MAKALAH FARMAKOTERAPI

GOUT DAN HIPERURISEMIA

Dosen Pembimbing: Nanang Munif Yasin, M.Pharm.,Apt.

Disusun oleh : Kelompok V/Profesi Minat Rumah sakit

Christie Daniar Pratiwi Dinar Trie Padmasari Febriana Trisnaputri Rahajeng Anna Pradiningsih Aditya Maulana Perdana Putra

(FA/07729) (FA/07764) (FA/07765) (FA/07875) (FA/08881) (FA/08892)

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS GADJAH MADA YOGYAKARTA 2011

GOUT DAN HIPERURISEMIA

1.

PENDAHULUAN a. DEFINISI Penyakit asam urat (gout) sudah dikenal sejak 2000 tahun yang lalu dan menjadi salah satu penyakit tertua yang dikenal manusia. Diperkirakan bahwa penyakit asam urat terjadi pada 840 orang setiap 100.000 orang. Penyakit asam urat sangat berhubungan dengan hiperurisemia akibat kelebihan produksi dari asam urat dan dipengaruhi oleh tingginya masukan makanan yang kaya akan asam nukleat, seperti jeroan, kacang-kacangan, makanan hasil laut, dan makanan hasil fermentasi. Asam urat merupakan hasil akhir dari metabolisme purin, suatu produk sisa yang tidak mempunyai peran fisiologi.Manusia tidak memiliki urikase yang dimiliki hewan, suatu enzim yang menguraikan asam urat menjadi alantoin yang larut dalam air.Asam urat yang terbentuk setiap hari di buang melalui saluran pencernaan atau ginjal. Hiperurisemia adalah keadaan dimana terjadi peningkatan kadar asam urat darah diatas normal. Secara biokomiawi akan terjadi hipersaturasi yaitu kelarutan asam urat di serum yang melewati ambang batasnya. Batasan hiperurisemia secara ideal yaitu kadar asam urat diatas 2 standar deviasi hasil laboratorium pada populasi normal.Namun secara pragmatis dapat digunakan patokan kadar asam urat >7 mg% pada laki-laki, dan >6 mg% pada perempuan, berdasarkan berbagai studi epidemologi selama ini. Keadaan hiperurisemia akan beresiko timbulnya arthritis gout, nefropati gout, atau batu ginjal. Secara garis besar hiperurisemia dapat disebabkan karena 3 faktor, yaitu: 1. Peningkatan Produksi Peningkatan produksi asam urat terutama bersumber dari makanan tinggi DNA (dalam hal ini purin). Makanan yang kandungan DNAnya tinggi antara lain hati, timus, pankreas, ginjal. Kondisi lain penyebab

hiperurisemia adalah meningkatnya proses penghancuran DNA tubuh. Yang termasuk kondisi ini antara lain: kanker darah (leukemia), pengobatan kanker (kemoterapi), kerusakan otot. 2. Penurunan pembuangan asam urat Lebih dari 90% penderita hiperurisemia menetap mengalami gangguan pada proses pembuangan asam urat di ginjal. Penurunan pengeluaran asam urat terutama disebabkan oleh kondisi asam darah meningkat (Ketoasidosis DM, kelaparan, keracuanan alkohol, keracunan obat aspirin dll). Selain itu, penggunaan beberapa obat (contohnya Pirazinamid-salah satu obat dalam paket terapi TBC) dapat bepengaruh dalam menghambat pembuangan asam urat. 3. Kombinasi Keduanya Konsumsi alkohol mempermudah terjadinya hiperurisemia, karena alkohol meningkatkan produksi serta menurunkan pembuangan asam urat. Minuman beralkohol contohnya Bir, terkandung purin yang tinggi serta alkoholnya merangsang produksi asam urat di hati. Pada proses pembuangan, hasil metabolisme alkohol menghambat

pembuangan asam urat di ginjal. Sedangkan gout (pirai) adalah penyakit yang sering ditemukan, merupakan kelompok penyakit heterogen sebagai akibat deposisi kristal monosodium urat pada jaringan, akibat gangguan metabolism berupa hiperurisemia. Manifestasi klinik deposisi urat meliputi arthritis gout, akumulasi kristal di jaringan yang merusak tulang (tofus), batu urat, dan nefropati gout.

b. EPIDEMIOLOGI Prevalensi hiperurisemia kira-kira 2,6-47,2% yang bervariasi pada berbagai populasi. Sedangkan prevalensi gout juga bervariasi antara 1-15,3%. Pada suatu studi didapatkan insidensi gout 4,9% pada kadar asam urat darah >9 mg/dL, 0,5% pada kadar 7-8,9%, dan 0,1% pada kadar <7 mg/dL.

Insidensi kumulatif gout mencapai angka 22% setelah 5 tahun, pada kadar asam urat >9 mg/dL. Suatu penelitian di Jepang yang menganalisa data sekunder dari data administrasi menunjukkan kecenderungan peningkatan prevalensi

hiperurisemia dalam 10 tahun masa penelitian. Jika distratifikasi berdasarkan umur, prevalensi meningkat pada kelompok usia lebih dari 65 tahun pada kedua jenis kelamin. Pada kelompok kurang dari 65 tahun prevalensi hiperusemia pada laki-laki 4 kali lebih tinggi dibandingkan perempuan. Pada usia lebih dari 65 tahun rasio hipeurisemia karena perbedaan gender tersebut menyempit menjadi 1:3 (wanita:pria) dengan gout dan/atau hiperurisemia. Besarnya angka kejadian hiperusemia pada masyarakat Indonesia belum ada data yang pasti. Prevalensi hiperurisemia pada penduduk di Jawa Tengah adalah sebesar 24,3% pada laki-laki dan 11,7% pada perempuan. Insiden gout meningkat dengan usia, memuncak pada usia 30 sampai 50 tahun, dengan kejadian tahunan berkisar dari 1 dalam 1.000 untuk pria berusia antara 40 hingga 44 tahun dan 1,8 banding 1.000 bagi mereka yang usia 55-64 tahun.Tingkat terendah gout yaitu pada wanita muda, kira-kira 0,8 kasus per 10.000 pasien.

2.

ETIOLOGI DAN PATOFISIOLOGI Penyebab pasti gout masih belum diketahui. Gout mempengaruhi lakilaki sekitar tujuh sampai sembilan kali lebih sering daripadawanita.Penyebab hiperurisemia sebagai suatu proses metabolik yang bisa menimbulkan manifestasi gout, dibedakan menjadi penyebab primer pada sebagian besar kasus, penyebab sekunder dan idiopatik. Penyebab primer berarti tidak penyakit atau sebab lain, berbeda dengan kelompok sekunder yang didapatkan adanya penyebab yang lain, baik genetik maupun metabolik. Pada 99% kasus gout dan hiperurisemia dengan penyebab primer, ditemukan kelainan molekuler yang tidak jelas (undefined) meskipun diketahui adanya mekanisme undersecretion pada 80-90% kasus dan overproduction pada 10-20% kasus.

Sedangkan kelompok hiperurisemia dan gout sekunder, bisa melalui mekanisme overproduction dan mekanisme undersecretion. Faktor Risiko Gout: Herediter(genetik) atau pun riwayat keluarga Diturunkan secara herediter dalam keluarga. Sex Lebih umum pada pria. Pada wanita umumnya saat menopause. Usia Sekitar usia 20-40an. Paling menyerang pada usia 40 tahunan. Sangat jarang menyerang anak-anak. Aktivitas korteks adrenal Kortikosteroid berpengaruh terhadap timbulnya serangan gout. Ketika korteks terstimulasi untuk melakukan produksi berlebih (misalnya oleh ACTH, atau trauma surgical), steroid akan terkumpul akibat stimulasi tersebut dan muncul serangan gout. Perubahan vaskular Ekstremitas yang terserang gout menunjukkan kenaikan aliran dan amplitudo darah dan menimbulkan nyeri hebat. Misalnya pada pasien hipertensi. Penurunan urinary 17-ketosteroid Terbentuk dari metabolisme adrenokortikal dan androgen testikular. Penurunan di bawah 3 mg/24 jam dapat menimbulkan gout Obesitas Penyakit gout diakibatkan karena adanya hiperurisemia dalam tubuh, dimana pengaruh dari nutrisi dari pasien mempengaruhi terjadinya penyakit ini jika pasien banyak mengkonsumsi makanan yang mengandung purin dan mengandung protein yang tinggi maka akan semakin rentan terkena penyakit gout. Konsumsi alkohol Bir bukan hanya berisi alkohol tetapi juga purin.Standard bir selain mengandung alkohol, juga mengandung 8mg purin per 100ml.

Fungsi ginjal menurun Kadar asam urat menjadi sangat tinggi jika ginjal tidak dapat membuangnya melalui air kemih. Peningkatan kadar asam urat serum dapat disebabkan oleh

pembentukan berlebihan atau penurunan eksresi asam urat, ataupun keduanya. Asam urat adalah produk akhir metabolisme purin yang akan difiltrasi secara bebas oleh glomerulus dan diresorpsi di tubulus proksimal ginjal. Sebagian kecil asam urat yang diresorpsi kemudian diekskresikan di nefron distal dan dikeluarkan melalui urin. Purin dalam tubuh yang menghasilkan asam urat, berasal dari tiga sumber: purin dari makanan, konversi asam nukleat dari jaringan, pembentukan purin dari dalam tubuh. Ketiga-tiganya masuk dalam lingkaran metabolisme menghasilkan diantaranya asam urat.

Beberapa sistem enzim mengatur metabolisme purin.Bila terjadi sistem regulasi yang abnormal maka terjadilah produksi asam urat yang berlebihan. Produksi asam urat berlebihan ini dapat juga terjadi karena adanya

peningkatan

penguraian

asam

nukleat

dari

jaringan,

seperti

pada

myeloproliferative dan lymphoproliferative disorder. Purin dari makanan tidak ada artinya dalam hiperurisemia, selama semua sistem berjalan dengan normal. Dua abnormalitas dari dua enzim yang menghasilkan produksi asam urat berlebih: peningkatan aktivitas Phosphoribosylpyrophosphate (PRPP) synthetase menyebabkan peningkatan konsentrasi PRPP. PRPP adalah kunci sintesa purin, berarti juga asam urat.Yang kedua adalah defisiensi hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase (HGPRT). Defisiensi HGPRT meningkatkan metabolisme guanine dan hipoxantin menjadi asam urat. Berkurangnya ekskresi asam urat ditemukan pada kurang lebih 90 % penderita gout. Penyebab kurangnya ekskresi asam urat tidak diketahui, tetapi faktor seperti obesitas, hipertensi, hiperlipidemia,

menurunnya fungsi ginjal, konsumsi alkohol dan obat- obatan tertentu memegang peranan.Beberapa obat-obatan dapat menyebabkan hiperurisemia dan gout.Diuretik loop dan tiazid, yang menghalangi ekskresi asam urat pada distal tubular, adalah obat penyebab hiperurisemia.Jarang menyebabkan gout akut, tetapi mendorong terbentuknya tofi di sekitar sendi yang rusak, terutama pada jari. Salisilat dosis rendah memberi efek yang sama. Obat sitoksik menyebabkan produksi asam nukleat berlebih pada pengobatan leukemia, limfoma, karena mereka meningkatkan kecepatan sel mati. Yang perlu diketahui juga berkaitan dengan patofisiologi GA (Gout Arthritis) adalah kelarutan asam urat berkurang pada cuaca yang dingin dan pH yang rendah.Kemungkinan penyebab mengapa pada cuaca dingin lebih terasa nyeri.Selain itu estrogen cenderung mendorong ekskresi asam urat, kemungkinan penyebab mengapa insidensi perempuan premenopause rendah.

Pada penyakit gout-arthritis, terdapat gangguan kesetimbangan metabolisme (pembentukan dan ekskresi) dari asam urat tersebut, meliputi: 1. 2. 3. Penurunan ekskresi asam urat secara idiopatik Penurunan eksreksi asam urat sekunder, misalnya karena gagal ginjal Peningkatan produksi asam urat, misalnya disebabkan oleh tumor (yang meningkatkan cellular turnover) atau peningkatan sintesis purin (karena defek enzim-enzim atau mekanisme umpan balik inhibisi yang berperan) 4. Peningkatan asupan makanan yang mengandung purin Peningkatan produksi atau hambatan ekskresi akan meningkatkan kadar asam urat dalam tubuh. Asam urat ini merupakan suatu zat yang kelarutannya sangat rendah sehingga cenderung membentuk kristal.

Penimbunan asam urat paling banyak terdapat di sendi dalam bentuk kristal mononatrium urat. Mekanismenya hingga saat ini masih belum diketahui. Adanya kristal mononatrium urat ini akan menyebabkan inflamasi melalui beberapa cara: 1. Kristal bersifat mengaktifkan sistem komplemen terutama C3a dan C5a. Komplemen ini bersifat kemotaktik dan akan merekrut neutrofil ke jaringan (sendi dan membran sinovium). Fagositosis terhadap kristal memicu pengeluaran radikal bebas toksik dan leukotrien, terutama leukotrien B. Kematian neutrofil menyebabkan keluarnya enzim lisosom yang destruktif. 2. Makrofag yang juga terekrut pada pengendapan kristal urat dalam sendi akan melakukan aktivitas fagositosis, dan juga mengeluarkan berbagai mediator proinflamasi seperti IL-1, IL-6, IL-8, dan TNF. Mediator-mediator ini akan memperkuat respons peradangan, di samping itu mengaktifkan sel sinovium dan sel tulang rawan untuk menghasilkan protease. Protease ini akan menyebabkan cedera jaringan. Penimbunan kristal urat dan serangan yang berulang akan menyebabkan terbentuknya endapan seperti kapur putih yang disebut tofi/tofus (tophus) di tulang rawan dan kapsul sendi. Di tempat tersebut endapan akan memicu reaksi peradangan granulomatosa, yang ditandai dengan massa urat amorf (kristal) dikelilingi oleh makrofag, limfosit, fibroblas, dan sel raksasa benda asing. Peradangan kronis yang persisten dapat menyebabkan fibrosis sinovium, erosi tulang rawan, dan dapat diikuti oleh fusi sendi (ankilosis). Tofus dapat terbentuk di tempat lain (misalnya tendon, bursa, jaringan lunak). Pengendapan kristal asam urat dalam tubulus ginjal dapat mengakibatkan penyumbatan dan nefropati gout.

Beberapa kondisi yang berhubungan dengan penurunan clearance ginjal atau kelebihan produksi asam urat, mengarah ke hyperuricemia. Seperti dijelaskan pada gambar di bawah ini

3.

GEJALA DAN TANDA Sekitar 50% serangan pertama artritis gout yang akut akan mengenai ibu jari kaki atau yang lebih jarang lagi, punggung kaki, pergelangan kaki atau tumit yang terasa panas, membengkak, kemerahan, nyeri, dan inflamasi dan bisa disertai dengan demam. Gejala-gejala klinik hiperuresemia dapat dibagi dalam 4 stadium:

1. Stadium I Tidak ada gejala yang jelas. Keluhan umum, sukar berkonsentrasi. Pada pemeriksaan darah kadar asam urat tinggi. 2. Stadium II Sendi menjadi bengkak dalam beberapa jam, menjadi panas, merah, sangat nyeri. Kadang-kadang terjadi efusi di sendi-sendi besar. Tanpa terapi, keluhan dapat berkurang sendiri setelah 4 sampai 10 hari, pmbengkakan dan nyeriberkurang, dan kulit mengupassampai normal kembali. Kadang-kadang lebih dari satu sendi yang diserang (migratory polyarthritis). 3. Stadium III Pada stadium ini di antara serangan-serangan artritis akut, hanya terdapat waktu yang pendek, yang disebut fase interkritis. 4. Stadium IV Pada stadium ini penderita terus menderita artritis yang kronis dan tophi sekitar sendi, juga pada tulang rawan dari telinga. Akhirnya sendi-sendi dapat rusak, mengalami destruksi yang dapat menyebabkan cacat sendi.

4.

PERUBAHAN BIOLOGIS Pada penderita gout terjadi pembengkakan, dapat di bagian dorsal kaki, pergelangan kaki, tumit, lutut, pergelangan tangan, jari, dan siku. Pembengkakan ini menyebabkan seseorang sulit untuk melakukan aktivitas fisik rutin. Serangan biasanya dimulai pada malam hari, dengan pasien terbangun dari tidurnya dengan rasa nyeri yang menyiksa. Pada umumnya dapat terjadi demam dan leukositosis. Serangan yang tidak diobati dapat berlangsung selama 3 14 hari sebelum penyembuhan spontan.

5.

DIAGNOSIS Diagnosis seringkali ditegakkan bedasarkan gejalanya yang khas dan hasil pemeriksan terhadap sendi. Diagnosis gout diperkuat oleh kadar asam urat yang tinggi di dalam darah. Tetapi pada suatu serangan akut, kadar asam urat seringkali normal. Pada pemeriksaan terhadap cairan sendi dibawah mikroskop khusus akan tampak kristal urat yang berbentuk seperti jarum kristal asam urat. Adapun kriteria diagnosis gout akut (Depkes RI, 2006) terjadi pada :

a. Pada pasien yang sesuai dengan paling sedikit 6 kriteria diagnosis di bawah ini Lebih dari satu serangan Arthritis akut Maksimum inflamasi timbul dalam waktu 24 jam Serangan monoArthritis (85%-90% dari serangan awal) Sendi kemerah-merahan Sendi MTP pertama nyeri atau bengkak Serangan unilateral sendi MTP pertama (50%-70% awal, akhirnya 90% ) Serangan unilateral pada sendi tarsal Tofi (dugaan klinis atau dibuktikan secara histologi) Hiperurisemia Sendi bengkak asimetris (klinis atau x-ray) Temuan x-ray termasuk subkortikal cyst(s) tanpa erosi dalam sendi Serangan berhenti total (hilangnya semua simtom dan tanda-tanda) Tidak ada mikroba dalam cairan synovial

b. Pada pasien yang mempunyai semua kriteria Diagnosis di bawah ini Sejarah berulang monoArthritis akut Respons cepat terhadap obat antiinflamasi Hiperurisemia atau tofi

6.

TUJUAN TERAPI Mengatasi serangan akut. Mencegah kekambuhan serangan gout pada persendian (gouty arthritis). Mencegah komplikasi yang terkait dengan tertimbunnya kristal urat pada jaringan dalam jangka waktu lama. Mencegah atau mengembalikan kondisi yang sering terkait dengan gout, seperti obesitas, kenaikan trigliserida dan hipertensi.

7.

STRATEGI TERAPI Meredakan radang sendi (dengan obat-obatan dan istirahat sendi yang terkena). Pengaturan asam urat tubuh (dengan pengaturan diet dan obat-obatan).

8.

TATALAKSANA TERAPI A. Terapi Non Farmakologis Gout dipengaruhi oleh faktor diet spesifik seperti kegemukan, alkohol, hiperlipidemia, dan sindrom resistensi insulin. Terapi

nonfarmakologi yang dapat disarankan pada pasien gout akut antara lain: 1. Penurunan berat badan 2. Mengurangi asupan makanan tinggi purin 3. Mengurangi konsumsi alkohol 4. Meningkatkan asupan cairan 5. Mengkompres sendi yang sakit dengan es dan mengistirahatkan selama 1 2 hari

Makanan kadar purin tertinggi (150 825 mg/100 gm) Sweetbreads Anchovies Sarden Hati Ginjal

Makanan dengan kadar purin tinggi (50 150 mg/100 gm) Daging, unggas, ikan Lobster, tiram, kepiting, belut Dried beans, peas and lentils Bayam, Melinjo Oatmeal, wheat gem, bran

Makanan dengan kadar purin terendah (0 15 mg/100 gm) Buah Sayur (selain yang disebutkan tinggi purin) Roti, sereal, biji-bijian Susu, Keju Telur, telur ikan Gula, sirup, gelatin

Selain itu, pasien juga dapat disarankan untuk mengurangi konsumsi garam untuk mencegah terjadinya nefrolitiasis, mengurangi asupan lemak jenuh dan jika pasien menderita hipertensi, hindari penggunaaan diuretic.

B. Terapi Farmakologis

a. GOUT ARTHRITIS AKUT Pada sebagian besar pasien, serangan akut gouty arthritis dapat diterapi dengan obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) dosis tinggi jangka pendek. Algoritmanya sebagai berikut :

Gouty Arthritis akut

Kontraindikasi dengan NSAID Ya Onset gejala < 48 jam Ya Jumlah sendi yang terlibat Tidak Respon tidak adekuat Kolkisin oral Tidak NSAID

1 Sendi dapat diakses untuk injeksi Ya Tidak

>1 Kontraindikasi terhadap kortikosteroid sistemik Tidak Ya

Respon tidak adekuat

Kortikosteroid Intraartikular

Analgesik dan joint rest +/- kolkisin oral

Kortikosteroid parenteral atau oral +/kortikosteroid intraartikular

(Ernst et al., 2008)

1.

NSAID (Non Steroid Anti Inflamatory Drug) NSAID adalah terapi utamauntuk serangan akut gouty arthritis karena keunggulan efikasi dan toksisitas yang minimal pada penggunaan jangka pendek. Indometasin secara historis telah menjadi NSAID pilihan dalam terapi gout akut. Belum ada bukti yang menyatakan salah satu NSAID lebih unggul dari yang lain dalam terapi gout, tetapi indometasin,

naproxen dan sulindak telah di-approve oleh FDA untuk indikasi gout. Faktor utama dalam keberhasilan terapi dengan NSAID adalah memulai terapi sesegera mungkin, dengan dosis maksimum pada saat onset gejala, dilanjutkan selama 24 jam setelah hilangnya serangan akut dan dilakukan tappering dosis selama 2 3 hari. Pada sebagian besar pasien, hilangnya gejala dapat terjadi 5 8 hari setelah terapi dimulai (Ernst et al., 2008). Mekanisme aksi NSAID menghambat enzim cyclooxygenase-1 dan 2 sehingga mengurangi pembentukan prekusor prostaglandin merupakan mediator inflamasi. Semua NSAID memiliki resiko efek samping yang sebanding, antara lain : - sistem gastrointestinal : gastritis, perdarahan dan perforasi - ginjal : penurunan klirens kreatinin, renal papillary necrosis - kardiovaskuler : retensi cairan dan natrium, peningkatan tekanan darah - sistem saraf pusat : gangguan fungsi kognitif, sakit kepala, pusing Oleh karena itu, penggunaan semua NSAID harus diwaspadai pada pasien dengan riwayat ulkus lambung, gagal janting kongestif, hipertensi yang tidak terkontrol, insufisiensi renal, penyakit arteri koroner dan pasien yang menerima terapi antikoagulan. 2. Kolkisin Kolkisin adalah obat antimitotik yang sangat efektif dalam mengatasi serangan gout akut, tetapi memiliki rasio manfaat-resiko yang paling rendah diantara obat-obat gout yang tersedia. Mekanisme aksi dari kolkisin adalah mengurangi motilitas leukosit sehingga mengurangi fagositosis pada sendi serta mengurangi produksi asam laktat dengan cara mengurangi deposit kristal asam urat inflamasi. Ketika diberikan dalam 24 jam pertama setelah serangan, kolkisin memberikan respon dalam beberapa jam setelah pemberian pada 2/3 yang berperan dalam respon yang

pasien. Meskipun sangat efektif, penggunaan kolkisin oral dapat menyebabkan efek samping gastrointestinal (dose dependent) meliputi nausea, vomiting dan diare, selain itu juga dapat terjadi neutropenia dan neuromiopati aksonal. Oleh karena itu, kolkisin hanya digunakan pada pasien yang mengalami intoleransi, kontraindikasi, atau ketidakefektifan dengan NSAID. Kolkisin dapat diberikan secara oral maupun parenteral. Jika tidak ada kontraindikasi atau kondisi insufisiensi renal, dosis awal yang biasa digunakan adalah 1 mg, dilanjutkan dengan 0,5 mg setiap 1 jam sampai sakit pada sendi reda, atau terjadi ketidaknyamana pada perut atau diare, atau pasien telah menerima dosis total 8 mg. Untuk terapi profilaksis, dosisnya harus diturunkan tidak lebih dari 0,6 mg per hari pada setiap hari yang berlainan. Kolkisin i.v menimbulkan efek samping yang serius sehingga sebaiknya dihindari jika ada terapi lain yang lebih aman. 3. Kortikosteroid Kortikosteroid dapat digunakan dalam terapi gout akut pada kasus resistensi atau pada pasien yang kontraindikasi atau tidak berespon terhadap NSAID dan kolkisin, serta pasien dengan nyeri gout yang melibatkan banyak sendi. Kortikosteroid dapat digunakan secara sistemik maupun dengan injeksi intraartikuler. Mekanisme aksinya mengurangi inflamasi dengan cara menekan migrasi polimorphonuclear leukocyte dan menurunkan permeabilitas kapiler. Pada pasien gout yang melibatkan berbagai sendi, digunakan prednison (atau obat yang ekuivalen) 30 60 mg secara oral selama 3 5 hari. Untuk mencegah terjadinya rebound akibat putus obat, hendaknya dilakukan tappering dosis dengan penurunan 5 mg selama 10 14 hari. Sebagai alternatif, jika pasien tidak dapat menggunakan terapi oral, dapat diberikan injeksi intramuskuler kortikosteroid aksi panjang seperti metilprednisolon. Jika tidak terdapat kontraindikasi, dapat diberikan kolkisin dosis rendah sebagai adjunctive therapy pada kortikosteroid

injeksi. Pada serangan akut yang terbatas pada 1 atau 2 sendi, dapat digunakan triamcinolone acetonide 20 40 mg secara intraarticular. Kortikosteroid memiliki banyak efek samping, sehingga harus digunakan dengan hati-hati pada pasien diabetes, riwayat masalah gastrointestinal, gangguan perdarahan, penyakit jantung, gangguan psikiatrik. Penggunaan kortikosteroid jangka panjang sebaiknya dihindari karena menimbulkan resiko osteoporosis, penekanan jalur hipotalamuspituitari, katarak dan deconditioning otot.

Pengobatan menurut Depkes RI tahun 2006 dalam Pharmaceutical Care Untuk Penyakit Arthritis Rematik Terapi Farmakologi Untuk Gout Akut terdapat dalam tabel dibawah ini:
TERAPI LINI PERTAMA (PER ORAL KECUALI DIJELASKAN LAIN) NSAID: Ideal untuk pasien dibawah 65 tahun tanpa komorbiditas. Naproksen 500 mg 2 kali sehari atau Indometasin efektif, tetapi kurang menguntungkan, ada efek samping terutama untuk manula. Hati hati bagi manula Ibuprofen 800 mg 3 kali sehari atau terutama dengan sejarah peptic ulcer disease, pendarahan pada GI, CHF, serum kreatinin > 1,6 mg/dL, IBD, dalam Indomethasin 50 mg 3 kali sehari untuk 2-3 hari, kemudian pengobatan Heparin atau warfarin. kurangi dosis berangsur angsur sampai nyeri berhenti Bila parenteral NSAID diindikasikan, pertimbangan ketorolak 30 atau 60 mg IM untuk dosis awal. Celecoxib 200 mg 2 kali sehari Asetaminofen 500-1000 mg 4 kali sehari Atau Asetaminofen dengan 30 mg kodein 1-2 tab setiap 4 jam prn Kantong es. Dibungkus handuk Bidai Istirahat di tempat tidur. Hindari latihan fisik Prednison 20-50 mg sehari secara peroral dengan penurunan secara berangsur angsur sampai 7 hari atau Triamcinolone 60 mg IM ulang dalam 1-4 hari atau Metil prednisolone 40 mg/sehari IV berangsur turun dlm 7 hari Kortikosteroid intra articular: Prednisolon sodium fosfat 4-20 mg IA atau Triamsinolon diasetat 2-40 mg IA COX-2 selektif NSAID lebih baik untuk manula dan pasien dengan sejarah gastropati atau pendarahan. Efek yang tidak dikehendaki pada ginjal dan hati seperti NSAID lainnya Untuk nyeri saja, bukan antiinflamatori. Pemilihan analgetik berdasarkan tingkat nyeri dan toleransi/pilihan pasien. Batasi dosis total asetaminofen sampai 4000 mg sehari (2000 mg sehari untuk peminum berat alcohol) dengan atau tanpa kodein. Kemungkinan membutuhkan opioid yang lebih kuat untuk nyeri yang susah disembuhkan. Dapat mengurangi nyeri, mencegah kontak langsung es dengan kulit untuk mencegah es burn; Hindarkan pada pasien PVD Akan membantu mengurangi nyeri pada hari-hari pertama. Akan membantu mengurangi nyeri pada hari-hari pertama TERAPI LINI KE DUA ( CORTICOSTEROID) Pemakaian meningkat pada manula dan pasien dengan kontra indikasi NSAID Terutama berguna untuk kondisi multiple sendi Pakai dengan hati-hati pada asien dengan diabetes atau gagal jantung. Jangka pendek relative aman, tetapi terlalu cepat menurunkan dosis dapat menyebabkan terserang arthritis kembali Rute pemberian kortikosteroid paling baik untuk monoarthritis, akan tetapi membutuhkan operator berpengalaman, terutama untuk sendi kecil atau dalam Berikan dengan bagian yang sama lidokain1% untuk efek analgetik yang cepat Dosis berdasarkan pada ukuran sendi (misalnya 2-5 mg untuk jari, kurang lebih 25mg untuk lutut) Kontra indikasi : sendi infeksi (tapis dengan WBC count dan gram stain dari cairan synovial, diikuti dengan kultur), prostetik sendi, gangguan pendarahan. Efek yang tidak dikehendaki kebocoran periarticular menyebabkan atrofi dari jaringan subkutan dan pigmentasi kulit local. Hindari pengulangan injeksi dalam 3 bulan. TERAPI LINI KE TIGA Dosis tinggi lebih efektif tetapi biasanya tidak dapat ditoleransi (diare parah); dosis rendah berguna untuk pasien Yang tidak dapat memekai NSAID atau dapat serangan ringan. Hati hati untuk pasien manula dan pasien dengan penyakit hati.Pemakaian intravena kolkisin makin dibatasi karena toksisitas sistemik. Pemakaian dibatasi hanya oleh yang ahli dan situasi tertentu (contoh, tatalaksana pre dan post operasi)

Kolkisin peroral 0,5 0,6 mg 3 atau 4 kali sehari (dosis rendah) Kolkisin peroral 0.5 mg setiap jam sampai simtom hilang atau timbul efek samping (dosis tinggi); total dosis maksimum 4-6 mg

b.PROPHILACTIC THERAPY OF INTERCRITICAL Terapi ini dilakukan setelah serangan pertama, pada periode bebas gejala dan terdapat kemungkinan kambuh. Dilakukan jika pasien mengalami 2 kali serangan atau lebih tiap tahunnya dengan kadar asam urat normal atau dengan sedikit kenaikan. Kolkisin dosis 0,5- 0,6 mg efektif pada terapi pencegahan untuk pasien tanpa adanya tophi atau normal atau sedikit kenaikan konsentrasi asam urat dalam darah. Jika konsentrasi asam urat dalam serum berada dalam rentang normal dan pasien bebas gejala dalam 1 tahun maka penggunaan kolkisin sebagai terapi pencegahan dapat dihentikan. Pasien harus diberi nasehat bahwa setelah penghentian terapi kemungkinan akan terjadi kekambuhan serangan akut. Pasien dengan sejarah kekambuhan dan peningkatan konsentrasi asam urat secara signifikan dapat diterapi dengan uric-acid lowering therapy untuk menurunkan kadar asam urat dalam darah hingga< 6 mg /dl, atau lebih baik jika < 5 mg/dl. Untuk menurunkan kadar asam urat dalam darah dapat dilakukan dengan mengurangi sintesis asam urat (dengan Xantin Oksidase Inhibitor), atau dengan meningkatkan ekskresi asam urat lewat ginjal (dengan Uricosuric). Kolkisin kadang diberikan pada awal bulan ke 6 sampai ke 12 selama pasien menjalani uric acid-lowering therapy. 1. Xantin Oksidase inhibitor Allopurinol adalah obat yang direkomendasikan di USA untuk menghambat sintesis asam urat. Mekanisme aksinya adalah allopurinol dan metabolitnya oxipurinol memblok tahapan akhir dari sintesis asam urat dengan cara menghambat enzim Xantin oxidase, yaitu enzim yang mengubah xantin menjadi asam urat. Selain itu, allopurinol juga meningkatkan ekskresi asam urat melalui ginjal dengan cara mengubah asam urat menjadi prekusor oxipurine, hal ini mengurangi pembentukan batu asam urat dan nefropati.

Allopurinol banyak digunakan sebagai drug of choice untuk menurunkan kadar asam urat pada pasien underexcretors dan overproducers. Allopurinol spesifik digunakan untuk pasien dengan kategori : a. Pasien yang mengalami Overproducers (Underexcretors) asam urat b. Pasien dengan recurrence Tophaceous deposit atau batu asam urat c. Pasien dengan komplikasi gagal ginjal (Dosis diturunkan) Dosis terapi adalah 100 mg/hari 300mg/hari selama 1 minggu kemudian dinaikkan sesuai kebutuhan sampai kadar asam urat 6 mg/dl. Kadar asam urat dalam darah dapat dicek tiap seminggu sekali. Untuk pasien dengan komplikasi tophaceous gout, diberikan dosis 400 mg/ hari- 600 mg/ hari. Dosis maksimum yang direkomendasikan adalah 800 mg/dl. Dosis normal 300 mg/hari untuk pasien dengan fungsi ginjal normal dan diturunkan sampai 200 mg/hari untuk pasien dengan CrCl 60 ml/min dan diturunkan lagi sampai 100mg/hari untuk pasien dengan CrCl 30 ml/min. Pada 5% pasien penggunaan allopurinol tidak dapat ditoleransi efek sampingnya. Efek samping ringan pada penggunaan allopurinol adalah skin rash, leukopenia, gangguan GI, sakit kepala, dan urtikaria. Efek samping berat yang terjadi adalah rash berat, hepatitis, interstitial nephritis, dan eosinofilia. Reaksi hipersensitivitasdapat terjadi pada dosis 200-400 mg/hari. Dan terjadi biasanya pada penderita gangguan ginjal. Dibawah ini adalah protokol untuk pasien yang tidak bisa mentoleransi atau pasien yang mengalami desensitisasi :

2. UricosuricDrug Obat Uricosuric meningkatkan ekskresi asam urat dengan cara penghambatan reabsorbsi asam urat pada tubulus postsecretory ginjal. Gout dapat dicegah dengan cara penurunan konsentrasi asam urat dalam darah hingga <5 mg/dl. Obat yang biasanya digunakan adalah probenesid dan sulfinpirazon.Obat uricosuric ini masih digunakan di Eropa, tapi belum disetujui di Amerika. Terapi dengan agen uricosuric dimulai dengan dosis rendah untuk menghindari uricosuria atau kemungkinan terbentuknya batu asam urat. Probenesid diberikan pada dosis inisial 250 mg dua kali sehari untuk 1 minggu. Kemudian ditingkatkan sampai 500 mg 2x sehari sampai kadar asam urat dalam darah kurang dari 6 mg/dl, atau dosis ditingkatkan sampai 2 g (dosis maksimal). Sedangkan sulfinpirazone diberikan 50 mg dua kali sehari 3-4 hari kemudian ditingkatkan 100 mg 2 kali sehari dan ditingkatkan 100 mg tiap minggu sampai dosis maksimal 800 mg/hari. Efek samping yang sering muncul karena penggunaan urosuric adalah iritasi GI, rash dan hipersensitif, acute gouty arthritis, dan terbentuknya batu. Uricosuric berinteraksi dengan aspirin yang dapat menyebabkan kegagalan terapi. Probenecid dapat menghambat sekresi tubular asam

asam organik, sulfonamide, danindomethacin.Sulfinpirazone dapat beraksi seperti agen antiplatelet, karena struktur kimianya mirip dengan phenylbutazone sehingga penggunaannya harus sangat hati hati pada pasien yang menerima terapi antikoagulan dan pasien yang menderita peptic ulcer. Sulfinpirazone mungkin dapat menyebabkan juga blood dyscrasia, sehingga penggunaannya perlu juga memonitor blood count secara periodik. Uricosuric terapi dikontraindikasikan dengan pasien yang mempunyai gangguan ginjal (CrCl 50 ml/ menit), mempunyai riwayat batu ginjal, dan pasien yang overproducer asam urat, pada kondisi ini obat yang diberikan adalah allopurinol. 3. Micellaneousagent Beberapa pengobatan lain yang juga efektif dalam mengobati gout adalah Benzbromarone, Oxypurinol suatu metabolit allopurinol, Uricase, dan Febuxostat. Selain itu juga dapat menggunakan lipidlowering agent yaitu fenofibrat yang meningkatkan klirens hypoxantine dan xantine sehingga mereduksi kadar usam urat dalam darah. Losartan (Angiotensin II reaseptor antagonis) dapat mereduksi kadar asam urat dalam darah. Losartan menghambat reabsorbsi asam urat pada renal tubular dan meningkatkan ekskresi asam urat.

c. ASYMPTOMATICHYPERURICEMIA Ditandai dengan peningkatan kadar asam urat dalam darah akan tetapi tidak terdapat gejala dan tanda depotion disease(arthritis, tophi, dan urolithiasis). Terapinya hanya menggunakan terapi supportif dan tidak menggunakan obat. Terapi suportifnya antara lain, mengatur pengeluaran urin (untuk mencegah terbentuknya batu asam urat), menghindari makan makanan tinggi purin, dan secara berkala memonitor kadar asam urat dalam darah(Larry, 2001). .

Hypoxanthine

inhibit Allopurinol

Xanthine oxidase

Xanthine inhibit

Xanthine oxidase

Uric acid Probenesid Sulphinpyrazone Increase Excess Urinary excretion Tissue deposite of urat crystal
Arthropathy, Nephropathy, Urate Stone, Tophy

Phagocytosis

inhibit

Kolkisin

Lactic acid

Tissue pH
Patofisiologi gout dan mekanisme serta tempat aksi obat yang digunakan dalam terapi (Smith dan Aroson, 1992)

9.

KASUS AG (45 tahun) seorang pria dengan jabatan tinggi di PLN datang ke rumah sakit dengan keluhan nyeri hebat di pangkal ibu jari kaki kirinya. Nyeri tersebut mulai dirasakannya sejak 2 malam yang lalu, setelah pagi harinya dia menghadiri acara reuni angkatan teman-teman kuliah di fakultas. Dia datang ke RS tanpa alas kaki.Dia hidup sendiri dan sejak 10 tahun yang lalu dia merokok 2 bungkus setiap hari. Tahun ini sudah 3 kali dia mencoba berhenti merokok, tetapi gagal, karena tiap berhenti merokok dia mengalami cemas, insomnia, lapar, depresi dan merasa ketagihan terhadap rokok. Dia juga kadangkala minum alcohol. Riwayat penyakit Hipertensi sejak 5 tahun yang lalu, hiperlipidemia sejak 6 tahun yang lalu, dan alergi rhinitis karena dingin. Riwayat pengobatan HCTZ 25 mg p.o QD, aspirin 325 mg p.o QD, atorvastatin 20 mg p.o QD, loratadine 10 mg p.o QD prn Hasil Pemeriksaan Fisik Tanda vital : TD = 134/85, HR = 90, RR = 22, T = 37,9o C, Wt = 100 kg, TB = 175 cm Ekstremitas : pangkal ibu jari radang, eritema, dan nyeri

Hasil Tes Laboratorium Asam urat : 11,7 mg/dl

Total kolesterol : 174 mg/dl Analisis Kasus Subjective Chief complain :`nyeri hebat di pangkal ibu jari kaki kiri (2 malam) History of Present illness : hipertensi (5 tahun), hiperlipidemia (6 tahun), rhinitis alergi Social history Family history : merokok 2 bungkus sehari, alkohol :-

Past medical history

: hipertensi (5 tahun), hiperlipidemia (6 tahun), rhinitis alergi

Alergi obat Review of system Medication history

:: pangkal ibu jari radang, eritema, dan nyeri : HCTZ 25 mg p.o QD, aspirin 325 mg p.o QD, atorvastatin 20 mg p.o QD, loratadine 10 mg p.o QD prn

Objective TD HR RR T BMI Asam urat : 134/85 : 90/menit : 20/menit : 37,9o C (terkontrol, target < 140/90) (normal = 70-110/menit) (normal = 12-24/menit) (normal = 36,5 - 37,5o C) (normal = 18,5 24,9)

: 100 kg/(1,752) = 32,65 : 11,7 mg/dl

(normal = 2-8 mg/dL) (normal < 200 mg/dl) (normal < 100 mg/dl) terkontrol setelah terapi

Total kolesterol : 174 mg/dl LDL : 85 mg/dL

TG HDL SrCr ClCr GFR SGPT SGOT WBC RBC Kalium Natrium

:115 mg/dL : 45 mg/dL : 1,0 mg/dL : 98 mL/min

(normal < 150 mg/dl) (normal > 40 mg/dl) (normal = 0,5-1,4 mg/dL) (normal = 85-125 mL/min) normal

: 110 mL/min (normal = 120 mL/min) : 30 IU/L : 30 IU/L

3 3

(normal <35 IU/L) (normal <35 IU/L)

: 6,5x10 /mm (normal = 4,5-10x103/mm3) : 4,7 mil/mm3 (normal = 4,5-5,5mill/mm3) : 4,4 mEq/L : 4,7 mEq/L (normal = 3,5 5 mEq/L) (normal = 3,5-5,2 mEq/L)

Pemeriksaan mikroskop leukosit cairan sinovial terdapat kristal intraseluler Assesment Pasien menderita acute gout arthritis dan hiperurikemia

Plan: 1. mengatasi serangan akut 2. mencegah terjadinya serangan kembali 3. mencegah komplikasi 4.mengobati penyakit penyerta

Terapi

Mekanisme

Gout dan Menghambat enzim Hiperurisemia COX-1 dan COX-2 sehingga mengurangi Piroxicam pembentukan prekursor (Feldene(R)) prostaglandin Pfizer Hipertensi Lisinopril (Noperten(R) ) Dexa Medica Mencegah perubahan angiotensin I menjadi angiotensin II yang berperan penting terhadap regulasi tekanan darah arteri

Dosis, Durasi dan Biaya Terapi awal 40 mg dosis tunggal, lalu, 40 mg dosis terbagi selama 4 hari. Rp 105.900,-

Efek samping

Kontraindi kasi

Interak si -

Alasan Pemilihan NSAID merupakan terapi lini pertama untuk pasien dengan indikasi gout akut

Dapat menyebabakan peningkatan resiko trombotik kardiovaskuler, infark miokard, resiko pada GI, iritasi, ruam kulit, anemia.

10 mg 1x sehari seumur hidup Rp. 130.500,-/30 tablet

Pusing, sakit kepal, lelah, astenia, hipotensi ortostatik, mual, diare, kram otot, ruang kulit, batuk

diuretik tidak digunakan lagi karena dapat menurunkan ekskresi asam urat pada distal tubulus ginjal sehingga dapat memperparah kondisi gout. ACEI dipilih karena mempunyai efek nefroprotektif dan pasien telah menderita hipertensi dan hiperlipidemi yang cukup lama, sehingga untuk mencegah komplikasi ke ginjal. kadar lipid terkontrol dengan pemakaian atorvastatin, sehingga terapi dilanjutkan

Hiperliidemia Atorvastatin(A torsan(R) Sandoz

Menghambat HMG CoA 20 mg 1x sehari reduktase seumur hidup Rp. tablet

konstipasi, kembung, dispepsia, penyakit nyeri perut, sakit kepala, mual, hati aktif, myalgia, astenia, diare, insomnia hamil dan 149.333,-/14 laktasi

Monitoring dan follow-up: a. Monitor perbaikan gejala dengan penggunaan NSAID, jika symptom belum membaik selama < 48 jam, pertimbangkan penggunaan obat lain seperti colchicine oral dan injeksi intraarticular corticosteroid (jika dimungkinkan). b. Monitor kadar asam urat (goal : < 6 mg/dl) c. Monitor tekanan darah seminggu sekali d. Monitoring profil kolesterol (6 bulan sekali) e. Monitoring berat badan dan BMI f. Monitoring efek samping obat yang mungkin terjadi, seperti kejadian batuk akibat penggunaan ACEI, jika terjadi batuk yang cukup mengganggu bisa digunakan alternatif antihipertensi lain. Komunikasi, informasi dan edukasi a. monitoring elektrolit terutama kalium b. hindari BENJOL (bayam, emping, nanas, jeroan, otak, lemak) dapat memicu timbulnya asam urat. c. hindari makanan tinggi purin seperti daging merah berasal dari domba atau sapi, tiram, kepiting, kerang d. hindari minuman bersoda dan alkohol e. minum air minimal 2 L perhari f. hindari faktor pemicu rhinitis alergi seperti dingin g. menerapkan pola makan DASH (Dietary Approach to Stop Hypertension) yang kaya akan kalium dan kalsium; diet rendah natrium (Natrium < 2,4 g/hari) h. olah raga teratur seperti joging, jalan santai i. mengurangi konsumsi kafein j. menurunkan berat badan k. mengurangi merokok

l. kompres menggunakan kantong es yang dibungkus handuk untuk mengurangi nyeri m. penggunaan bidai akan mengurangi nyeri pada hari-hari pertama n. istirahat di tempat tidur saat nyeri di hari-hari pertama o. membatasi makanan yang manis dan berlemak.

10. DAFTAR PUSTAKA Anonim, 2006, Pharmaceutical Care Untuk Penyakit Arthtritis Rematik,

Departement Kesehatan RI, Jakarta. Anonim, 2009, Drug Information Handbook, Lexycom, Amerika. Dipiro,J., 2008, Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach 7th ed, Mc Graw Hill, New York. Ernst, M. E., Clark, E. C., Hawkins, D. W., 2008, Gout and Hyperuricemia, dalam DiPiro, J. T., Talbert, R. L., Yee, G. C., Matzke, G. R., Wells, B. G., Posey, L. M., (Eds.), Pharmacotherapy : A Pathophysiologic Approach, 7th Ed., 1539 1550, McGraw-Hill Companies, Inc., New York. Larry N. Swanson, 2001, Hyperuricemia and Gout, In Shargel L., Comprehensive Pharmacy Review, 4th Edition, hal 937-945, Lippincot William dan Wilkins, USA. Smith D. G, Aroson J.K., 1992, Oxford Clinical Pharmacology And Drug Therapy, Second Edition. Hidayat, R., 2009, Gout dan Hiperurisemia, Divisi Reumatologi Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia RSUPNCM, Jakarta. Kurniari, P.K., Kambayana G., Putra R.T., 2011, Hubungan Hiperurisemia dan Fraction Uric Acid Clearance di Desa Tenganan Pegringsingan Karangasem Bali, Divisi Rematologi, Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK Unud/RSUP Sanglah, Bali.