BAB I PENDAHULUAN

Sindrom metabolik adalah kumpulan dari berbagai faktor risiko yang termasuk obesitas sentral, dislipidemia, hipertensi dan peningkatan glukosa darah puasa yang ditandai dengan kenaikan risiko diabetes mellitus dan penyakit kardiovaskuler. Sindrom ini pada awalnya diperkenalkan Reaven pada tahun 1988 dengan nama sindrom X atau Reaven atau sindrom resistensi insulin dengan adanya kumpulan faktor resiko yang terdiri dari hipertensi, intoleransi glukosadan dislipidemia. Pada tahun 1999, WHO mengubahnya menjadi sindrom metabolik dengan kumpulan faktor risiko yang terdiri dari hiper insulinemia, dislipidemi, obesitas sentral dan mikroalbuminuria dengan resistensi insulin sebagai titik sentral dari komponen faktor resiko. Selanjutnya NCEP ATP III melakukan modifikasi dengan kumpulan faktor resiko yang terdiri dari obesitas sentral, dislipidemia, hipertensi dan peningkatan glukosa darah puasa, dimana semua komponen dari faktor resiko saling berhubungan satu sama lain. Pandemi sindrom metabolik berkembang seiring dengan prevalensi obesitas yang terjadi pada populasi Asia. Hal ini berkaitan dengan penelitian yang berkembang sekarang bahwa obesitas sentral berperan dalam menyebabkan resistensi insulin yang berperan penting dalam patofisiologi sindrom metabolik. Berdasarkan tinjauan dari beberapa studi, didapatkan angka prevalensi Sindrom Metabolik pada populasi urban laki-laki yaitu dari 8% (India) sampai24% (Amerika Serikat), sedang untuk wanita dari 7% (Perancis) sampai 46% (India). Sedangkan di Indonesia prevalensi Sindrom Metabolik sekitar 13,13%. Pada penelitian Soegondo (2004) didapatkan prevalensi sindrom metabolik adalah 13,13%. Penelitian lain yang dilakukan di Depok (2001) menunjukkan prevalensi sindrom metabolic menggunakan kriteria NCEP-ATP III dengan modifikasi Asia terdapat 25,7% pria dan wanita 25%.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

II.1. Definisi Sindrom metabolik adalah kelompok berbagai komponen faktor risiko yang terdiri dari obesitas sentral, dislipidemia (meningkatnya trigliserida dan menurunnya kolesterol HDL), hipertensi, dan gangguan toleransi glukosa yang ditandai dengan meningkatnya glukosa darah puasa. Disfungsi metabolik ini dapat menimbulkan konsekuensi klinik yang serius berupa penyakit kardiovaskuler,diabetes mellitus tipe 2, sindrom ovarium polikistik dan perlemakan hati nonalkoholik.1

II.2. Epidemiologi Konsep dari Sindrom Metabolik telah ada sejak 80 tahun yang lalu, pada tahun 1920, Kylin, seorang dokter Swedia, merupakan orang pertama yang menggambarkan sekumpulan dari gangguan metabolik, yang dapat menyebabkan resiko penyakit kardiovaskuler aterosklerosis yaitu hipertensi, hiperglikemi dan gout.2 Pada tahun 1988, Reaven menunjukkan berbagai faktor resiko: dislipidemi, hiperglikemi dan hipertensi secara bersamaan dikenal sebagai multiple risk factor untuk penyakit kardiovaskuler dan disebut dengan sindrom X. Selanjutnya sindrom X ini dikenal dengan sindrom resistensi insulin. Dan kemudian NCEP-ATP III menamakan dengan istilah Sindrom Metabolik. Konsep Sindrom Metabolik ini telah banyak diterima secara Internasional.3 Berdasarkan tinjauan dari beberapa studi, didapatkan angka prevalensi Sindrom Metabolik pada populasi urban laki-laki yaitu dari 8% (India) sampai24% (Amerika Serikat), sedang untuk wanita dari 7% (Perancis) sampai 46% (India). Sedangkan di Indonesia prevalensi Sindrom Metabolik sekitar 13,13%.2

II.3 Etiologi Etiologi dari sindrom metabolik bersifat multifaktor. Penyebab primer yang menyebabkan gangguan metabolik yang ditemukan pada sindrom metabolik adalah resistensi insulin yang berhubungan dengan obesitas sentral yang ditandai dengan timbunan lemak viseral yang dapat ditentukan dengan pengukuran lingkar pinggang. Hubungan antara resistensi insulin dan penyakit kardiovaskular diduga dimediasi oleh terjadinya stres oksidatif yang menimbulkan disfungsi endotel yang akan menyebabkan kerusakan vaskular dan pembentukan atheroma. Hipotesis lain menyatakan bahwa terjadi perubahan hormonal yang mendasari adalah terjadinya obesitas abdominal. Suatu studi membuktikan bahwa pada individu yang mengalami peningkatan kadar kortisol didalam serum (yang disebabkan oleh stres kronik) mengalami obesitas abdominal, resistensi insulin dan dislipidemia.4

II.4. Faktor Resiko 1) Genetik Banyak penelitian menyebutkan bahwa orang dengan sindrom metabolik memiliki riwayat keluarga dengan hipertensi dan diabetes mellitus.2 2) Obesitas sentral Faktor risiko utama dalam perkembangan sindrom metabolik adalah obesitas sentral. Obesitas sentral ini merupakan faktor risiko utama penyebab resistensi insulin sebagai penyebab dari berbagai gangguan yang dapat berkembang dari sindrom metabolik.2 3) Kurangnya aktifitas fisik Kurangnya aktifitas fisik dapat menyebabkan obesitas karena ketidakseimbangan antara pemasukan dan pengeluaran energi.2 4) Usia Pada sebuah studi di Amerika serikat, terjadi peningkatan jumlah orang dengan sindrom metabolik seiring dengan peningkatan usia. Ditemukan prevalensi sindrom metabolik sebesar 6.7% pada usia 20-29 tahun dan43.5% pada usia 60-69 tahun.2

II.5. Kriteria Diagnosis6 Tabel 1. Kriteria Diagnosis Sindrom Metabolik Unsur Metabolik Hipertensi Dalam pengobatan antihipertensi atau 130/85 mmHg Dislipidemia Plasma 150 HDL-C L < 40 mg/dL P< 50 mg/dL Dalam pengobatan antihipertensi TD TD atau Dalam pengobatan antihipertensi atau 130/85 mmHg TG mg/dL, Plasma TG150 Dalam pengobatan antihipertensi atau TD 130/85 Sindrom NCEP ATP III WHO AHA IDF

TD mmHg

140/90 mmHg

TG Plasma TG Plasma mg/dL, 150 mg/dL dan 150 atau HDL-C L < 35 mg/dL P< 40 mg/dL HDL-C

mg/dL HDL-C L < 40 mg/dL P< 50 mg/dL atau dalam pengobatan dislipidemia

L < 40 mg/dL P< 50 mg/dL

Lingkar Obesitas pinggang >102 P>88cm

IMT > 30 kg/m2 Lingkar L dan atau rasio pinggang cm, perut-pinggul L >102 >0,90; P>0,85 P>88cm

Obesitas L (lingkar cm, Asia:L>90 P>80 cm

sentral perut) cm (nilai

tergantung etnis) Gangguan metabolisme Glukosa GD puasa 110 DM tipe 2 atau GD puasa 100 mg/dL TGT mg/dL GD puasa 100 mg/dL atau

diagnosis DM tipe 2

Mikroalbuminur Lain-lain i 20 g/menit (rasio albumin:

4

kreatinin 30) Kriteria Diagnosa Minimal kriteria 3 DM tipe 2 atau Minimal TGT dan 2 kriteria 3 Obesitas sentral + 2 kriteria di atas

kriteria di atas. Jika toleransi

glukosa normal, diperlukan kriteria. 3

Keterangan: TD = Tekanan Darah; L = Laki-laki; P = Perempuan; TG = Trigliserida; HDL-C = Kolesterol HDL; IMT = Indeks Massa Tubuh; DM = Diabetes Melitus; TGT = Toleransi Glukosa Terganggu; GD = Gula Darah

II.6. Patofisiologi Patofisiogi dari sindrom resistensi insulin tidak didasarkan dari satu faktor utama dan bersifat multifaktor. Namun, dari beberapa penelitian didapatkan bahwa resistensi insulin dan obesitas sentral merupakan patofisiologi dasar yang saling berkaitan erat satu sama lain tanpa mengesampingkan faktor lainnya dari sindrom metabolik.3 1) Obesitas sentral Obesitas adalah penimbunan lemak tubuh melebihi nilai normal sehingga dapat menyebabkan peningkatan resiko morbiditas dan mortalitas penyakit. Obesitas dapat disebabkan oleh banyak faktor tetapi prinsip dasarnya adalah sama yaitu ketidakseimbangan dalam penyimpanan dan pengeluaran energi. Energi yang dimasukkan dalam tubuh tidak digunakan secara efektif sehingga tertimbun dalam jaringan lemak. Terdapat dua tipe obesitas yaitu obesitas sentral dan perifer. Pada obesitas sentral terjadi penimbunan lemak dalam tubuh melebihi nilai normal di daerah abdomen. Sedangkan, obesitas perifer adalah penimbunan lemak didaerah gluteofemoral. Obesitas sentral merupakan faktor yang sangat berpengaruh dalam mencetuskan terjadinya resistensi insulin. Hal-hal yang dapat menyebabkan terjadinya resistensi insulin, antara lain : a. Lipotoksisitas Pemaparan asam lemak bebas yang lama pada sel beta pancreas meningkatkan pengeluaran insulin basal tapi menghambat sekresi insulin yang disebabkan oleh glukosa. Selain itu asam lemak bebas juga dapat menghambat ekspresi insulin pada keadaan glukosa plasma yang tinggi dan menginduki apoptosis sel beta pankreas. Asam lemak bebas yang meningkat mengganggu kemampuan insulin untuk menghambat penghasilan glukosa hepatik dan menghambat pemasokan glukosa ke dalam otot skelet, juga menghambat sekresi insulin dari sel beta pankreas. Hal ini menyebabkan resistensi insulin pada organ hati dan otot.5 b. Adipositokin Sitokin-sitokin yang dihasilkan oleh sel lemak seperti TNF-, IL -6 dan resistin dapat

mencetuskan terjadinya resistensi insulin karena adanya efek proinflamasi. Efek-efek ini dapat mengganggu fungsi GLUT-4 sebagai transporter glukosa sehingga tidak dapat memasukkan glukosa ke dalam sel. Jaringan lemak yang dulu dianggap sebagai deposit trigliserid ternyata mempunyai fungsi endokrin sitokin dengan menghasilkan hormon TNF-

, leptin, interleukin 6, resistin. TNF, interleukin dan resitin menyebabkan resistensi insulin sedang adiponektin dan leptin menghambat resistensi insulin.5 - Adiponektin Adiponektin adalah protein sekretorik mirip kolagen yang dihasilkan oleh sel lemak. Kadar adiponektin dalam serum berbanding terbalik dengan berat badan. adiponektin juga memiliki peran dalam meningkatkan sensitifitas insulin, anti-inflamasi dan anti-aterogenik.

Gambar.1 Patofisiologi dari adipose5 Pada gambar diatas menjelaskan bahwa adiponektin yang dihasilkan oleh sel lemak dapat menyebabkan peningkatan sensitivitas insulin di otot, pada pangkreas terjadi penurunan influx FFA, penurunan trigliserid dan glukosa dan meningkatkan sensitivitas insulin. Dan terjadi penurunan inflamasi di vaskuler yang menyebabkan ateroma.

- Leptin Kadar leptin serum sangat berhubungan dengan ekspresi mRNA leptin pada sel lemak dan kadar trigliserida dalam sel tersebut. Tempat kerja leptin di hipotalamus, dimana leptin bekerja sebagai regulator pemasukan dan pengeluaran energi. Leptin memiliki efek menurunkan sintesis lemak, menurunkan sintesis trigliserida dan meningkatkan oksidasi
7

asam lemak sehingga bisa meningkatkan sensitifitas insulin. Selain itu leptin berfungsi menurunkan nafsu makan dan meningkatkan penggunaan energy.5 - Interleukin-6 IL-6 adalah sitokin yang dihasilkan oleh sel lemak dimana peningkatan kadarnya dipengaruhi oleh peningkatan jumlah dan ukuran sel lemak. IL-6 disekresi 2-3 kali lebih banyak oleh jaringan lemak visceral daripada jarigan lemak subkutan pada orang yang obes berat. IL-6 memiliki sifat pro-inflamasi yang dapat dihubungkan dengan terjadinya resistensi insulin. IL-6 diperkirakan dapat mengirimkan sinyal-sinyal secara sistemik untuk menurunkan sensitifitas sel terhadap insulin khususnya sel hati.5 - Resistin Resistin adalah hormon yang diekspresi dan disekresi oleh sel lemak. Ekspresi gen resistin diinduksi pada saat diferensiasi sel lemak. Resistin diperkirakan memiliki peran dalam obesitas dan resistensi insulin. - TNF- Sel lemak merupakan sumber dan target dari sitokin TNF-. Orang yang mengalami obesitas mengekspresikan mRNA TNF- 2 -3 kali lebih banyak daripada orang kurus. Kadar TNF- akan menurun dengan penurunan berat badan. Efek TNF- pada jaringan lemak yaitu penurunan eksresi transporter glukosa GLUT-4 dan peningkatan hormon lipase. TNF- memiliki potensi untuk mencetuskan resistensi insulin karena glukosa plasma yang masuk ke sel berkurang.5

2. Resistensi insulin Perkembangan resistensi insulin pada sindrom metabolik disebabkan oleh banyaknya asam lemak bebas yang beredar di plasma pada orang dengan obesitas sentral.

Gambar 2. Patofisiologi gangguan pada sindrom metabolik5 Berdasarkan gambar diatas, adanya resistensi insulin ini akan semakin meningkatkan pemecahan asam lemak bebas (lipolisis) di jaringan adiposa yang menyebabkan terjadinya beberapa gangguan pada sistem organ antara lain:5 Jaringan otot Terjadi penurunan ambilan glukosa (Glucose uptake) Hati Terjadi peningkatan pemecahan glukosa di hati (glukoneogenesis) Pankreas Terjadi peningkatan sekresi insulin oleh sel- pancreas Pembuluh darah Terjadinya vasokonstriksi dan penurunan relaksasi pembuluh darah akibat penurunan Nitrit oxide.

Resistensi insulin dapat menyebabkan dislipidemia melalui peningkatan asam lemak bebas yang dapat meningkatkan sintesis dan sekresi apoB100 sebagai kofaktor dari trigliserid dan VLDL. Pada hipertrigliseridemia terjadi penurunan isi ester kolesterol dari inti lipoprotein menyebabkan penurunan isi kolesterol HDL dengan peningkatan beragam trigliserida menjadikan partikel kecil dan padat. Hal ini menyebabkan peningkatan bersihan HDL di sirkulasi.5

Gambar 3. Patofisiologi dislipidemia pada sindrom metabolik5

Resistensi insulin menyebabkan dislipidemia melalui peningkatan asam lemak bebas yang dapat meningkatkan sintesis dan sekresi apoB100 sehingga terjadi peningkatan VLDL dan menyebabkan penurunan isi kolesterol HDL.

Hipertensi pada sindrom metabolik dapat disebabkan oleh mekanisme yang sulit dipisahkan satu sama lain karena adanya resistensi insulin dan obesitas. Adanya resistensi insulin akan mengganggu produksi endothelial Nitric Oxide Synthase (eNOS) sehingga menyebabkan vasokonstriksi pembuluh darah.

Gambar 4. Patofisiologi hipertensi pada sindrom metabolik5

10

Pada gambar diatas resistensi insulin dan obesitas akan mengganggu produksi endothelial Nitric Oxide Synthase (eNOS) sehingga menyebabkan vasokonstriksi pembuluh darah dan menyebabkan hipertensi.

Selain itu, obesitas juga dapat menimbulkan hipertensi melalui beberapa mekanisme berikut: - Pada individu obest terjadi peningkatan volume darah, stroke volume dan cardiac output sehingga terjadi peningkatan peripheral vascular resistance pada individu obese yang dapat menimbulkan kondisi hipertensi - Obesitas dikaitkan dengan disfungsi endotel, resistensi insulin, perubahan sistem saraf simpatik, dan pelepasan mediator proinflamasi (Tumor NecrosisFactor/TNF- dan Intrleukin/IL6) sehingga terjadi peningkatan peripheral vascular resistance.5

II.7. Penatalaksanaan Penatalksanaan sindrom metabolik terutama berujuan untuk menurunkan risiko penyakit kardiovaskular aterosklerosis dan risiko diabetes mellitus tipe 2 pada pasien yang belum diabetes. Apabila kondisi tersebut ada maka perlu di ajukan pengobatan untuk sindrom metabolik. Penatalakasanaan sindrom metabolik terdiri atas 2 pilar yaitu tatalaksana penyebab (berat badan lebih / obesitas dan inaktif fisik) serta tatalaksana faktor resiko lipid dan non lipid.3 Pengaturan berat badan merupakan dasar, tidak hanya bagi obesitas tapi juga sindrom metabolik. Penurunan 5-10% sudah dapat perubahan perilaku.6 Namun kebanyakan pasien mengalami kesulitan dalam mencapai penurunan berat badan. Latihan fisik dan perubahan pola makan dapat menurunkan tekanan darah dan memperbaiki kadar lipid, sehingga dapat memperbaiki resistensi insulin.3 1. Latihan Fisik Otot rangka merupakan jaringan yang paling sensitif terhadap insulin didalam tubuh, dan merupakan target utama terjadinya resistensi insulin. Latihan fisik terbukti dapat menurunkan kadar lipid dan resistensi insulin didalam otot rangka. Pengaruh latihan fisik terhadap sensitivitas insulin terjadi dalam 24 48 jam dan hilang dalam 3 sampai 4 hari. Jadi aktivitas fisik teratur hendaklah merupakan bagian dari usaha untuk memperbaiki resistensi insulin.
11

memberikan perbaikan profil metabolik.

Penanganannya yang terintegrasi mencakup diet, aktivitas fisik yang terpenting adalah

Pasien hendaklah diarahkan untuk memperbaiki dan meningkatkan derajat aktifitas fisiknya. Manfaat paling besar dapat diperoleh bila pasien menjalani latihan fisik sedang secara teratur dalam jangka panjang. Kombinasi latihan fisik aerobik dan latihan fisik menggunakan beban merupakan pilihan terbaik. Dengan menggunakan dumbbell ringan dan elasticexercise band merupakan pilihan terbaik untuk latihan dengan menggunakan beban. Jalan kaki dan jogging selama 1 jam perhari juga terbukti dapat menurunkan lemak viseral secara bermakna pada laki-laki tanpa mengurangi jumlah kalori yang dibutuhkan.6 2. Diet Sasaran utama dari diet terhadap Sindrom Metabolik adalah menurunkan risiko penyakit kardiovaskular dan diabetes melitus. Review dari Cochrane Database mendukung peranan intervensi diet dalam menurunkan risiko penyakit kardiovaskular. Bukti-bukti dari suatu studi besar menunjukkan bahwa diet rendah sodium dapat membantu mempertahankan penurunkan tekanan darah. Hasil dari studi klinis, diet rendah lemak selama lebih dari 2 tahun menunjukkan penurunan bermakna dari kejadian komplikasi kardiovaskular dan menurunkan angka kematian total.6 Berdasarkan studi dari the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH), pasien yang mengkonsumsi diet rendah lemak jenuh dan tinggi karbohidrat terbukti mengalami penurunan tekanan darah yang berarti walaupun tanpa disertai penurunan berat badan. Penurunan asupan sodium dapat menurunkan tekanan darah lebih lanjut atau mencegah kenaikan tekanan darah yang menyertai proses menua. Studi dari the Coronary Artery Risk Development in Young Adults mendapatkan bahwa konsumsi produk-produk rendah lemak dan garam disertai dengan penurunan risiko sindrom metabolik yang bermakna. Diet rendah lemak tinggi karbohidrat dapat meningkatkan kadar trigliserida dan menurunkan kadar. HDL kolesterol, sehingga memperberat dislipidemia. Untuk menurunkan hipertrigliseridemia atau meningkatkan kadar HDL kolesterol pada pasiendengan diet rendah lemak, asupan karbohidrat hendaklah dikurangi dan diganti dengan makanan yang mengandung lemak tak jenuh (monounsaturated fatty acid = MUFA) atau asupan karbohidrat yangmempunyai indeks glikemik rendah. Diet ini merupakan pola diet Mediterrania yang terbukti dapat menurunkan mortalitas penyakit kardiovaskular. Suatu studi menunjukkan adanya korelasi antara penyakit kardiovaskular dan asupan biji-bijian dan kentang. Para peneliti merekomendasikan diet yang mengandung biji-bijian, buah-buahan dan sayuran untuk menurunkan risiko penyakit kardiovaskular. Efek jangka panjang dari diet rendah
12

karbohidrat belum diteliti secara adekuat, namun dalam jangka pendek, terbukti dapat menurunkan kada trigliserida, meningkatkan kadar HDL-cholesterol dan menurunkan berat badan. Pilihan untuk menurunkan asupan karbohidrat adalah dengan mengganti makanan yang mempunyai indeks glikemik tinggi dengan indeks glikemik rendah yang banyak mengandung serat. Makanan dengan indeks glikemik rendah dapat menurunkan kadar glukosa post prandial dan insulin.6 3. Medikamentosa Obat-obatan dapat dipakai sebagai bagian pengaturan berat badan. Obat yang dapat diberikan adalah sibutramin dan orlistat. Sibutramin bekerja disentral memberikan efek mengurangi asupan energi melalui efek memberikan rasa kenyang dan mempertahankan pengeluaran energi. Demikian pula dengan efek metabolik, sebagai efek penurunan berat badan pemberian sibutramin setelah 24 minggu yang disertai dengan diet dan aktifitas fisik, memperbaiki kolesterol HDL dan kadar trigliserida.6 Untuk hipertensi pada sindrom metabolik, dapat digunakan golongan ACE-inhibitor yang memiliki makna dalam meregresi hipertrofi ventrikel. Selain itu, valsartan sebagai penghambat reseptor angiotensin dapat mengurangi albuminuria yang diketahui sebagai faktor risiko independen kardiovaskular. Tiazolidindion juga memilki pengaru persisten dalam menurunkan tekanan darah sistolik dan diastolik. Tiazolidindion dan metformin juga dapat menurunkan kadar asam lemak bebas. Pada diabetes prevention program, penggunaan metformin dapat mengurangi progresi diabetes sebesar 31% dan efektif pada pasien muda dengan obesitas. Pilihan terapi untuk dislipidemia selain dengan modifikasi gaya hidup adalah dengan pemberian obat. Terapi dengan gemfibrozil tidak hanya memperbaiki profil lipid tapi juga menurunkan risiko kardiovaskuler. Fenofibrat juga secara khusus digunakan untuk menurunkan trigliserida dan meningkatkan kolesterol HDL, telah meningkatkan perbaikan profil lipid yang sangat efektif dan mengurangi risiko kardiovaskular.6

13

BAB III KESIMPULAN

Sindrom metabolik adalah kelompok berbagai komponen faktor risiko yang terdiri dari hipertensi, gangguan toleransi glukosa, obesitas sentral dan dislipidemia yang ditandai dengan meningkatnya trigliserida dan menurunnya kolesterol HDL yang dapat menimbulkan konsekuensi klinik yang serius berupa penyakit kardiovaskuler, diabetes mellitus tipe 2, sindrom ovarium polikistik dan perlemakan hati non-alkoholik. Sindrom metabolik dapat didiagnosis dengan menggunakan kriteria NCEP ATP dengan modifikasi. Faktor resiko yang mendasari terdiri dari faktor genetik, diet, inaktifitas fisik dan usia. Patofisologi mendasar terjadinya gangguan adalah obesitas sentral dan resistensi insulin. Penatalksanaan sindrom metabolic terutama berujuan untuk menurunkan risiko penyakit kardiovaskular aterosklerosis dan risiko diabetes mellitus tipe 2 pada pasien yang belum diabetes. Apabila kondisi tersebut ada maka perlu di ajukan pengobatan untuk sindrom metabolic. Penatalakasanaan sindrom metabolic terdiri atas 2 pilar yaitu tatalaksana penyebab (berat badan lebih / obesitas dan inaktif fisik) serta tatalaksana faktor resiko lipid dan non lipid. Pengaturan berat badan merupakan dasar, tidak hanya bagi obesitas tapi juga sindrom metabolic. Penurunan 5-10% sudah dapat memberikan perbaikan profil metabolic. Penanganannya yang terintegrasi mencakup diet, aktivitas fisik yang terpenting adalah perubahan perilaku. Tindakan pengobatan sangat bermanfaatuntuk mencegah manifestasi klinis akibat perkembangan penyakit.

14