in&ubasi beri&utnya dengan coculture yang murni (tanpa perla&uan apa1apa). 8n&ubasi sel LDL atau sel1sel otot polos sa'a tida& menghasil&an pening&atan transmigrasi monosit. "leh &rena itu LDL dimodifi&asi dalam ling&ungan mi&ro yang dibentu& oleh &omponen matri&s e&straseluler yang dihasil&an dari intera&si sel endotel dan sel1sel
2

otot polos (<avab, 1,--3 <avab, 1,,13 (erriless > 0cott, 1,-1). *omponen serum yang mene&an cell1dependent modification of LDL (7athcart et al, 1,-?) ditiada&an dari ruang ini. 7oculture1modified LDL selan'utnya menyebab&an produ&si (7511 oleh sel endotel dan sel1sel otot polos yang dianggap dapat menghasil&an pembentu&an gradient chemotactic melewati lapisan tunggal endotel pada coculture. %al ini secara s&ematis diperlihat&an pada gambar 1.

@ambar 1. 8ntera&si dari beberapa &omponen pada modifi&asi LDL subdendotel. 0tudi sebelumnya tentang modifi&asi LDL oleh sel1sel endotel ((orel, 1,-23 0teinbrecher, 1,-2), oleh sel1sel otot polos ((orel, 1,-23 0teinbrecher 1,-23 %eine&e, 1,-2) dan oleh ma&rofag (7athcart, 1,-?) pada &ulture yang semuanya mengguna&an medium tanpa serum dan menghasil&an modifi&asi yang tinggi (0teinberg, 1,-,). (edium &ultur yang diguna&an pada studi ini (%amAs /1.) mengandung &adar besi - x lebih tinggi (dibanding&an medium 1,, yang diguna&an pada studi terdahulu) yang di&etahui meng&atalisa o&sidasi dari LDL (0teinbrecher, 1,-23 %eine&e, 1,-2). (odifi&asi ringan yang dihasil&an pada sistem coculture dianggap sebagai hasil dari a&si proo&sidan dalam ling&ungan mi&ro yang sebagian besar dipisah&an dari efe& antio&sidan pada serum coculture. *ami
?

mengamati bahwa LDL dan sel1sel dinding arteri harus dalam &onta& de&at untu& meodifi&si LDL sehingga a&an merangsang transmigrasi monosit. 0elain itu, efe& prote&si dari %DL dapat dihilang&an 'i&a %DL dipisah&an dari sel1sel dan LDL dengan filter yang impermeable terhadap %DL. 8solasi ulang cell1modified LDL yang dihasil&an pada serum yang ter&andung dalam coculture telah diu'i untu& melihat perubahan yang ber&aitan dengan LDL o&sidasi tinggi (7athcard, 1,-?). LDL yang diisolasi dari coculture mempunyai berat 'enis ringan sama dengan LDL murni (d:1 ,.1,11, .B.), dan tida& to&si& terhadap sel endotel aorta manusia atau sel otot polos, atau monosit manusia dan tida& bersifat chemotactic bagi monosit itu sendiri. Lagi pula, LDL yang diisolasi ulang dari coculture mempunyai mobilitas ele&troforesis yang sama pada 'elly agar, &andungan con'ugated dyenes yang sama, dan emisi fluoresense yang sama pada 2=.n( saat dibang&it&an pada =B. n<, serta &ecepatan pengambilan dan degraasi yang sama oleh monosit6ma&rofag seperti pada LDL murni. (e&anisme modifi&asi LDL pada dinding arteri tida& di&etahui. (odifi&asi ini mung&in dihasil&an dari pelepasan anion supero&sidasi dari sel dinding arteri, a&si dari membran pengi&at en#im pada LDL dan6atau transfer sel lema& pero&sidasi men'adi LDL (0teinberg, 1,-23 Ci#tum > 0teinberg, 1,-,). Lepasnya antio&sidan seperti alpha tocopherol dan pero&sidasi poly unsaturated fatty acids pada lema& LDL tampa&nya men'adi lang&ah awal dalam modifi&asi LDL (Dsterbauer, 1,-4). (orel d&&. ((orel, 1,-2) dan 0teinbrecher d&&. (0teinbrecher, 1,-2) telah menun'u&&an bahwa modifi&asi LDL tanpa serum, dihambat secara leng&ap oleh alpha tocopherol atau butylated hydroxytoluene. embaga atau besi pada &onsentrasi yang cu&up tinggi (=1?u() tanpa serum dapat menghasil&an modifi&asi LDL secara o&sidasi (0teinbrecher, 1,-2). %al ini telah memper'elas dugaan bahwa sumbangan terbesar dalam mening&at&an modifi&asi LDL adalah dengan mening&at&an ling&ungan o&sidasi (0teinbrecher, 1,-,). *arena pada studi sebelumnya penambahan serum menghambat modifi&asi LDL, diper&ira&an secara invivo, proses itu harus ter'adi e&stravas&uler dalam ling&ungan mi&ro yang dilindungi terhadap antio&sidan yang terbentu&
B

secara natural (0teinbrecher, 1,-,). sistem coculture yang diguna&an dalam studi ini nampa&nya mendorong terbentu&nya ling&ungan mi&ro seperti ini. 5engamatan terhadap %DL pada &adar serendah ?. ug6ml hampir secara leng&ap mencegah LDL1induces effect, hal ini menun'u&&an &apasitas prote&si tinggi dari %DL pada intera&si LDL sel ini. %essler d&&. (%essler, 1,4,) semula mendemonstrasi&an bahwa %DL melindungi sel endotel pada &ultur terhadap 1,4,). Fan %insbergh d&&. (Fan %insberg, 1,-B) selan'utnya menun'u&&an bahwa %DL mencegah produ&si LDL modifi&asi tinggi oleh sel endotel. 5arthasarathy d&&. (5arthasarathy, 1,,.) melapor&an bahwa pemasu&an %DL pada &ultur tanpa serum dari sel endotel yang mengandung LDL mempunyai efe& menghambat yang sangat besar pada degradasi beri&utnya dari in&ubasi dan modifi&asi LDL oleh ma&rofag (5arthasarathy, 1,,.). 5rein&ubasi sel dengan antio&sidan sebelum diin&ubasi dengan LDL, secara nyata menghambat modifi&asi LDL. %al ini memberi &esan bahwa sel dinding arteri pada &ultur mampu menyimpan antio&sidan dalam 'umlah cu&up untu& mencegah pelepasan o&sigen a&tif atau untu& menghambat produ&si o&sidasi lema& seluler yang berperan penting dalam permulaan o&sidasi lema& pada LDL (0teinber, 1,-,). erdapat variasi efe& dari sediaan LDL yang berasal dari berbagai donor dalam percobaan ini. (ung&in variasi dalam &andungan antio&sidan pada sediaan LDL yang berbeda atau variasi &ualitatif dan &uantitatif &omposisi lema& setida&nya bertanggung 'awab dalam perbedaan hasil pengamatan sebagaimana diper&ira&an oleh peneliti lain (5arthasarathy, 1,,.3 Len#, 1,,.). III. KOMPONEN YANG TERLIBAT DALAM PROSES OKSIDASI LDL *omponen yang tepat dari ling&ungan mi&ro yang memung&in&an ter'adinya LDL dio&sidasi dalam serum yang ter&andung dalam coculture termasu& matri&s, membran sel, dan lipoprotein. (atri&s penentu dan yang penting termasu& &olagen, elastin, fibrone&tin, laminin, gli&osaminogli&an dan
4

efe& sitoto&si&

dari LDL

yang

tero&sidasi.

Euga

menghubung&an efe& %DL terhadap &omponen protein phospholipid (%esler,

proteogli&an. 5engu'ian terhadap otopsi spesimen dan hasil percobaan ateros&lerosis di laboratorium hewan menun'u&&an perubahan &ualitas dan &uantitas &omponen matri&s termasu& &olagen dan fibrone&tin. 8ntera&si sel1 sel mung&in penting bagi pembentu&an ling&ungan mi&ro tanpa antio&sidan cair. elah dilapor&an bahwa dalam sistem coculture (<avab, 1,,1) pergeseran terde&at dari sel1sel otot polos &e sub endotel menghasil&an pening&atan level dari fibrone&tin dan &olagen. *omponen dari ling&ungan mi&ro adalah LDL itu sendiri. 0ebagaimana dilapor&an sebelumnya LDL teri&at dalam ruang subendotel dalam tiga dimensi dalam wa&tu + 'am setelah in'e&si pada &elinci. Disini lema& dalam LDL bergabung men'adi vesi&el lema& besar (<ievelstein, 1,,1). Fesi&el1vesi&el ini tampa& pada &elinci percobaan yang diberi ma&an &olesterol pada &elinci C%%L (1+B) dan vesi&el lema& serupa 'uga dilapor&an terdapat pada lesi manusia (/ran&, 1,-,3 @uyton, 1,--3 @uyton, 1,-,). )entu&an vesi&el lema& besar seperti itu 'i&a de&at dengan membran sel dapat membuat ling&ungan mi&ro yang sangat hidrofobi& hingga membantu pengeluaran antio&sidan cair, yang memperbesar &emung&inan modifi&asi LDL. *emampuan sel1sel coculture untu& menghasil&an ((1LDL dari LDL murni secara nyata dihambat oleh &arena pemberian antio&sidan seperti probucol, alpha tocopherol atau beta caroten pada coculture (<avab, 1,,1). 5enemuan ini &onsisten dengan hipotesa &elompo& La Eolla bahwa transfer membran seluler pero&sida lema& men'adi LDL adalah lang&ah awal dalam memulai o&sidasi lema& (Ci#tum, 1,,1). 0emuanya mencatat variasi dari LDL yang berasal dari berbagai donor yang a&an mengalami modifi&asi men'adi ((1LDL. Fariasi ini mung&in &arena perbedaan &andungan antio&sidan dari sediaan LDL ini. %al ini telah ditun'u&&an bahwa perubahan antio&sidan (0tein, 1,,13 0attler, 1,,13 Dieber19otheneder, 1,,13 Dsterbauer, 1,,1) dan &andungan monounsaturated fatty acids (Len#, 1,,.) mempengaruhi &emampuan LDL untu& dio&sidasi oleh ion1ion atau sel1sel logam pada medium tanpa serum. )agaimanapun studi ini secara sederhana menentu&an )A90 atau &andungan &on'ugated diene dan perubahan men'adi LDL o&sidasi tinggi
-

yang di&enali reseptor pemangsa (0cavenger receptor). LDL pada sediaan LDL berdasar&an &andungan

elah ditemu&an

bahwa seseorang ta& dapat meramal&an &ara&teristi& a&tifitas biologis ((1 )A90 dan &on'ugated diene. 0emua sediaan ((1LDL yang a&tif secara biologis mening&at&an )A90 dan con'ugated diene tida& dapat mempredi&si a&tifitas biologis (Liao, 1,,1). %al ini berarti terdapat o&sidasi lema& spesifi& yang mempengaruhi a&tifitas biologis dari ((1LDL. )eberapa studi menun'u&&an bahwa perbedaan sub&las dari isolasi LDL dengan ultra sentrifuse memperlihat&an perbedaan metaboli& dan bio &imia. La )elle dan *rauss (1,,.) telah menun'u&&an bahwa penurunan &adar &arbohidrat dalam sub&las LDL dihubung&an dengan pening&atan resi&o mio&ard infar&. 0tudi yang lain menun'u&&an bahwa &epadatan sub&las LDL lebih rentan terhadap o&sidasi tembaga (de @raaf, 1,,1). )agaimanapun seperti yang tertulis diatas, &erentanan terhadap pembentu&an con'ugated diene bu&an merupa&an gambaran &emampuan LDL murni untu& dirubah men'adi ((1LDL oleh sel1sel dinding arteri. elah dilapor&an bahwa %DL+ mencegah perubahan LDL murni men'adi ((1LDL dalam sistem coculture. 5odet (1,,1) melapor&an bahwa apoD yang ter&andung dalam %DL+ dapat menghambat i&atan LDL terhadap elastin, sedang&an %DL= yang tida& mengandung apoD secara relatif tida& efe&tif. 0atu &emung&inan untu& menerang&an penemuan ini adalah bahwa &andungan apoD pada %DL+ mampu mengi&at &omponen matri&s pada coculture. Eadi, %DL+ mampu masu& dan menetap dalam wa&tu yang cu&up pada ling&ungan mi&ro dimana LDL dirubah men'adi ((1LDL. A&ibatnya %DL= yang &e&urangan apo D tida& dapat masu& atau menetap dalam ling&ungan mi&ro. elah dibuat hipotesa bahwa terdapat me&anisme alami untu& mengatur rea&si inflamasi yang disebab&an ((1LDL dan me&anisme untu& mencegah pembentu&an ((1LDL. Dalam studi yang telah dila&u&an dengan Desferoxamine (n a supero&sida dismutase ditun'u&&an bahwa in&ubasi sel endotel aorta &elinci dengan &omponen ini menghasil&an penurunan yang nyata dalam indu&si (170/ dan ((1LDL. %asil ini mengesan&an bahwa
,

o&sigen radi&al bebas atau produ&nya mung&in bertanggung 'awab dalam indu&si sel dinding arteri dari gen tertentu yang terlibat pada tahap awal dari aterogenesis. IV. SENYAWA PENGHAMBAT MODIFIKASI LDL )aru1baru ini diamati bahwa modifi&asi LDL dan hasil migrasi monosit dalam coculture sel dinding aorta manusia dihambat oleh senyawa antiinflamasi yang baru yaitu Leucine derivative yang disebut leumedin ()urch, 1,,1). 5ada studi ini, in&ubasi multilayer coculture dari sel endotel aorta dan sel otot polos manusia dengan LDL, dengan mengguna&an serum manusia menghasil&an pening&atan yang nyata terhadap migrasi monosit, penambahan #at antiinflamasi baru seperti n, fluorenyl1methoxy1carbonyl1 leucine, Leumedin pada LDL menghambat migrasi monosit. 5emberian Leumedin pada LDL menghambat transmigrasi monosit beri&utnya. 5enambahan Leumedin +2 'am setelah penambahan LDL tida& mencegah modifi&asi LDL dan hasil dari migrasi monosit. LDL yang prein&ubasinya dengan Leumedin dan diapung&an dengan ultrasentrifuse tida& menyebab&an migrasi monosit pada coculture, sedang&an LDL yang diin&ubasi dengan aspirin dan &emudian terapung menyebab&an migrasi monosit dengan &adar yang sama terhadap &ontrol LDL. 8n&ubasi serum manusia dengan Leumedin yang diberi label radioa&tif dan isolasi lipoprotein selan'utnya menun'u&&an bahwa Leumedin dihubung&an dengan lipoprotein adalah =? &ali lebih banya& daripada 'i&a dihubung&an dengan frasi dG1.+1g6ml. elah disimpul&an bahwaH 1. ida& seperti aspirin, Leumedin dengan cepat dihubung&an dengan LDL dan menghambat modifi&asi LDL pada coculture sel aorta manusia. +. *omple& LDL1Leumedin lebih stabil. )agian lain dari penelitian &ami berfo&us pada %DL yang diperoleh dari serum individu selama fase a&ut. 0erum amyloid A (0AA) adalah se'enis protein yang terdapat dalam plasma sebagai rea&tan fuse a&ut dan timbul setelah berbagai macam rangsang seperti pembedahan, mio&ard infar&,
1.

infe&si, dan penya&it &ronis seperti arthritis (whitehead, 1,,+3 0trachan, 1,-,). 5rotein1protein ini adalah bahan calon bagi amyloid protein A yang berganti &emudian sebagai pre&ursor amyloid fibrils pada amyloidosis se&under (%erbert > @ervais, 1,,.). 0AA dihubung&an dengan lipoprotein dan ditemu&an terutama pada %DL dan FLDL &las1&las padat. 5ada croton oil rabbit model of inflamation lebih dari -.I protein pada %DL diganti oleh 0AA 4+ 'am setelah pemberian rangsangan. 0AA yang diper&aya oleh parti&el1parti&el men'adi lebih padat, lebih besar, mempunyai mobilitas ele&troforesis lebih lambat dan tida& mengandung apo A1, &olesterol, trigliserida dan fosfolipid. 0AA 'uga mening&at pada FLDL saat apo D menurun (7abana, 1,-,). 0etelah mio&ard infar& sebanya& =-I dari total apoprotein pada FLDL dan LDL ditemu&an men'adi 0AA (/eusner, 1,,1). 5ara peneliti mengamati bahwa tida& seperti %DL normal, %DL fase a&ut tida& menghambat bah&an memper&uat modifi&asi LDL dan migrasi monosit pada coculture sel dinding aorta manusia. 5ada studi ini in&ubasi LDL dengan multilayer coculture dari sel endotel aorta dan sel otot polos manusia dengan mengguna&an serum manusia menghasil&an modifi&asi LDL o&sidasi ringan. 5enambahan monosit manusia &e bagian endotel dari coculture, setelah modifi&asi LDL, menghasil&an pening&atan yang nyata dalam migrasi monosit &e subendotel coculture. 5emasu&an %DL bersamaan dengan LDL &e dalam coculture, mencegah modifi&asi LDL dan migrasi monosit. %DL normal atau %DL yang mengandung rea&tan fuse a&ut yang utama, seperti serum Amyloid A (0AA %DL) yang diisolasi dari serum pasien dalam &ondisi inflamasi termasu& arthritis atau dari individu yang mengalami oeprasi 'antung, saat diin&ubasi dengan coculture, tanpa penambahan LDL, tida& menyebab&an pening&atan migrasi monosit. 5emasu&an 0AA %DL bersama LDL, menghasil&an pening&atan yang nyata dalam transmigrasi monosit. Dari studi ini disimpul&an bahwaH 1. 0ubstitusi 0AA untu& apolipoprotein A pada %DL selama rea&si fuse a&ut, menyebab&an %DL tida& mampu mencegah modifi&asi LDL.

11

+. 0AA1%DL mengguna&an efe& sinergis pada modifi&asi LDL dengan memper&uat hasil transmigrasi monosit dalam coculture. 5ada pembuatan hipotesa tentang me&anisme yang terlibat dalam intera&si 0AA1%DL atau sel1sel, 0AA1%DL dapat merubah ling&ungan ma&ro dari dinding arteri dengan merangsang &olagen. )rinc&erhoff (1,-,) menun'u&&an bahwa 0AA menyebab&an sintesa &olagen. *emung&inan lain bahwa 0AA1%DL membawa pero&sida lipid yang secara terpisah tida& mampu untu& menghasil&an respon inflamasi, tapi bila di transfer &e LDL dapat mempermudah pembentu&an ((1LDL. Dengan cara serupa lema& pada 0AA %DL memudah&an transfer dan retensi pero&sida lema& seluler bagi LDL. *emung&inan lain adalah bahwa 0AA1 %DL mengandung en#im yang memudah&an perubahan LDL men'adi ((1 LDL, atau sebali&nya &e&urangan en#im yang dibutuh&an untu& menghambat perubahan ini. )erdasar&an hasil &er'a ini, 5rescott d&&., 5A/ acetylhidrolase mung&in berperan dalam hal ini. elah diperlihat&an bahwa apo 0AA secara &husus teri&at dengan membran netrofil dan %DL dapat menga&tif&an protein &inase 7 dalam sel endotel. <et (1,--) menun'u&&an bahwa apoprotein dalam %DL yang diphosphorilasi oleh protein &inase 7 hanya apo 0AA. (ung&in 0AA %DL menga&tif&an protein &inase 7 sehingga merangsang pero&sidasi lipid yang mening&at&an penempatan LDL. )erdasar&an penemuan dari &elompo& ini dan dari penemuan lain telah dia'u&an s&ema pada @ambar + sebagai rang&aian &e'adian dalam pembentu&an foam cell pada dinding arteri. LDL men'adi teri&at dalam ling&ungan mi&ro dalam matri&s e&stra seluler ruang subendotel yang terpisah dari plasma antio&sidan. "&sigen rea&tif dan6atau lipid o&sidasi seluler dapat ditransfer &e LDL dan mengawali pero&sidasi lipid LDL.

1+

@ambar +. 5roses terbentu&nya sel busa (foam cell) pada dinding arteri. V. PENUTUP 0e'a& tahap awal dari aterogenesis, ruang subendotel sebagian besar adalah seluler dan tida& mengandung monosit1ma&rofag yang melepas&an proo&sidan &adar tinggi, sehingga hasilnya hanya sedi&it LDL yang dio&sidasi. ((1LDL ini dapat merangsang lapisan endotel untu& menghasil&an mole&ul adhesi untu& monosit, mense&resi&an (7511 dan (1 70/. 5eristiwa mole&uler ini pada gilirannya dapat menyebab&an i&atan monosit, migrasi monosit &e ruang subendotel dan diferesiasi monosit men'adi ma&rofag. 0elan'utnya ma&rofag dapat melepas&an o&sigen rea&tif dan aldehide yang &emudian mengubah ((1LDL men'adi bentu& modifi&asi tinggi yang di&enali dan ditang&ap oleh ma&rofag dan6atau reseptor LDL o&sidasi, menghasil&an pembentu&an foam cell. Ei&a %DL (dianggap %DL+) ada dalam &onsentrasi yang cu&up, pembentu&an ((1LDL dapat dihambat dan rea&si inflamasi dapat dicegah.

1=

DAFTAR PUSTAKA )erliner, E.A, errito, (.7, 0evanian, A. 9amin, 0, *im, E.A. )amshad, ), Dsterson,(. and /ogelman,A.(.(1,,.) E.7lin.8nvest. -+ (1+B.11+BB). )rinc&erhoff, 7.D., (itchell, .1., *armilowic#, (.E., *luve )ec&erman, )., and )enson, (.D. (1,-,) 0cience +2=, B??1B?4. 7abana, F.@., 0iegel, E.<., and 0abesin, 0.(. (1,-,) E. Lipid 9es =.3 =,1 2,. de @raaf, E., %a& Lemmers, %.L., %ectors, (.5., Demac&er, 5.<., %endri&s E.7., 0talenhoef, A./. (1,,1) Arterioscler. hromb 113 +,-1=.B. de @raaf E. %endric&s E7, Demac&er 5<, and 0tolenhocf A/ (1,,1) 7irculation -23 2-212-,. Dieber 9otbeneder ( 5ubl. % Caeg @, 0tiegl @, and Dsterbour % (1,,1) E. Lipid 9es =+3 1=+? 1==+. Dsterbauer, %., Eurgens, @., Juehenberger, "., and *oller, D. (1,-4) E. Lipid 9es. +-, 2,?1?.,. /ran&, E.0., and /ogelman, A. (. (1,-,) E. Lipid 9es. =., ,B41,4-. %aberland, (.D., /ong, d., and 7heng, %. (1,--). 0cience +21, +1?1+1-. %einec&e, E.C., 9osen, %., and 7hait, A. (1,-2) E. 7lin. 8nvest.42,1-,.11-,2. %essler, E.9., 9obertson, Er. A.L., and 7hisolm, @.(. (1,4,) Arteriosclerosis =+, +1=1++,. (arx, E., (1,-4) 0cience +=?, ?+,1?=1. (errilees, (.E., and 0cott, L. (1,-1) Atherosclerosis =,, 12411B1. (orel,D.C, Di7orleto, 5.D, and 7hisolm,@.(. (1,-2) Arteriosclerosis 2,=?41 =B2. <avab, (., %ough, @.5., 0tevenson, L.C., Drin&water, D.7., La&s, %., and /ogelman, A.(. (1,--) E. 7lin, 8nvest. -+,1-?=11-B=. 5arthasarathy, 0., *hoo, E.7., (iller, D., )arnett, E., Cti#tum, E.L., 9a'avashisth, .)., Andalibi, A., errito, (.7., )erliner, E.A., <avab, (., /ogelman, A.(., and Lusis, A.E. (1,,.) <ature =22, +?21+?4. 0teinberg, D., 5arthasarathy, 0., 7arew, .D., *hoo, E.7., and Cit#tum, E.L., (1,-,) <. Dngl. E. (ed. =+., ,1?1,+2.
12