Stroke Trombolitik Menyelamatkan Tiap menit, Menyelamatkan Satu Hari Latar Belakang dan Tujuan Stroke Trombolitik menunjukkan

waktu yang sangat kritis, namun data tentang penundaan pengobatan terhadap penurunan kesehatan dalam jangka panjang belum tersedia. Tujuan kami adalah untuk mengukur manfaat terhadap umur hidup pasien yang diperoleh dari pengobatan yang lebih cepat. Metode Pengamatan prospektif data pada pasien stoke yang mendapat pengobatan intravena trombolisis di pusat-pusat kesehatan Australia dan Finlandia (1998 2011, n = 2258) dengan distribusi usia, jenis kelamin, tingkat keparahan stroke, onset pengobatan, praktik klinis sehari-hari dalam modified Rankin Scale (mRS) selama 3 bulan. Efek pengobatan berasal dari analisa yang dikumpulkan dari percobaan pengobatan trombolisis menggunakan pengamatan terhadap distribusi modified Rankin Scale selama 3 bulan dengan penurunan terhadap keterlambatan pengobatan, dimana kami dapat memperkirakan lama masa hidup dan angka kecacatan dengan pengobatan yang lebih cepat. Hasil Setiap menit dalam onset pengobatan, dapat menyelamatkan waktu hidup rata-rata bertambah sekitar 1,8 hari untuk hidup sehat (95% prediksi interval, 0,9 2,7). Manfaat telah di amati untuk semua grup: tiap menit menyelamatkan 0,6 hari untuk pasien tua dan berat (umur 80 tahun, National Institute of Health Stroke Scale, skor 20), 0,9 hari untuk pasien yang tua dan ringan (umur 80 tahun, skor NIHSS 4), 2,7 hari untuk pasien yang muda dan ringan (umur 50, skor NIHSS 4), dan 3,5 hari untuk pasien muda dan berat (umur 50, skor NIHSS 20). Perempuan mengalami peningkatan lebih sedikit dibandingkan dengan laki-laki untuk masa hidupnya. Dengan penelitian kohort, setiap 15 menit dalam penundaan pengobatan yang diberikan, setara dengan penambahan rata-rata 1 bulan untuk hidup bebas tanpa kecacatan. Kesimpulan Faktanya, sedikit penurunan dalam penundaan pengobatan stroke trombolisis memiliki hasil yang signifikan. Kesadaran tentang pentingnya kecepatan pengobatan, dapat mengubah praktis klinis.

Trombolisis Intravena (tissue-type plasminogen activator, tPA) merupakan satu-satunya terapi medis yang menunjukkan kemajuan hasil pada Stroke iskemik akut. Pengobatan ini lebih efektif ketika di berikan segera setelah onset gejala muncul. Odds Ratio untuk tPA yang telah dibandingkan dengan penggunaan placebo untuk angka bebas cacat yaitu 2,6 ketika pengobatan dimulai kurang dari 1,5 jam setelah onset gejala 1,3 ketika pengobatan dimulai 3 sampai 4,5 jam setelah onset gejala. Angka yang dibutuhkan untuk mengobati dan mencapai bebas cacat, meningkat setelah 3 bulan dari 5 jadi 14. Bagaimanapun, hasil dari Odds Ratio dan number needed to treat bermanfaat secara keselurahan terhadap pasien yang di rawat sedikit lebih cepat. Latihan pemodelan fisiologis memberikan peningkatan rata-rata 2 juta neuron yang di peroleh setiap menit dengan reperfusi pada Stroke Iskemik Mayor. Secara klinis, hasilnya tergantung dari umur pasien, beratnya derajat stroke, dan penundaan pengobatan. Meskipun banyak intervensi-intervensi untuk mengurangi dari

keterlambatan pengobatan pada stroke trombolisis menjelaskan sekitar 20 menit pada pusat pelatihan terbaik, pada Rumah Sakit Amerika, Australia, dan Eropa sekitar 70 sampai 80 menit. Oleh karena itu, potensi untuk meningkatkan kecepatan pengobatan tergantung pada keadaan pasien tiap jamnya. Mengukur manfaat kesehatan jangka panjang dari pengobatan yang lebih cepat dapat membantu dalam perubahan praktis promosi. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk memperkirakan pengaruh pada kecepatan pengobatan stroke trombolisis terhadap umur hidup pasien. Metode Untuk memperkirakan dampak dari keterlambatan pengobatan TPA pada pasien, kami menggunakam model cohort observasional pasien tPA rutin, kami menganalisa tPA dengan randomized controlled, data didapatkan dari populasi umum, dan kelemahan dari kategori modifed Rankin Scale (mRS) (Gambar 1).

Observasional kohort digunakan untuk mendapatkan distribusi demografis dari hasil penggunaan tPA, data yang di analisa dikumpulkan kemudian digunakan untuk memperoleh bagaimana efek dari pengobatan tPA karena keterlambatan pengobatan, data populasi yang digunakan untuk menjelaskan bagaimana kelangsungan hidup jangka panjang pasien dari berbagai kategori mRS dibandingkan dengan populasi umum, dan kelemahan yang digunakan untuk menilai penurunan kesehatan dalam setiap kategori mRS.

Observasi Kohort Observasi kohort kami terdiri dari 2 database yaitu Helsinki Stroke Thrombolisis Registry dan Safe Implementation of Treatment in Stroke (SITS)Australia. Antara Maret 1998 dan Desember 2011, sebanyak 1998 pasien di obati dengan tPA di Rumah Sakit Helsinki University Center. Setelah mengeksklusi pasien yang dirawat selama lebih dari 4,5 jam ( n = 150, dimana 118 diantaranya mengalami oklusi pada arteri bassiliar yang telah di obati 12 jam sejak onset gejala) dan sisanya di karenakan hilangnya data pada awal waktu pengobatan,

keparahan stroke (NIHSS) atau hasil mRS (n = 65) dan oklusi arteri bassiliar prepengobatan dengan infus heparin (n = 56), kami menginklusi sekitar 1727 pasien dari Helsinki. Tambahan, terdapat 704 pasien yang terdaftar pada SITS-Australia sejak Desember 2002 sampai dan Desember 2008 dari 14 Rumah Sakit. Dari data tersebut, kami mengeksklusi 173 dikarenakan kehilangan data tentang masa pengobatan, dan kami menginklusi 531 pasien. Para pendaftar telah disetujui oleh otoritas kelembagaan. Karena ini adalah pendaftar rutin, tidak ada persetujuan pasien untuk pendaftaran diperlukan. Observasi kohort digunakan untuk membuat model regresi logistic biner untuk memperkirakan probabilitas kategori mRS tiap individu, untuk setiap kombinasi, dasar NIHSS, dan onset waktu pengobatan. Pengaruh Pengobatan Untuk memperkirakan bagaimana efek pemberian tPA terhadap perubahan onset dari pengobatan, kami menggunakan analisa yang dikumpulkan dengan acak dan terkontrol. Analisa ini memberikan OR dengan onset pengobatan yang menguntungkan (mRS 0 1) dan mortalitas (mRS 6) dengan membandingkan penggunaan tPA dan placebo. Kami menggunakan ini untuk mengetahui bagaimana perubahan onset waktu pengobatan dengan mempengaruhi probabilitas mRS 0 1 dan mRS 6. Kami memperkirakan tidak ada pengobatan tPA setelah 270 menit, karena ini adalah batas waktu yang diadopsi dalam pedoman untuk saat ini. Pada simulasi penundaan pengobatan yang diperpanjang, kami memperkirakan mRS 0 1 dan mRS 6 dengan probabilitas yang sesuai dengan OR = 1, dengan placebo tidak bisa di lakukan dalam pengobatan pada stroke dengan onset kurang dari 270 menit sejak onset stroke. Kecacatan Hidup yang disesuaikan Tahun yang Hilang Dari data yang di observasi, kami memiliki data probabilitas dari 3 bulan mRS untuk setiap pasien yang di observasi onset pengobatannya, dan dari analisa

yang di kumpulkan, kami memperoleh bagaimana probabilitas tersebut bergeser jika penundaan pengobatan di ubah. Untuk mengartikan hasil dari data 3 bulan menjadi sebuah matriks jangka panjang yang berarti, kami menggunakan disability-adjusted-life-years (DALY) yang hilang. DALY terdiri dari dua komponen: years of life lost due to premature death (YLL) dan years of lost due to disability (YLD). YLL dihitung sebagai perbedaan antara harapan hidup seseorang dalam populasi umum pada usia tertentu dan jenis kelamin tanpa harapan hidup terkena stroke, dan usia dan jenis kelamin tertentu dengan harapan hidup terkena stroke dengan kategori mRS tertentu. Resiko jangka panjang tahunan kematian terhadap stroke telah di terbitkan dalam literatur (1.53, 1.52, 2.17, 3.18, 4.55, dan 6.55 kali lipat untuk golongan populasi biasa dengan kategori mRS 0 5). Kami menggunakan data Australian Bureau of Statistic untuk umur dan jenis kelamin yang memiliki harapan hidup dalam populasi. Rata-rata angka harapan hidup untuk Australia dan Finlandia tidak jauh berbeda dan yaitu 79,2 dan 76,8 tahun untuk laki-laki dan 83,8 dan 83,3 tahun untuk perempuan. YLD dihitung dengan mengkalikan harapan hidup seorang pasien stroke dengan cacat berat dengan cara mendemonstrasikan seberapa banyak nilai kehidupan telah berkurang beberapa tahun setelah stroke. Angka cacat berat telah di ambil dalam litelatur yang telah di publikasikan ((0.000, 0.053, 0.228, 0.353, 0.691, dan 0.998 untuk kategori mRS 0 5). Kami menghitung DALY untuk setiap pasien dalam pengamatan kohort penundaan pengobatan. Kami kemudian menampilkan DALY setiap pasien jika tPA telah diberikan sebelumnya atau setelahnya. Secara sederhana, DALY melaporkan tentang penambahan usia dan pengurangan usia di masa mendatang. Penambahan usia pada usia di atas 63 menunjukkan nilai value yang sedikit dibanding dengan seseorang dengan usia produktif. Pada tahun 2012, Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) membuat perubahan kebijakan utama dan berhenti menggunakan usia dan DALY. Kami

melaporkan data kami sesuai dengan kebijakan baru ini, tetapi ada penambahan nilai sebesar 3% per tahun, baik dengan atau tanpa bobot usia, menurut metodologi standar. Analisa Robustness (Ketahanan) Untuk mengevaluasi Model Robustness (ketahanan) berkaitan dengan ketidakpastian dalam input, pertama-tama kami menggunakan 1-way analyze dengan cara memvariasikan setiap model input interval untuk nilai yang atas dan bawah sekitar 95%, diikuti dengan probabilistic robustness analysis, dan melaporkan prediksi intervalnya 95% dari simulasi ini. Implementasi Kategori spesifik mRS terhadap harapan hidup dan DALYs lost untuk setiap kombinasi dari usia dan jenis kelamin dihitung pada lembar kerja Excel 2010 (Microsoft Corp, Redmont, WA). Semua analisis lainnya dilakukan pada STATA IC versi 12 (StataCorp, College Station, TX). Hasil Observasi terhadap tPA terdiri dari 2.258 pasien (Tabel 1). Dalam observasi tersebut, setiap menitnya dapat menyimpan 1,8 hari DALY (SD, 0,8, median, 1,7, interkuartil, 1,1 - 2,3, 0,1 - 4,6 hari). Efek pengobatan yang lebih cepat bervariasi terhadap usia dan NIHSS. Setiap menit yang dapat menyelamatkan rata-rata 0,6 hari pada pasien tua dengan stroke berat, 0,9 hari pada pasien tua dan stroke ringan, 2,7 hari untuk pasien muda dan stroke ringan, dan 3,5 hari pada pasien muda dan stroke parah (Gambar 2). Keuntungan terbesar dari pengobatan yang lebih cepat didapat pada pasien termuda dengan usia harapan hidup terpanjang setelah stroke, dan wanita mendapatkan sedikit lebih lebih lama untuk harapan hidup mereka (Gambar 3). Manfaatnya yang terbesar ada pada pasien dengan defisit stroke yang cukup parah (NIHSS, 10-19).

Analisis Robustness (Ketahanan) Hasil kami umumnya kuat. Pengurangan dan penambahan usia memiliki efek yang bervariasi terhadap tPA untuk pasien muda dan tua seperti yang ditunjukkan pada Gambar 2. Pada observasi ini, setiap menit menyelamatkan ratarata 1,3 hari DALYs setelah pemotongan dan 0,9 hari DALYs setelah pemotongan dan penambahan usia. Dalam 1-way robustness analysis, mengubah data input hanya sedikit mengubah hasil (Tabel 2). Dengan memasukkan input yang tidak pasti kedalam probabilistic robustness analyses memberikan interval prediksi 95% dari 0,9-2,7 hari per menit yang disimpan atu sekitar 1,8 hari per menit.

Diskusi Studi ini menunjukkan bahwa sekian menit yang diselamatkan dalam memberikan intravena tPA diartikan menjadi manfaat yang signifikan setelah beberapa hari, minggu, bahkan berbulan-bulan hidup bebas tanpa cacat. Meskipun pasien dari segala usia dan tingkat keparahan penyakit tampaknya memiliki keuntungan pada pasien yang lebih muda dan perempuan yang mendapatkan lebih dari pengobatan lebih cepat untuk harapan hidup mereka. Kecuali untuk pasien tua dengan stroke yang parah, pasien setidaknya memiliki nilai satu hari hidup sehat bagi setiap menit diselamatkan, maka Menyelamatkan Satu Menit, Menyelamatkan Satu Hari merangkum temuan kami. Observasional kohort menunjukkan bahwa pengobatan yang cepat dikaitkan dengan lebih baik di rumah sakit dalam hasil 3 bulan, dan keberhasilan tPA dalam kehidupan nyata dan dalam uji coba terkontrol secara acak. Dibandingkan dengan analisis dikumpulkan dari uji coba ini , pasien kami sedikit lebih tua ( usia rata-rata , 70 vs 68 tahun ), dengan stroke ringan ( median NIHSS, 9 vs 11 ) , kematian yang lebih rendah ( 11,2 % vs 13,9 % ), dan mRS kurang umum 0 ke 1 pada 3 bulan ( 37,6 % dibandingkan 41,6 % ) . Rata-rata onset pengobatan kami ( 129 menit ) mirip dengan National Institute of Neurological Gangguan dan Stroke ( NINDS ) percobaan ( 120 menit ) dan diterbitkan seri praktek klinisnya berkisar 108-157 minutes. Observasi kohort ini telah dikumpulkan dari lembaga dengan karakteristik pasien yang berbeda dan penundaan pengobatan, meningkatkan generalisasi . Sangat mungkin bahwa hasil penelitian kami dapat digeneralisasi untuk populasi lain dengan demografi yang sama dan praktik pengobatan yang sama, sesuai dengan perbandingan tPA versus tanpa tPA. Hasil kami juga dapat diterjemahkan ke populasi lainnya dengan waktu pengobatan yang berbeda, karena efek marjinal kecepatan di DALY diperoleh stabil di tPA window time ( Gambar 2 ) dan untuk pasien usia yang berbeda dan tingkat keparahan stroke ( Gambar 3 ) .

Beberapa intervensi diketahui mengurangi dari penundaan trombolisis, meskipun pengurangan yang optimal dalam penundaan tidak dapat dicapai oleh intervensi tunggal melainkan hasil dari analisis terus menerus dan bertahap dan memperbaiki secara keseluruhan. Adapun praktek rutin yang khas di pusat stroke memiliki kesempatan besar untuk perbaikan, banyak pusat di seluruh dunia sudah melaksanakannya <30 menit sejak kedatangan untuk pengobatan. Penting untuk disadari, berdasarkan analisis ini, bahwa perubahan yang baik memberikan hasil yang bermanfaat. Trombolisis pra-rumah sakit dan penggunaan mesin CT portabel dan ketersediaan layanan laboratorium di ambulan baru-baru ini dinilai layak. Ada potensi untuk menurunkan angka keterlambatan pengobatan yang signifikan di mana layanan canggih seperti tadi tersedia, tetapi hal ini membutuhkan investasi besar dalam tenaga, pendidikan, dan peralatan. Data kami memberikan masukan untuk evaluasi efektivitas biaya layanan tersebut. Salah satu temuan dalam analisis kami berkaitan dengan yang dilaporkan yaitu efek kematian yang meningkat mendekati akhir waktu perawatan sekitar 4 4,5 jam dari onset gejala, dibandingkan dengan yang tidak diperlakukan sama sekali ( Gambar 2 ). Kelihatannya bahwa ketika risiko absolut kematian tinggi dan kesempatan menjadi bebas cacat kecil, seperti halnya dengan sebagian besar stroke yang parah, mengobati sekitar waktu 4,5 jam dapat mengurangi hasil keseluruhan jangka panjang pasien, yaitu, menurunkan peningkatan mortalitas secara absolut dan kesempatan untuk menjadi bebas cacat . Namun, Effect of the European Cooperative Acute Stroke Study ( ECASS ) III mencoba analisis subkelompok dan tidak menunjukkan hilangnya efek pengobatan pada 4 sampai 4,5 jam atau dalam kasus yang paling parah jika dianalisis pada 3 bulan , sehingga hasil kami mengenai kerugian teoritis kemanjuran harapan hidup pasien dalam situasi tertentu harus ditafsirkan dengan hati-hati.

10

Keterbatasan Pertama, kami menggunakan data pengamatan yang di pilih dari pusat di Australia dan Finlandia yang memiliki pengalaman pada stroke trombolisis. Center yang lain mungkin memiliki distribusi yang berbeda pada usia, tingkat keparahan, dan penundaan pengobatan meskipun karakteristik pada pasien kami tidak dari yang lainnya. Analisis Robustness menunjukkan bahwa observasi kohort merupakan pengukuran yang cukup untuk memperkirakan pengaruh karakteristik pasien terhadap hasil dengan ketelitian yang sangat tinggi. Kedua, ada ketidakpastian tentang kecacatan dan kematian di berbagai kategori mRS. Kami menggunakan derajat kecacatan berdasarkan berbagai kategori mRS menggunakan metodologi WHO. Metodologi WHO yang terbaru memberikan bobot kepada masyarakat umum untuk ringan (0,021), sedang (0,076-0,312), dan berat (0,539-0,567) stroke, tetapi ini tidak bisa langsung diterjemahkan ke kategori mRS. Para ahli granular disability weight menggunakan pemetaan terhadap pasien yang awam dengan pasien berpengetahuan terhadap kecacatan. Data yang digunakan berasal dari pasien dari 1990 sampai 2006. Kelangsungan hidup setelah stroke mungkin telah meningkat terutama dalam 3 bulan pertama dan kemungkinan sebaliknya mencerminkan tren populasi. Ketiga, asumsi kita terhadap efek pengobatan tPA meningkat dari waktu ke waktu yang berasal dari analisis dikumpulkan terhadap percobaan pemberian tPA secara acak dan terkontrol. Efektivitas tPA mungkin berbeda dalam praktek klinis. Untuk mengatasi ini, kami memulai dengan pengamatan pasien selama 3 bulan untuk menampilkan pengaruh dari perubahan penundaan pengobatan. Keempat, diketahui bahwa sekitar setengah dari pasien yang diberikan tPA tidak sepenuhnya berhasil. Oleh karena itu, dalam praktek, setengah dari pasien tidak mendapatkan manfaat dari pengobatan yang lebih cepat tPA dan setengah lainnya memiliki keuntungan dua kali lebih banyak seperti yang kita jelaskan di sini: bagaimanapun, tidak ada metode yang tepat untuk mengidentifikasi pasien yang berhasil atau tidak berhasil. Akhirnya, model penelitian kami tidak

memperhitungkan fakta bahwa penurunan dalam penundaan pengobatan tPA

11

dinyatakan akan terlalu terlambat untuk trombolisis. Kami tidak memiliki data rinci tentang pasien non-TPA yang diobati berturut-turut dari rumah sakit kami, tapi pada rumah sakit yang lain menunjukkan bahwa hanya 3% dari pasien stroke iskemik yang menggunakan pengobatan mencapai time window dalam 4 - 5,5 jam, dan efeknya terhadap pasien kami akan menjadi kecil. Kesimpulan Kami mendemonstrasikan setiap menit yang diselamatkan pada stroke trombolisis di artikan kedalam hari, minggu, dan bulan untuk hidup tanpa cacat. Oleh karena itu, semua upaya harus dilakukan untuk mengurangi keterlambatan pengobatan. Kesenjangan sekitar 60 menit antara pusat terbaik dengan pusat kesehatan rata-rata lainnya. Metode untuk menutup kesenjangan ini telah diuraikan dengan jelas. Setiap 15 menit dalam mempercepat pemberian tPA dapat memberikan rata-rata setara dengan 1 bulan hidup sehat bagi setiap pasien yang dirawat.

12