Incretin-based therapies for type 2 diabetes mellitus in Asian patients: Analysis of clinical trials

Melva Louisa,1 Madoka Takeuchi,2 Masahiro Takeuchi,2 Nafrialdi,1, Rianto Setiabudy1 1 Department of Pharmacology and Therapeutics, Faculty of Medicine, University of Indonesia, Jakarta, Indonesia 2 Department of Biostatistics and Clinical Medicine, Kitasato University Abstrak Tujuan untuk meninjau efi kasi dan keamanan terapi diabetes melitus tipe 2 berbasis inkretin (incretin-based therapy) yang saat ini beredar (eksenatid, liraglutid, sitagliptin, vildagliptin) pada populasi Asia. Metode Kami melakukan pencarian data uji klinik acak yang relevan pada MEDLINE mengenai terapi berbasis inkretin pada diabetes mellitus tipe 2 populasi Asia. Data yang digunakan adalah data efi kasi dan keamanan GLP-1 (glucagon-like peptide-1) mimetik dan penghambat DPP-4 (dypeptidyl peptidase-4). Hasil Empat belas uji klinik acak terapi berbasis inkretin yang mengikutsertakan 3567 pasien diabetes melitus tipe 2 pada populasi Asia (Jepang, Cina, Korea, India). Terapi berbasis inkretin memperbaiki HbA1c lebih besar (hingga -1,42% pada eksenatid 10 mcg bid, -1,85% pada liraglutid 0,9 mg qd, -1,4% pada sitagliptin 100 mg dan 1,4% pada vildagliptin 50 mg bid) dibandingkan dengan yang ditemukan pada uji klinik populasi Kaukasia, dengan profi l keamanan yang setara. Kesimpulan Efi kasi terapi berbasis inkretin pada populasi Asia memperbaiki parameter glikemik lebih besar pada beberapa parameter glikemik dibandingkan dengan pada populasi Kaukasia. Hasil ini mengindikasikan bahwa terapi berbasis inkretin lebih efektif pada populasi Asia dibandingkan dengan populasi Kaukasia. (Med J Indones 2010; 19: 205-12) Diabetes mellitus tipe 2 diakui sebagai masalah utama seluruh dunia, yang berdampak besar pada morbiditas, mortalitas, kualitas hidup dan biaya perawatan kesehatan. WHO memperkirakan bahwa antara 2000 dan 2030, populasi dunia akan meningkat sebesar 37% dan jumlah orang dengan diabetes akan meningkat sebesar 114%. Di Asia, proporsi orang dengan diabetes tipe 2 dan obesitas meningkat secara konsisten. Asia Wilayah primer yang penting karena orang di Asia merupakan 60% dari populasi dunia. Populasi Asia rasial heterogen dan memiliki perbedaan demografis, karakteristik budaya dan sosial ekonomi. Perbedaan dalam atribut genetik dan lingkungan yang mempengaruhi diabetogenesis dan pengobatan respon terhadap pengobatan juga bisa beragam. Kenaikan diabetes tipe 2 di Asia berbeda dari yang dilaporkan dalam bagian lain dunia: hal itu berkembang jauh dalam waktu lebih singkat, dalam kelompok usia muda dan pada orang dalam indeks massa tubuh yang jauh lebih rendah (BMI).

Alasan untuk perbedaan etnis dalam risiko diabetes tipe 2 tidak sepenuhnya dipahami. Para etiologi komponen utama dari diabetes tipe 2 adalah gangguan sekresi insulin dan tindakan insulin terganggu, yang diperburuk oleh kehadiran dan glucotoxicity derajat. Kedua komponen mungkin juga 206 Louisa et al. J Med Indones secara genetik predetermined. Lipotoxicity memainkan bagian penting dalam menyebabkan resistensi insulin dan betacell kerusakan. Laporan dari WHO studi multinasional dan DECODEDECODA studi, menunjukkan bahwa baik resistensi insulin dan sekresi insulin kapasitas tertinggi di Kaukasia. Perbedaan etnis antara penduduk Asia juga telah diselidiki. DECODA studi menunjukkan bahwa Asia India memiliki prevalensi diabetes yang lebih tinggi dibandingkan dengan Cina dan Jepang. Dalam studi ini Cina dan Jepang menunjukkan kenaikan profil yang hampir sama dalam glukosa puasa dan postprandial dengan usia. Dalam tindak lanjut dari studi WHO multinasional vaskular penyakit dalam diabetes, itu menunjukkan bahwa BMI dalam bahasa Jepang pasien jauh lebih rendah dibandingkan pasien dalam salah satu negara diselidiki, termasuk Cina. Di Eropa dan Amerika Serikat, resistensi insulin dengan obesitas adalah manifestasi patologis dominan diabetes; di Asia,gangguan sekresi insulin dominan. Insulin sekretorik kapasitas pada pasien Jepang dengan diabetes tipe 2 telah menunjukkan untuk menjadi setengah dari yang terlihat pada pasien Kaukasia, perbedaan yang sangat diucapkan untuk makan-terkait sekresi. Hormon incretin dilepaskan dari usus pada konsumsi makanan merangsang sekresi insulin. Bukti-bukti menunjukkan bahwa 2 incretins paling penting adalah glukosa-tergantung insulinotropic polipeptida (GIP) dan glukagon-like peptide-1 (GLP-1). Kedua hormon kuat meningkatkan sekresi insulin. Sementara kedua Asia dan Barat pasien diabetes tipe 2 umumnya menunjukkan cacat incretin, mereka mungkin lebih dramatis dalam pasien Asia. Studi yang dilakukan oleh Nauck et al. menunjukkan bahwa efek incretin ini sangat berkurang atau hilang dalam relatif ramping pasien diabetes tipe 2. Perlu dicatat bahwa GIP adalah nyata berkurang pada diabetes melitus tipe 2 di Asia, sedangkan efektivitas GLP-1 umumnya diawetkan. Pemahaman progresif patofisiologi incretin telah membuat jalur ini menjadi target yang menarik untuk pengembangan baru anti-diabetes agen. Dua pendekatan telah dilakukan untuk mengembangkan incretinbased agen anti-diabetes: suntik GLP-1 mimetics atau analog, yang terdiri dalam molekul modified dari asli GLP-1 dalam rangka untuk menghindari DPP-4 inaktivasi (GLP-1 endogen sendiri memiliki waktu paruh yang sangat singkat karena inaktivasi enzim peptidase dipeptidyl-4 / DPP-4), dan inhibitor DPP-4, yang bertujuan untuk meningkatkan GLP-1 endogen dan GIP. Sampai saat ini ada dua GLP-1 mimetics (exenatide dan liraglutide) dan dua DPP-4 inhibitor (sitagliptin dan Vildagliptin) telah disetujui oleh peraturan otoritas di negara-negara Asia. Review ini akan fokus pada penilaian cacy efisiensi dan keamanan terapi incretinbased untuk pengobatan diabetes tipe 2 pada populasi Asia didasarkan pada uji coba terkontrol secara acak yang diterbitkan dalam jurnal peer-review. METODE

Sumber Data Kami melakukan pencarian Medline dari awal sampai November 2009, untuk uji coba terkontrol secara acak incretin berbasis terapi untuk diabetes melitus tipe 2 pada populasi Asia yang diterbitkan dalam bahasa Inggris peer-review jurnal.Sumber-sumber literatur lain yang relevan seperti database uji klinis juga mencari (ww.clinicaltrials.gov, www. Clinicalstudyresults.org, www.controlled-trials.com). Studi pemilihan Data yang bersangkutan dengan efisiensi dan keselamatan cacy GLP-1 mimetics dan DPP-4 inhibitor yang diekstraksi dan digunakan. Studi yang disertakan jika mereka memenuhi kriteria berikut: (1) uji coba terkontrol secara acak dengan diabetes tipe 2, (2) dilakukan dalam pengaturan negara Asia dengan kelompok-kelompok etnis Asia, (3) dievaluasi efek obat pada HbA1c, (4) diterbitkan dalambahasa Inggris dalam jurnal peerreviewed. HASIL Kami menemukan 14 percobaan terkontrol acak dari incretin berbasis-terapi yang termasuk diabetes melitus tipe 2 pada 3567 populasi Asia (Jepang, India, Cina, Korea,) (Tabel 1). Periode terpendek terapi adalah 10 minggu dan terpanjang adalah 52 minggu (12 minggu placebo-controlled terapi dengan tambahan 40 minggu terapi ekstensi label terbuka, pengobatan aktif). GLP-1 Reseptor Agonists/GLP-1 mimetics GLP-1 agonis reseptor mewakili kelas terapi yang memanfaatkan efek glucoregulatory dari endogen hormon incretin GLP-1. Kelas ini agen sekarang termasuk senyawa disuntikkan subkutan exenatide dan liraglutide. Exenatide awalnya berasal dari saliva kelenjar dari rakasa Gila yang memiliki homologi 53% dengan manusia GLP-1 dan menemukan lebih stabil dan kurang cepat terdegradasi dari GLP1. Exenatide diindikasikan sebagai terapi tambahan untuk memperbaiki kontrol glikemik pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 dalam kombinasi dengan metformin, sulfonilurea atau thiazolidinedione. Dosis exenatide adalah 5 atau 10 pg oleh dua subkutan suntikan per hari. Kami menemukan 3 penelitian dari exenatide (Tabel 1) yang termasuk 649 Cina, India, Korea dan Jepang pasien diabetes tipe 2. Dalam tiga placebocontrolled uji klinis, exenatide diberikan sebagai terapi kombinasi dengan metformin, sulfonilurea, thiazolidinedione biguanide, atau kombinasi dari agen ini.Dibandingkan dengan plasebo, pengurangan diinduksi exenatide HbA1c dari -0,6 sampai -1,42% (plasebo disesuaikan), glukosa plasma puasa sampai -1,2 mmol / L dan berat badan (-1,2 kg) dengan cara yang tergantung dosis. Efek samping yang dilaporkan dalam tiga studi terutama pencernaan (mual, muntah, diare), nasopharyngitis dan hipoglikemia. Liraglutide adalah GLP-1 manusia analog dengan 97% homologi dengan GLP-1 dan lebih panjang dari exenatide bertindak karena sebuah turunan asam lemak bebas yang melekat yang meningkatkan non-kovalen mengikat albumin dan membuat lebih tahan terhadap degradasi DPP-4, yang memperlambat klirens ginjal dan penyerapan dari situs injeksi subkutan. Its paruh sekitar 12 jam, memungkinkan untuk diberikan sekali sehari. Seperti

GLP-1 dan exenatide, kebutuhan liraglutide harus disuntikkan di bawah kulit. Sampai saat ini, ada 3 studi liraglutide di Asia populasi. Semua studi dilakukan dalam bahasa Jepang penduduk yang termasuk 890 pasien diabetes tipe 2. Penelitian itu monoterapi dan terapi kombinasi. Liraglutide sampai dengan 0,9 mg / hari meningkat HbA1c sampai dengan -1,36% (Plasebodisesuaikan), glukosa plasma puasa (-2,43 mmol / L). Dalam studi monoterapi, dilaporkan bahwa liraglutide 0,9 mg / hari menurunkan berat tubuh dengan -2,34 kg, sementara dalam studi kombinasi dengan OAD lain, liraglutide telah ditunjukkan untuk memiliki efek yang netral terhadap berat badan.Homeostasis model penilaian untuk -fungsi sel (HOMA-) dan resistensi insulin (HOMA-IR) adalah dua parameter secara luas digunakan untuk menilai fungsi sel beta dan derajat resistensi insulin. Dosis yang lebih rendah dari liraglutide (0,1 mg dan 0,3 mg qd qd) tidak memiliki efek benefi keuangan terhadap HOMA-IR dan HOMA-, sedangkan dosis yang lebih tinggi (0,6 mg dan 0,9 mg qd qd) menurun HOMA-IR (-0,32 0,53 dan ) dan peningkatan HOMA- (22 dan 21,05 U / mL), masing-masing. Liraglutide ditoleransi dalam tiga studi. Efek samping yang paling umum adalah gangguan pencernaan dan infeksi. Liraglutide tidak menyebabkan hipoglikemia seperti yang diamati dalam studi exenatide. DPP-4 inhibitor DPP-4 inhibitor (sitagliptin dan Vildagliptin) telah berhasil dikembangkan untuk penggunaan klinis; besarnya efek mereka pada GLP-1 adalah terbatas pada yang tersedia tingkat hormon endogen, yang mungkin membuat mereka kurang efektif daripada GLP-1 agonis reseptor. Namun, DPP-4 inhibitor dapat diberikan secara oral sementara GLP-1 agonis memerlukan administrasi dengan suntikan. DPP-4 aktivitas dikurangi dengan hampir 100% dalam waktu 15 sampai 30 menit pemberian oral DPP-4 inhibitor sitagliptin atau Vildagliptin, menghasilkan 2 kali lipat peningkatan berarti aktif GLP-1 tingkat, dengan durasi inhibisi lebih dari 15 jam karena mengikat cepat awal untuk DPP-4, diikuti oleh fase lambat mengikat ketat, sehingga bahwa efek bertahan selama 24 jam setelah pemberian tunggal dosis sitagliptin dan Vildagliptin. Saat ini (Desember 2009) ada 7 diterbitkan studi sitagliptin dan 1 studi Vildagliptin di Asia populasi, dengan total 2.028 pasien diabetes tipe 2 (1.407 pasien dilakukan di populasi Jepang dan 621 pasien non Jepang, yaitu, Cina, Korea, India). Enam dari delapan studi dinilai dengan efisiensi cacy DPP-4 inhibitor sebagai monoterapi. Ada hanya satu studi yang sitagliptin dibandingkan dengan lainnya pengobatan aktif (voglibose) Satu studi dinilai. ini efisiensi cacy dari sitagliptin pada pasien dengan diabetes Cina mellitus dan ginjal kronis insuffi ciency. Sitagliptin mengurangi HbA1c sampai dengan -1,05% (plasebo disesuaikan) dan glukosa plasma puasa sampai -1,4 mmol / L. Semua penelitian menunjukkan bahwa sitagliptin memiliki netral efek pada berat badan, kecuali untuk studi Kadowaki yang menunjukkan berat badan sitagliptin meningkat 0,42 kg. Penelitian menunjukkan bahwa Nonaka sitagliptin 100 mg qd penurunan HOMA-IR (0,15) dan ditingkatkan HOMA-b sebesar 9,5 U / mL. Vildagliptin 50 mg tawaran dalam bahasa Jepang pasien mengurangi HbA1c sebesar 1,2% (plasebo disesuaikan), glukosa plasma puasa sebesar 1,4 mmol / L, berat badan sebesar 0,4 kg, HOMA-IR sebesar 0,4 dan

peningkatan HOMA-b sebesar 8,2 U / mL. Efek samping yang paling umum adalah efek pencernaan dan infeksi (nasopharyngitis, faringitis, radang saluran pernapasan atas) PEMBAHASAN Populasi dalam studi meliputi umumnya kurang obesitas (BMI khas dari 23 - 25 kg/m2), dibandingkan untuk penelitian dalam populasi Kaukasia (dari 29 BMI - 35 kg/m2). Dalam non-obesitas tipe 2 diabetes pasien, cacat sekresi insulin memainkan peran dominan pada terjadinya diabetes, daripada resistensi insulin. Incretin berbasis agen terapeutik mengerahkan tindakan farmakologi mereka dengan memulihkan disfungsi sekresi kompleks pasien dengan diabetes mellitus tipe 2. Pada hasil uji klinis atas kita mengamati bahwa pengurangan HbA1c lebih menonjol dalam studi dengan populasi Asia dibandingkan pada mereka dengan Kaukasia. Pengurangan HbA1c oleh exenatide jauh lebih kuat dalam populasi Asia (-1,42% sampai dengan, tawaran mg exenatide 10) daripada di Kaukasia yang menunjukkan pengurangan -0,78% (Exenatide 10 mcg bid) dalam studi DeFronzo dan -1,0% (Exenatide 10 mcg bid) dalam studi Kendall. Studi dengan liraglutide menunjukkan bahkan lebih dramatis hasil. Semua penelitian liraglutide dilakukan di Jepang populasi yang tampaknya lebih sensitif untuk incretin efek daripada yang diamati di Kaukasia. Pengurangan HbA1c pada penduduk Jepang menunjukkan kesamaan dalam besarnya dibandingkan dengan yang diamati dalam LEAD-1 studi dalam dosis rendah (0,6 mg / hari dan 0,9 mg / hari dalam belajar bahasa Jepang vs 1,2 mg / hari dan 1,8 mg / hari di LEAD-1 studi). Sitagliptin pada pasien Asia (baik Jepang dan non Jepang) menunjukkan peningkatan HbA1c pada saat yang sama dosis seperti di Kaukasia tapi lebih besar dalam besarnya. Sitagliptin 100 mg dalam populasi Asia mengakibatkan pengurangan HbA1c -0,7 sampai 1,0% sedangkan Studi Kaukasia menunjukkan pengurangan -0,48 sampai dengan -0,79 %. Kikuchi studi juga menunjukkan bahwa Vildagliptin 50 mg dua kali sehari pada pasien Jepang menunjukkan lebih besar pengurangan HbA1c (-1,2%) dibandingkan Pi-Sunyer dan Schweizer studi, yang menunjukkan penurunan -0,7% dan -1,0%, masing-masing. Dalam hal berat badan, hanya exenatide menunjukkan berat badan yang konsisten dalam tiga studi Asia, sementara yang liraglutide dan sitagliptin menunjukkan efek netral pada berat badan. Vildagliptin juga menunjukkan penurunan berat badan dalam satu uji klinis pada populasi Jepang. Studi Kaukasia menunjukkan penurunan signifikan cant berat badan dengan exenatide dan liraglutide tetapi tidak dengan sitagliptin dan Vildagliptin. Kurangnya efek pada berat badan dan tingkat awal yang lebih rendah dari resistensi insulin pada subyek Asia mungkin menjelaskan perbaikan kecil di HOMA-IR mengamati penelitian di atas. Seperti yang diharapkan, -fungsi sel (HOMA-) ditingkatkan oleh semua incretin berbasis terapi, tetapi hanya dalam dosis yang lebih tinggi. Hal ini juga konsisten dengan findings di Kaukasia Studi. Keselamatan ProFI les diamati dalam studi di atas yang konsisten dengan laporan sebelumnya incretinbased terapi untuk populasi Kaukasia, yang terutama gastrointestinal di alam. Tidak ada pengaman baru masalah ini telah

dimunculkan dari 14 studi. Kecuali untuk exenatide, insiden hipoglikemia dengan incretin berbasis terapi umumnya rendah. Exenatide meningkatkan sekresi insulin dari pankreas -sel dalam mode glukosatergantung, dimana insulin sekresi menurun sebagai menormalkan kadar glukosa. Mekanisme Ini mengurangi potensi exenatide untuk menyebabkan hipoglikemia. Namun, seperti yang diamati dalam DeFronzo dan Kendall studi, tergantung dosis peningkatan insiden hipoglikemia juga terlihat dalam studi Asia. Incretin berbasis terapi adalah pilihan yang relatif baru untuk pengobatan pasien dengan diabetes tipe 2. Para agen menjanjikan dalam mengatasi keterbatasan pengobatan tradisional yang biasanya berhubungan dengan penambahan berat badan dan hipoglikemia terkait. Bukti-bukti pada cacy efisiensi dan keamanan terapi incretin berbasis pada populasi Asia sejauh ini mendorong, tetapi banyak masalah masih perlu ditangani. Sebagian besar penelitian atas percobaan mengevaluasi efisiensi dari incretin cacy berbasis terapi dibandingkan dengan plasebo. Banyak uji klinis membandingkan efisiensi dari increti cacy terapi berbasis dibandingkan kontrol aktif dalam populasi Asia masih berlangsung. Percobaan terpanjang tersedia saat ini adalah sampai dengan 52 minggu yang hanya memberikan keamanan ProFI le sampai 1 tahun dan berkelanjutan cacy efisiensi pada parameter glikemik. Percobaan jangka panjang dengan titik akhir kardiovaskular keras dalam Diabetes tipe 2 di Asia masih diperlukan. Alasan dari Perbedaan etnis pada respon dalam perawatan incretin juga tetap harus diklarifikasi. Global uji coba dengan subkelompok analisis terhadap perbedaan etnis mungkin memberikan kepala yang lebih baik untuk kepala perbandingan antara ras / kelompok etnis. Sebagai kesimpulan, besarnya efek incretin berbasis terapi pada pasien Asia relatif lebih menonjol pada beberapa parameter glikemik dibandingkan dengan yang diamati pada populasi Kaukasia. Hasil uji klinis menunjukkan bahwa GLP-1 agen mungkin lebih efektif dalam Asia daripada di populasi Kaukasia.