PRODUKSI

Production Process
Method
Validation

Machine
Calibration Qualification Cleaning Maintenance

Material
Specification Source Stability

Production Process
Validation

Millue / Environment Man

Qualification
Training Layout design Supporting facilities (AHU) Material Handling Cleaning

PRODUCT

PRINSIP
JELAS PROSEDUR TETAP CPOB
PRODUKSI

MUTU

JAMINAN MUTU

IZIN EDAR

UMUM
SUPERVISI SDM KOMPETEN PROTAP, CATATAN BAHAN & PRODUK PENANGANAN
PRODUKSI

KESESUAIAN DGN ORDER BAHAN DATANG PMBRSIHAN WADAH

KERUSAKAN
INVESTIGASI LAPORAN, CATATAN

UMUM
BAHAN AWAL BAHAN DARI PESANAN SESUAI KONDISI PENYIMPANAN PEMISAHAN, ROTASI STOK
PRODUKSI

KARANTINA BAHAN DTNG & PROD JADI LULUS UJI, PELULUSAN

HASIL
REKONSILIASI SESUAI LIMIT

UMUM
SATU PRODUK SATU RUANG DUST COLLECTOR BHN & PROD KERING PRODUK PENSENSITISASI
PRODUKSI

MIKROBA PRLNDUNGN DLM PROSES KONTAMINASI

SELAMA PROSES
LABELISASI: BAHAN, PRODUK, WADAH, ALAT & RUANG PROSES

UMUM
PERSETUJUAN QA & QC DEVIASI DARI PROTAP PERLU OTORISASI AKSES KE PRODUKSI
PRODUKSI

PERLU PEMISAHAN PRODUKSI NON FRMASI

LABEL
JELAS, BERWARNA FORMAT SESUAI

PEMIPAAN PENGECEKAN TERSAMBUNG

BAHAN AWAL
APPROVED SUPPLIER PENGADAAN SESUAI SPESIFIKASI PEMAKAIAN LABEL SESUAI
BAHAN AWAL

RESMI SINGKATAN, KODE, NAMA

BAHAN DATANG KELUAR & SISA TERCATAT: SUPPLIER, NO LOT/ BETS, TGL DTNG & LULUS UJI, ED

BAHAN AWAL
NOMOR REFERENSI TIAP DELIVERY ATAU BETS

PENGECEKAN VISUAL

BETS TERPISAH
BEDA BETS SATU DELIVERY BAHAN AWAL

PENERIMAAN
KONDISI SAAT DITERIMA

SAMPLING, UJI & PELULUSAN

KESESUAIAN INVOICE VS LABEL

METODE SAMPLING APPROVED OLEH QC

BAHAN AWAL
SESUAI SPESIFIKASI SAMPEL SESUAI COA

PENAHANAN MENUNGGU UJI

BAHAN AWAL

ISI SESUAI JAMINAN WADAH LABEL SESUAI

KARANTINA
PELULUSAN OLEH QC

LABEL BAHAN AWAL

NAMA PRODUK NO. BETS/ NO. KONTROL KODE INTERNAL

SISTEM KOMPU TER TRVALIDSI INFO DI LABEL TDK SEMUA

LABEL AREA PENYIMPANAN

STATUS KARANTINA, MS, TMS

ED

UJI ULANG

BAHAN AWAL
PETUGAS QC BEDA DGN LA BEL SUPPLIER

SAMPLING & UJI ULANG

INSPEKSI TER ATUR WADAH

SUHU

KELEMBABAN

CAHAYA

BAHAN AWAL
PROTAP PETUGAS YG DITUNJUK

IDENTIFIKASI & PEMISAHAN

PEMUSNAHAN/ PENGEMBALIAN

UNTUK REKONSILIASI

VERIFIKASI HARIAN

KAPASITAS SESUAI

AKURAT & PRESISI

VALIDASI PROSES PRODUKSI

MULAI DGN RIV

CHANGE CONTROL

VALIDASI PROSES

PROTAP

REVALIDASI PERIODIK

DOKUMENTASI

PENCEGAHAN CROSS-CONTAMINATION SELAMA PRODUKSI

Kontaminasi bahan baku atau produk oleh bahan baku atau produk lain harus dicegah. Risiko kejadian ini bisa timbul dari: Pelepasan debu, gas, uap, semprotan atau organisme yang tak terkendali; Bahan dan produk dalam proses; Residu di peralatan; Pakaian operator.

Tingkat risiko bervariasi tergantung jenis kontaminan dan jenis produk yang terkontaminasi.
Kontaminan yang sangat berbahaya: Bahan pensensitisasi kuat; Sediaan biologis yang mengandung organisme hidup; Produk hormon; Obat kanker (cytotoxics); dll. Produk yg sangat berisiko jika terkontaminasi: Sediaan injeksi terutama dosis besar; dan/atau pemberiannya lama. Proteksi bahan baku dan produk terhadap mikroba kontaminan lain harus dilakukan pada setiap tahap proses. dan

PENCEGAHAN CROSS-CONTAMINATION SELAMA PRODUKSI

Tindakan teknis atau terorganisasi utk mencegah kontaminasi silang, misal: 1. Produksi pd bangunan terpisah (misal produk: penicillins, sex hormones, certain cytotoxics, live vaccines, live bacterial preparations and some other biologicals as well as blood products); 2. Adanya air-locks dan pembersihan udara (air extraction); 3. Meminimalkan risiko kontaminasi akibat sistem resirkulasi udara atau udara masuk yang tidak dikendalikan atau dikendalikan tetapi tidak memadai; 4. Menjaga pakaian pelindung di area produksi; 5. Menerapkan protap pembersihan dan dekontaminasi peralatan yg efektif.; 6. Menerapkan sistem self containment; 7. Memeriksa residu dan pemberian label status bersih pada peralatan. Tindakan-tindakan untuk mencegah kontaminasi silang dan efektivitasnya harus dievaluasi secara berkala sesuai protap.

SISTEM PENOMORAN BETS & LOT

Perlu sistem
yg menjelaskan secara detil penomoran bets dan lot tujuannya utk menjamin bahwa tiap bets atau lot produk antara, produk ruahan dan produk jadi dpt diidentifikasi melalui nomor ini

Sistem penomoran
ada keterkaitan antara tahap pengolahan dan pengemasan.

Sistem harus menjamin

nomor lot atau bets tidak boleh digunakan 2 kali.

Pemberian nomor lor atau bets

harus terdokumentasi (ada logbook); termasuk data: Tanggal penomoran, identitas produk, ukuran lot/bets.

PENIMBANGAN & DISPENSING

Penimbangan atau penghitungan dan dispensing
bahan baku, bahan kemasan, produk antara, dan produk ruahan dianggap sebagai bagian dari siklus produksi dan perlu dokumentasi dan rekonsiliasi yg lengkap.

Perlu kontrol pengeluaran bahan-bahan utk produksi dari gudang, area dispensing,
maupun dari bagian produksi.

Perlu protap tertulis

cara utk menangani, menimbang, menghitung, dan dispensing bahan-bahan dan produk-produk tersebut.

Pengeluaran dan penggunaan bahan dan produk serta bhn penolong/tambahan utk order produksi yg telah didispensing
terdokumentasi dgn baik.

PENIMBANGAN & DISPENSING

Bahan dan produk yg sdh memenuhi syarat QC
dpt didispensing.

Utk mencegah mix-up, cross-contamination, hilangnya identitas dan terjadi hal yg membingungkan,
hanya bahan awal, produk antara dan produk ruahan yg terkait saja yg boleh ada di area dispensing.

Setelah penimbangan, dispensing dan pelabelan, bahan-bahan dan produk-produk tsb harus dipindahkan dan disimpan dgn cara dan di tempat yg aman Utk mencegah mix-up, hanya satu bhn kemas cetak di tempat pemberian kode (coding station) di saat yang sama. Pemisahan yg memadai harus terpelihara di antara coding stations.

PENIMBANGAN & DISPENSING

Sebelum weighing and dispensing tiap wadah harus dicek kebenaran labelnya, juga pengesahan label dari QC.

Alat timbang mempunyai: Capacity, accuracy dan precision

Saat penimbangan atau pengukuran perlu 2 orang utk pengecekan dan pengecekan ulang (verifikasi). Tempat weighing dan dispensing harus dijaga kondisi kebersihannya.

Bahan baku steril utk produk steril harus ditimbang dan didispensing di sterile clean area ( see Annex 1).

PENIMBANGAN & DISPENSING

Aktivitas weighing dan dispensing operations dilakukan menggunakan peralatan yg bersih.

Bhn awal, produk antara dan produk ruahan yg didispensing harus dicek ulang akurasinya dan diparaf oleh production supervisor sebelum diserahkan ke area produksi.
Bahan-bahn yg didispensing sebaiknya: 1 bets satu palet atau dikumpul bersamaan serta diberi label yg jelas.

PENGEMBALIAN KE GUDANG
Semua starting materials, packaging materials, intermediate dan bulk products yg dikembalikan harus terdokumentasi dan direkonsiliasi. Hanya starting materials, packaging materials, intermediate and bulk products yg masih memenuhi syarat saja

PROSES
Semua bahan yg digunakan dlm proses harus diperiksa sebelum dipakai. Pengerjaan produk yg berbeda tidak dilakukan secara simultan atau berurutan di ruang yang sama, kecuali tidak terdapat risiko mix-up atau cross-contamination.

Lingkungan produksi harus dimonitor dan dikontrol sampai tingkat yg diinginkan, misal kelas partikel 100000 untuk ruang proses produk non steril.
Sebelum memulai proses produksi, pastikan bahwa area kerja dan peralatan bersih dari bahan awal, produk, atau dokumen yg tidak diperlukan utk proses saat itu. Semua peralatan yg digunakan dlm proses harus diperiksa sebelum dipakai. Sebaiknya dicantumkan label yg menyatakan bersih sebelum dipakai.

PROSES
Semua operasional harus dilakukan sesuai prosedur tertulis. Setiap penyimpangan (deviasi) harus dijustifikasi dan dilaporkan.
Wadah dan tutupnya (containers and closures) yg digunakan utk bahan yg menunggu proses, utk produk antara dan utk produk ruahan harus bersih; dan sifat dan jenisnya dpt mencegah kontaminasi atau kerusakan produk atau bahan. Semua bahan dan peralatan yg menyimpan produk antara harus diberi label yg memadai sebagai identitas tahapan proses. Label-label yg ada sebelumnya harus dibersihkan.

Semua produk antara dan ruahan juga harus diberi label, dan dikarantina sampai dinyatakan memenuhi syarat oleh quality control.

PROSES
Semua in-process controls yg diperlukan harus tercatat secara akurat pd saat proses.

Hasil tiap tahap proses bets produksi dicatat dan diperiksa dibandingkan dengan hasil teoritis.
Di semua tahap proses, harus ada perhatian terhadap masalah cross-contamination. Batasan waktu dan kondisi simpan bahan in-process harus ditetapkan dan dijalankan. Sistem berbasis komputer (Critical computer-dependent systems) harus mempunyai back-up, terutama jika terjadi kegagalan sistem.

BAHAN & PRODUK KERING

Utk mengatasi masalah kontrol debu dan crosscontamination yg dihasilkan dlm penanganan bhn & produk kering perlu perhatian khusus dlm hal desain, pemeliharaan dan penggunaan bangunan/fasilitas dan peralatan/mesin. Jika mungkin, gunakan sistem produksi tertutup atau cara lain yg sesuai. Sistem ekstraksi udara yg efektif harus dipasang dgn tempat pembuangan pd tempat tertentu utk mencegah kontaminasi produk atau proses yg lain. Filtrasi atau sistem lain yg efektif harus dipasang utk mengumpulkan debu. Dedusting devices perlu pd pembuatan tablet dan kapsul.

BAHAN & PRODUK KERING

Produk harus dilindungi dari kontaminasi fragmen/serpihan logam, kaca atau kayu. Penggunaan mesin/ peralatan yg bisa pecah/ kaca/ gelas sebaiknya dihindari.

Ayakan, saringan, punches dan dies sebelum dan sesudah pakai harus diperiksa kondisinya.
Cek ulang terhadap kemungkinan adanya tablet atau kapsul yg terselip/tersembunyi/tertinggal pd mesin cetak, mesin hitung/counters, atau wadah produk ruahan.

ALUR PROSES PRODUKSI TABLET/KAPSUL

Bahan Awal IPC Dispensing Wet Granulation Pengayakan (Azo) Direct Compresion Premixing (Thumbler) Granulation Basah(Battagion) Pengeringan Granulat (Fluid Bed Dryer) Granulanasi Kering (Granulator) IPC Produk Ruahan IPC Final Mixing Cetak/Filling Coating IPC Obat Jadi IPC Primer Sekunder/Tersier Packaging IPC

Produk Antara

IPC

Final Inspection (QA)

Finished Product Release Product Gudang Transito

ALUR PROSES PRODUKSI SALEP, SIRUP & SERBUK

Bahan Awal IPC Dispensing

Vesel Salep (Basis Salep)

Produk Antara IPC Produk Ruahan IPC Obat Jadi Final Mixing (Vesel)

Vessel Syrup (Larutan Sirup)

Final Mixing (vesel) Filling Packaging

AZO (Serbuk)

Final mixing (Diosna)

IPC

Primer

Sekunder/Tersier

Final Inspection (QA)

Finished Product

Release Product Gudang Transito

PENCAMPURAN & GRANULASI

Jika tidak dioperasikan sebagai suatu sistem tertutup, maka peralatan mixing, sifting dan blending harus dilengkapi dgn suatu sistem pengendalian debu. Parameter proses yg kritis (misal, waktu, kecepatan, dan suhu) utk setiap proses mixing, blending dan pengeringan harus dicantumkan dlm dokumen produksi induk, dimonitor selama proses dan dicatat dlm batch record. Kantong filter (Filter bags) pd fluid bed dryer (FBD) tdk digunakan utk produk yg berbeda, kecuali sudah dicuci. Diperlukan validasi pembersihan (cleaning validation).

Utk produk highly potent atau sensitizing, satu kantong satu produk.
Udara tekan yg masuk dan keluar FBD harus difilter. Pembuatan larutan atau suspensi harus hati terhadap risiko kontaminasi atau pertumbuhan mikroba.

PENCETAKAN
DUST CONTROL

KNTROL FISIK, SOP & LABEL

RUANG TERPISAH
PENCETAKAN TABLET MESIN

CEGAH TERCAMPUR

SAMPEL UJI

TIDAK KEMBA LI KE BETS

ALAT TIMBANG KALIBRASI & VERIFIKASI UNTUK IPC

PUNCHES & DIES

CEK SBLUM PAKAI & DOK

PENYALUTAN
DIFILTER UDARA PENGERINGAN

DOKUMENTASI COATING PEMBUATAN

LARUTAN PENYALUT CEGAH MIKROBA

PENGISIAN KAPSUL
DUST CONTROL

KNTROL FISIK, SOP & LABEL

RUANG TERPISAH
PENGISIAN KAPSUL MESIN

CEGAH TERCAMPUR

SEBAGAI BHN AWAL

SAMPEL UJI ALAT TIMBANG KALIBRASI & VERIFIKASI UNTUK IPC CANGKANG KAPSUL

TIDAK KEMBA LI KE BETS

KONDISI SIMPAN

PRINTING KAPSUL & TAB SALUT

SELAMA PRINTING CEGAH TERCAMPUR TINTA EDIBEL PEMISAHAN

TINTA
PRINTING

BEDA BETS/ PRODUK

CEGAH TERCAMPUR SELAMA INSPEKSI

SELAMA SELEK SI & POLISHING

PRODUKSI CAIRAN, KRIM & SALEP

Verifikasi & kalibrasi Alat & sistem pengukur Mikroba, cemaran lain
Closed & transfer system

Validasi Homogenitas pengisian Produk ruahan Tangki, wadah, pipa & pompa

Alat Kaca & SS

CAIRAN, KRIM & SALEP

Lama simpan

Air Kimia & mikrobiologi Sanitasi & validasi

Deadlegs Pembersihan, & sanitasi

BAHAN PENGEMAS
Satu jenis Printing SOP Pemisah

Obsolet
Cetak Akses orang Wadah tertutup
Pengadaan, Penanganan, QC
BAHAN PENGEMAS

Musnahkan

Penerimaan

No/penanda an identitas

Bahan awal

PENGEMASAN
Peralatan Bersih dari produk & dok Line clearance Area kerja Bersih dari produk & dok

Proses
Produk ruahan ke produk jadi

PENGEMASAN

Penerimaan bahan Periksa & verifikasi

SOP
Prosedur Penge masan Induk

Penerimaan & identifikasi

IPC

Catatan Pengemasan Induk

PENGEMASAN
Pelatihan Personalia Perkecil Resiko kesalahan Produk yang mirip Nama & no. bets Pemisah

Alat Bersih

PRAKTEK PENGEMASAN

Wadah produk Debu

Dust collector, vacuum cleaner JanganCompressor & sikat

Pelumas, lem, tinta, pembersih Penandaan

Bersih, penandaan
Identitas, jml, no bets, status

PENGEMASAN
Sesuai SOP Kemasan akhir Setelah rekonsiliasi Pemusnahan sisa Penyimpang an Investigasi Supervisor
Penghitungan, pemusnahan Pencatatan (CKB)

PENYELESAIAN KEGIATAN PENGEMASAN

Satu bets satu palet

Karantina

Setelah rekonsiliasi

PENGAWASAN SELAMA PROSES

Awal, tengah & akhir Sampel Statistik Sesuai spesi fikasi produk
Titik sampling

Jml sampel Pencatatan Bagian BPR SOP

Memantau hasil Memvalidasi kinerja

IPC

SOP
Frekuensi sampling
Spesifikasi & ba tas penerimaan

BHN & PRODUK YG DITOLAK, DIPULIHKAN & DIKEMBALIKAN

Restricted area
Retur, reproses, atau musnahkan

Penandaan Evaluator
Dimusnahkan & dokumentasi

Mgr QA
Uji tambahan

BHN & PROD YG DITOLAK, DIPULIHKAN & DIKEMBALIKAN

Produk kembali yang TMS

Pemulihan

Evaluasi atas resiko

Reproses
Evaluasi atas resiko ED & dokumentasi

ED & dokumentasi

KARANTINA & PENYERAHAN PRODUK JADI

Sebelum distribusi Sampling
Sesuai spsfikasi pengolahan & pengemasan

Hanya boleh Untuk QC

Otoritas pelulusan Mgr QA

Tahap akhir

Sampel pertinggal Penandaan & jml sesuai

Pelulusan Prod akhir

KARANTINA & PENYERAHAN PRODUK JADI

Akses terbatas Kondisi penyimpanan

SOP
Released
Serahterima ke karantina Cara simpan

Syarat pelulusan

Serahterima ke gudang p. jadi

Kartu stok Gudang p. jadi

CATATAN PEGENDALIAN PENGIRIMAN OBAT

Sistem distribusi Catatan distribusi SOP distribusi

CATATAN PENGENDALIAN PENGIRIMAN OBAT

FIFO, FEFO Penyimpangan dari FIFO / FEFO harus singkat dan atas persetujuan Mgr

PENYIMPANAN
Kegiatan Non gudang Terpisah Tdk tercamMudah dpriksa pur / tercemar & pemeliharaan

Rapi & teratur

Jarak teratur
Tdk di lantai

PENYIMPANAN BHN AWAL & PENGEMAS, PROD ANTARA, RUAHAN & JADI

Penerimaan Sesuai dokumen

Pemantauan suhu Data, dievaluasi

Penyimpanan di luar gedung

Wadah kedap Stabil

PENYIMPANAN
Uji ulang
Pemisahan

FIFO/FEFO

PENYIMPANAN BHN AWAL & PENGEMAS, PROD ANTARA, RUAHAN & JADI

Kondisi sesuai

Penyerahan Ke gudang Sesuai dokumen

Kartu stok
Rekonsiliasi, Dok. deviasi