TINJAUAN PUSTAKA

LIMFOMA MALIGNA

Disusun Untuk Memenuhi Tugas Kepaniteraan Klinik Madya di SMF. Bedah RSD dr.Soebandi Jember

Oleh: Roza Insanilhusna, S.Ked NIM. 062010101057

Pembimbing: dr.Adi Nugroho, Sp.B

SMF. BEDAH RSD dr. SOEBANDI JEMBER FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS JEMBER 2010

BAB 1. PENDAHULUAN

Limfoma adalah kanker yang berasal dari jaringan limfoid mencakup sistem limfatik dan imunitas tubuh. Tumor ini bersifat heterogen, ditandai dengan kelainan umum yaitu pembesaran kelenjar limfe diikuti splenomegali, hepatomegali dan kelainan sumsum tulang. Tumor ini dapat juga dijumpai ekstra nodul yaitu diluar sistem limfatik dan imunitas antara lain pada traktus digestivus, paru, kulit dan organ lain. Di Indonesia sendiri, LNH bersama-sama dengan LH dan leukemia menduduki urutan keenam tersering. Sampai saat ini belum diketahui sepenuhnya mengapa angka kejadian penyakit ini terus meningkat. Adanya hubungan yang erat antara penyakit AIDS dan penyakit ini memperkuat dugaan adanya hubungan antara kejadian limfoma dengan kejadian infeksi sebelumnya.4 Secara umum, limfoma diklasifikasikan menjadi dua, yaitu limfoma hodgkin dan limfoma non-hodgkin. Klasifikasi ini dibuat berdasarkan perbedaan histopatologis dari kedua penyakit di atas, di mana pada limfoma hodgkin terdapat suatu gambaran yang khas yaitu adanya sel Reed-Sternberg.5 Sebagian besar limfoma ditemukan pada stadium lanjut yang merupakan penyulit dalam terapi kuratif. Penemuan penyakit pada stadium awal masih merupakan faktor penting dalam terapi kuratif walaupun tersedia berbagai jenis kemoterapi dan radioterapi. Akhir-akhir ini, angka harapan hidup 5 tahun meningkat dan bahkan sembuh berkat manajemen tumor yang tepat dan tersedianya kemoterapi dan radioterapi.

BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi Limfoma atau limfoma maligna adalah sekelompok kanker di mana sel-sel limfatik menjadi abnormal dan mulai tumbuh secara tidak terkontrol. Karena jaringan limfe terdapat di sebagian besar tubuh manusia, maka pertumbuhan limfoma dapat dimulai dari organ apapun.2

2.2 Klasifikasi Berdasarkan gambaran histopatologisnya, limfoma dibedakan menjadi dua jenis5, yaitu: a. Limfoma Hodgkin (LH) Limfoma jenis ini memiliki dua tipe. yaitu tipe klasik dan tipe nodular predominan limfosit, di mana limfoma hodgkin tipe klasik memiliki empat subtipe menurut Rye, antara lain: Nodular Sclerosis Lymphocyte Predominance Lymphocyte Depletion Mixed Cellularity

b. Limfoma Non-Hodgkin (LNH) Formulasi Kerja (Working Formulation) membagi limfoma non-hodgkin menjadi tiga kelompok utama, antara lain: Limfoma Derajat Rendah Kelompok ini meliputi tiga tumor, yaitu limfoma limfositik kecil, limfoma folikuler dengan sel belah kecil, dan limfoma folikuler campuran sel belah besar dan kecil. Limfoma Derajat Menengah Ada empat tumor dalam kategori ini, yaitu limfoma folikuler sel besar, limfoma difus sel belah kecil, limfoma difus campuran sel besar dan kecil, dan limfoma difus sel besar.

Limfoma Derajat Tinggi Terdapat tiga tumor dalam kelompok ini, yaitu limfoma imunoblastik sel besar, limfoma limfoblastik, dan limfoma sel tidak belah kecil.

Perbedaan antara LH dengan LNH ditandai dengan adanya sel ReedSternberg yang bercampur dengan infiltrat sel radang yang bervariasi. Sel ReedSternberg adalah suatu sel besar berdiameter 15-45 mm, sering berinti ganda (binucleated), berlobus dua (bilobed), atau berinti banyak (multinucleated) dengan sitoplasma amfofilik yang sangat banyak. Tampak jelas di dalam inti sel adanya anak inti yang besar seperti inklusi dan seperti mata burung hantu (owl-eyes), yang biasanya dikelilingi suatu halo yang bening.5

(a)
dan (b) Limfoma Non Hodgkin

(b)

Gambar 1. Gambaran histopatologis (a) Limfoma Hodgkin dengan Sel Reed Sternberg

2.3 Epidemiologi Pada tahun 2002, tercatat 62.000 kasus LH di seluruh dunia. Di negaranegara berkembang ada dua tipe limfoma hodgkin yang paling sering terjadi, yaitu mixed cellularity dan limphocyte depletion, sedangkan di negara-negara yang sudah maju lebih banyak limfoma hodgkin tipe nodular sclerosis. Limfoma

hodgkin lebih sering terjadi pada pria daripada wanita, dengan distribusi usia antara 15-34 tahun dan di atas 55 tahun.1 Berbeda dengan LH, LNH lima kali lipat lebih sering terjadi dan menempati urutan ke-7 dari seluruh kasus penyakit kanker di seluruh dunia. Secara keseluruhan, LNH sedikit lebih banyak terjadi pada pria daripada wanita. Rata-rata untuk semua tipe LNH terjadi pada usia di atas 50 tahun.6 Di Indonesia sendiri, LNH bersama-sama dengan LH dan leukemia menduduki urutan keenam tersering. Sampai saat ini belum diketahui sepenuhnya mengapa angka kejadian penyakit ini terus meningkat. Adanya hubungan yang erat antara penyakit AIDS dan penyakit ini memperkuat dugaan adanya hubungan antara kejadian limfoma dengan kejadian infeksi sebelumnya.4

2.4 Etiologi Penyebab limfoma hodgkin dan non-hodgkin sampai saat ini belum diketahui secara pasti1,2,6. Beberapa hal yang diduga berperan sebagai penyebab penyakit ini antara lain: a. Infeksi (EBV, HTLV-1, HCV, KSHV, dan Helicobacter pylori) b. Faktor lingkungan seperti pajanan bahan kimia (pestisida, herbisida, bahan kimia organik, dan lain-lain), kemoterapi, dan radiasi. c. Inflamasi kronis karena penyakit autoimun d. Faktor genetik

2.5 Anatomi Sistem Limfatik Sistem limfatik terdapat di seluruh bagian tubuh manusia, kecuali sistem saraf pusat. Bagian terbesarnya terdapat di sumsum tulang, lien, kelenjar timus, limfonodi dan tonsil. Organ-organ lain termasuk hepar, paru-paru, usus, jantung, dan kulit juga mengandung jaringan limfatik.

Gambar 2. Anatomi Sistem Limfatik

Limfonodi berbentuk seperti ginjal atau bulat, dengan diameter sangat kecil sampai dengan 1 inchi. Limfonodi biasanya membentuk suatu kumpulan (yang terdiri dari beberapa kelenjar) di beberapa bagian tubuh yang berbeda termasuk leher, axilla, thorax, abdomen, pelvis, dan inguinal. Kurang lebih dua per tiga dari seluruh kelenjar limfe dan jaringan limfatik berada di sekitar dan di dalam tractus gastrointestinal. Pembuluh limfe besar adalah ductus thoracicus, yang berasal dari sekitar bagian terendah vertebrae dan mengumpulkan cairan limfe dari extremitas inferior, pelvis, abdomen, dan thorax bagian inferior. Pembuluh limfe ini berjalan melewati thorax dan bersatu dengan vena besar di leher sebelah kiri. Ductus limfatikus dextra mengumpulkan cairan limfe dari leher sebelah kanan, thorax,

dan extremitas bagian superior kemudian menyatu dengan vena besar pada leher kanan. Limpa berada di kuadran kiri atas abdomen. Tidak seperti jaringan limfoid lainnya, darah juga mengalir melewati limpa. Hal ini dapat membantu untuk mengontrol volume darah dan jumlah sel darah yang bersirkulasi dalam tubuh serta dapat membantu menghancurkan sel darah yang telah rusak.2

2.6 Patofisiologi Ada empat kelompok gen yang menjadi sasaran kerusakan genetik pada sel-sel tubuh manusia, termasuk sel-sel limfoid, yang dapat menginduksi terjadinya keganasan. Gen-gen tersebut adalah proto-onkogen, gen supresor tumor, gen yang mengatur apoptosis, gen yang berperan dalam perbaikan DNA. Proto-onkogen merupakan gen seluler normal yang mempengaruhi pertumbuhan dan diferensiasi, gen ini dapat bermutai menjadi onkogen yang produknya dapat menyebabkan transformasi neoplastik, sedangkan gen supresor tumor adalah gen yang dapat menekan proliferasi sel (antionkogen). Normalnya, kedua gen ini bekerja secara sinergis sehingga proses terjadinya keganasan dapat dicegah. Namun, jika terjadi aktivasi proto-onkogen menjadi onkogen serta terjadi inaktivasi gen supresor tumor, maka suatu sel akan terus melakukan proliferasi tanpa henti. Gen lain yang berperan dalam terjadinya kanker yaitu gen yang mengatur apoptosis dan gen yang mengatur perbaikan DNA jika terjadi kerusakan. Gen yang mengatur apoptosis membuat suatu sel mengalami kematian yang terprogram, sehingga sel tidak dapat melakukan fungsinya lagi termasuk fungsi regenerasi. Jika gen ini mengalami inaktivasi, maka sel-sel yang sudah tua dan seharusnya sudah mati menjadi tetap hidup dan tetap bisa melaksanakan fungsi regenerasinya, sehingga proliferasi sel menjadi berlebihan. Selain itu, gagalnya gen yang mengatur perbaikan DNA dalam memperbaiki kerusakan DNA akan menginduksi terjadinya mutasi sel normal menjadi sel kanker.5

Gambar 3. Skema Patofisiologi Terjadinya Keganasan

2.7 Gejala Klinis Baik tanda maupun gejala limfoma hodgkin dan limfoma non-hodgkin dapat dilihat pada tabel berikut ini.1,7

Tabel 1. Manifestasi Klinis dari Limfoma

Limfoma Hodgkin Asimtomatik limfadenopati Gejala sistemik (demam intermitten, keringat malam, BB turun) Anamnesis Nyeri dada, batuk, napas pendek Pruritus Nyeri tulang atau nyeri punggung Teraba pembesaran limonodi pada satu kelompok kelenjar (cervix, axilla, inguinal) Cincin Waldeyer & kelenjar mesenterik jarang terkena Pemeriksaan Fisik Hepatomegali & Splenomegali Sindrom Vena Cava Superior Gejala susunan saraf pusat (degenerasi serebral dan neuropati) Melibatkan banyak kelenjar perifer Cincin Waldeyer dan kelenjar mesenterik sering terkena Hepatomegali & Splenomegali Massa di abdomen dan testis Limfoma Non-Hodgkin Asimtomatik limfadenopati Gejala sistemik (demam intermitten, keringat malam, BB turun) Mudah lelah Gejala obstruksi GI tract dan Urinary tract.

Selain tanda dan gejala di atas, stadium limfoma maligna secara klinis juga dapat ditentukan berdasarkan klasifikasi Ann Arbor yang telah dimodifikasi Costwell.1,3,6

Tabel 2. Klasifikasi Limfoma Menurut Ann Arbor yang telah dimodifikasi oleh Costwell Keterlibatan/Penampakan Stadium I Kanker mengenai 1 regio kelenjar getah bening atau 1 organ ekstralimfatik (IE) II Kanker mengenai lebih dari 2 regio yang berdekatan atau 2 regio yang letaknya berjauhan tapi masih dalam sisi diafragma yang sama (IIE) III Kanker telah mengenai kelenjar getah bening pada 2 sisi diafragma ditambah dengan organ ekstralimfatik (IIIE) atau limpa (IIIES) IV Kanker bersifat difus dan telah mengenai 1 atau lebih organ ekstralimfatik Suffix A B Tanpa gejala B Terdapat salah satu gejala di bawah ini: X Penurunan BB lebih dari 10% dalam kurun waktu 6 bulan sebelum diagnosis ditegakkan yang tidak diketahui penyebabnya Demam intermitten > 38 C Berkeringat di malam hari

Bulky tumor yang merupakan massa tunggal dengan diameter > 10 cm, atau , massa mediastinum dengan ukuran > 1/3 dari diameter transthoracal maximum pada foto polos dada PA

Gambar 4. Penentuan Stadium Limfoma berdasarkan Klasifikasi Ann Arbor

2.8 Diagnosis Diagnosis limfoma hodgkin maupun non-hodgkin dapat ditegakkan melalui prosedur-prosedur di bawah ini.3 1. Anamnesis lengkap yang mencakup pajanan, infeksi, demam, keringat malam, berat badan turun lebih dari 10 % dalam waktu kurang dari 6 bulan. 2. Pemeriksaan fisik dengan perhatian khusus pada sistem limfatik (kelenjar getah bening, hati, dan lien dengan dokumentasi ukuran), infiltrasi kulit atau infeksi. 3. Hitung sel darah rutin, pemeriksaan differensiasi sel darah putih, dan hitung trombosit. 4. Pemeriksaan kimia darah, mencakup tes faal hati dan ginjal, asam urat, laktat dehidrogenase (LDH), serta alkali fosfatase. 5. Pembuatan radiogram dada untuk melihat adanya adenopati di hilus (pembesaran kelenjar getah bening bronkus, efusi pleura, dan penebalan dinding dada. 6. CT scan atau MRI dada, abdomen, dan pelvis. 7. Scan tulang jika ada nyeri tekan pada tulang. 8. Scan galium, dilakukan sebelum dan sesudah terapi, dapat menunjukkan area penyakit atau penyakit residual pada mediastinum. 9. Biopsi dan aspirasi sumsum tulang pada limfoma stadium III dan IV. 10. Evaluasi sitogenetik dan sitometri aliran.

2.9 Diagnosis Banding Citomegalovirus Mononukleosis infeksiosa Ca Paru Artritis rheumatoid Sarkoidosis Serum Sickness Sifilis Lupus Eritematosus Sistemik Toxoplasmosis Tuberculosis

10

2.10 Penatalaksanaan Penatalaksanaan limfoma maligna dapat dilakukan melalui berbagai cara, yaitu: a. Pembedahan Tata laksana dengan pembedahan atau operasi memiliki peranan yang terbatas dalam pengobatan limfoma. Untuk beberapa jenis limfoma, seperti limfoma gaster yang terbatas pada bagian perut saja atau jika ada resiko perforasi, obstruksi, dan perdarahan masif, pembedahan masih menjadi pilihan utama. Namun, sejauh ini pembedahan hanya dilakukan untuk mendukung proses penegakan diagnosis melalui surgical biopsy.7

b. Radioterapi Radioterapi memiliki peranan yang sangat penting dalam pengobatan limfoma, terutama limfoma hodgkin di mana penyebaran penyakit ini lebih sulit untuk diprediksi. Beberapa jenis radioterapi yang tersedia telah banyak digunakan untuk mengobati limfoma hodgkin seperti

radioimunoterapi dan radioisotope. Radioimunoterapi menggunakan antibodi monoclonal seperti CD20 dan CD22 untuk melawan antigen spesifik dari limfoma
131

secara

langsung,

sedangkan

radioisotope

menggunakan

Iodine atau 90Yttrium untuk irradiasi sel-sel tumor secara

selektif7. Teknik radiasi yang digunakan didasarkan pada stadium limfoma itu sendiri1, yaitu: Untuk stadium I dan II secara mantel radikal Untuk stadium III A/B secara total nodal radioterapi Untuk stadium III B secara subtotal body irradiation Untuk stadium IV secara total body irradiation

11

Gambar 5. Berbagai macam teknik radiasi c. Kemoterapi1,6,7 Merupakan teknik pengobatan keganasan yang telah lama digunakan dan banyak obat-obatan kemoterapi telah menunjukkan efeknya terhadap limfoma.
Pengobatan Awal:
1. MOPP regimen: setiap 28 hari untuk 6 siklus atau lebih. o o o o

Mechlorethamine: 6 mg/m2, hari ke 1 dan 8 Vincristine (Oncovine): 1,4 mg/m2 hari ke 1 dan 8 Procarbazine: 100 mg/m2, hari 1-14 Prednisone: 40 mg/m2, hari 1-14, hanya pada siklus 1 dan 4 Adriamycin: 25 mg/m2, hari ke 1 dan 15 Bleomycin: 10 mg/m2, hari ke 1 dan 15 Vinblastine: 6 mg/m2, hari ke 1 dan 15 Dacarbazine: 375 mg/m2, hari ke 1 dan 15 Vinblastine: 6 mg/m2, minggu ke 1, 3, 5, 7, 9, 11 Doxorubicin: 25 mg/m2, minggu ke 1, 3, 5, 9, 11 Vincristine: 1,4 mg/m2, minggu ke 2, 4, 6, 8, 10, 12 Bleomycin: 5 units/m2, minggu ke 2, 4, 8, 10, 12 Mechlorethamine: 6 mg/m2, minggu ke 1, 5, 9

2. ABVD regimen: setiap 28 hari untuk 6 siklus

o o o o

3. Stanford V regimen: selama 2-4 minggu pada akhir siklus

o o o o o

12

o o

Etoposide: 60 mg/m2 dua kali sehari, minggu ke 3, 7, 11 Prednisone: 40 mg/m2, setiap hari, pada minggu ke 1-10, tapering of pada minggu ke 11,12

4. BEACOPP regimen: setiap 3 minggu untuk 8 siklus

o o o o o o o

Bleomycin: 10 mg/m2, hari ke- 8 Etoposide: 200 mg/m2, hari ke 1-3 Doxorubicin (Adriamycine): 35 mg/m2, hari ke-1 Cyclophosphamide: 1250 mg/m2, hari ke-1 Vincristine (Oncovine): 1,4 mg/m2, hari ke-8 Procarbazine: 100 mg/m2, hari ke 1-7 Prednisone: 40 mg/m2, hari ke 1-14

Jika pengobatan awal gagal atau penyakit relaps: 1. ICE regimen a. Ifosfamide: 5 g/m2, hari ke-2 b. Mesna: 5 g/m2, hari ke-2 c. Carboplatin: AUC 5, hari ke-2 d. Etoposide: 100 mg/m2, hari ke 1-3

2. DHAP regimen a. Cisplatin: 100 mg/m2, hari pertama b. Cytarabine: 2 g/m2, 2 kali sehari pada hari ke-2 c. Dexamethasone: 40 mg, hari ke 1-4 3. EPOCH regimen Pada kombinasi ini, etoposide, vincristine, dan doxorubicin diberikan secara bersamaan selama 96 jam IV secara berkesinambungan. a. Etoposide: 50 mg/m2, hari ke 1-4 b. Vincristine: 0.4 mg/m2, hari ke 1-4 c. Doxorubicin: 10 mg/m2, hari ke 1-4 d. Cyclophosphamide: 750 mg/m2, hari ke- 5 e. Prednisone: 60 mg/m2, hari ke 1-6

13

d. Imunoterapi Bahan yang digunakan dalam terapi ini adalah Interferon-, di mana interferon- berperan untuk menstimulasi sistem imun yang menurun akibat pemberian kemoterapi.7 e. Transplantasi sumsum tulang Transplasntasi sumsum tulang merupakan terapi pilihan apabila limfoma tidak membaik dengan pengobatan konvensional atau jika pasien mengalami pajanan ulang (relaps). Ada dua cara dalam melakukan transplantasi sumsum tulang, yaitu secara alogenik dan secara autologus. Transplantasi secara alogenik membutuhkan donor sumsum yang sesuai dengan sumsum penderita. Donor tersebut bisa berasal dari saudara kembar, saudara kandung, atau siapapun asalkan sumsum tulangnya sesuai dengan sumsum tulang penderita. Sedangkan transplantasi secara autologus, donor sumsum tulang berasal dari sumsum tulang penderita yang masih bagus diambil kemudian dibersihkan dan dibekukan untuk selanjutnya ditanamkan kembali dalam tubuh penderita agar dapat menggantikan sumsum tulang yang telah rusak.2

2.11 Komplikasi Ada dua jenis komplikasi yang dapat terjadi pada penderita limfoma maligna, yaitu komplikasi karena pertumbuhan kanker itu sendiri dan komplikasi karena penggunaan kemoterapi. Komplikasi karena pertumbuhan kanker itu sendiri dapat berupa pansitopenia, perdarahan, infeksi, kelainan pada jantung, kelainan pada paru-paru, sindrom vena cava superior, kompresi pada spinal cord, kelainan neurologis, obstruksi hingga perdarahan pada traktus gastrointestinal, nyeri, dan leukositosis jika penyakit sudah memasuki tahap leukemia. Sedangkan komplikasi akibat penggunaan kemoterapi dapat berupa pansitopenia, mual dan muntah, infeksi, kelelahan, neuropati, dehidrasi setelah diare atau muntah, toksisitas jantung akibat penggunaan doksorubisin, kanker sekunder, dan sindrom lisis tumor.1,6

14

2.12 Prognosis Menurut The International Prognostic Score, prognosis limfoma hodgkin ditentukan oleh beberapa faktor di bawah ini, antara lain:

Serum albumin < 4 g/dL Hemoglobin < 10.5 g/dL Jenis kelamin laki-laki Stadium IV Usia 45 tahun ke atas Jumlah sel darah putih > 15,000/mm3 Jumlah limfosit < 600/mm3 atau < 8% dari total jumlah sel darah putih

Jika pasien memiliki 0-1 faktor di atas maka harapan hidupnya mencapai 90%, sedangkan pasien dengan 4 atau lebih faktor-faktor di atas angka harapan hidupnya hanya 59%.1 Sedangkan untuk limfoma non-hodgkin, faktor yang mempengaruhi prognosisnya antara lain: usia (>60 tahun) Ann Arbor stage (III-IV) hemoglobin (<12 g/dL) jumlah area limfonodi yang terkena (>4) and serum LDH (meningkat)

yang kemudian dikelompokkan menjadi tiga kelompok resiko, yaitu resiko rendah (memiliki 0-1 faktor di atas), resiko menengah (memiliki 2 faktor di atas), dan resiko buruk (memiliki 3 atau lebih faktor di atas).6

15

DAFTAR PUSTAKA

1.

Dessain,

S.K.

2009.

Hodgkin

Disease.

[serial

online].

http://emedicine.medscape.com/article/201886-overview. [25 Juli 2010]. 2. Ford-Martin, Paula. 2005. Malignant Lymphoma. [serial online].

http://www.healthline.com/galecontent/malignant-lymphoma/. [25 Juli 2010]. 3. Price, S.A dan Wilson, L.M. 2005. Pathophysiology: Clinical Concepts of Disease Processes, Sixth Edition. Alih bahasa Pendit, Hartanto, Wulansari dan Mahanani. Patofisiologi Konsep Klinis Proses-proses Penyakit Edisi 6. Jakarta: EGC 4. Reksodiputro, A. dan Irawan, C. 2006. Limfoma Non-Hodgkin. Disunting oleh Sudoyo, Setyohadi, Alwi, Simadibrata, dan Setiati. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid II. Jakarta: Balai Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. 5. Kumar, Abbas, dan Fausto. 2005. Phatologic Basis of Diseases 7th Edition. Philadelphia: Elsevier & Saunders 6. Vinjamaram, S. 2010. Lymphoma, Non-Hodgkin. [serial online].

http://emedicine.medscape.com/article/203399-overview. [25 Juli 2010]. 7. Berthold, D. dan Ghielmini, M. 2004. Treatment of Malignant Lymphoma. Swiss Med Wkly (134) : 472-480.

16