Risiko kekambuhan setelah Penghentian Risperidone di Penyakit Alzheimer

Latar belakang
Di antara pasien dengan penyakit Alzheimer yang telah memiliki respon terhadap obat
antipsikotik untuk psikosis atau agitasi-agresi, risiko kambuhnya gejala setelah penghentian obat
belum ditetapkan.
Metode
Pasien dengan penyakit Alzheimer dan psikosis atau agitasi-agresi menerima pengobatan open-
label dengan risperidone selama 1 minggu. Mereka yang memiliki respon terhadap terapi
risperidone kemudian se!ara a!ak, dengan !ara double-blind, salah satu dari tiga rejimen"
melanjutkan terapi risperidone selama #$ minggu %kelompok 1&, terapi risperidone selama 1
minggu diikuti dengan plasebo selama 1 minggu %kelompok $&, atau plasebo selama #$ minggu
%kelompok #&. 'asil utama adalah (aktu untuk kambuh psikosis atau agitasi.
'asil
)ebanyak 1*+ pasien menerima open-label risperidone %rata-rata dosis, +,,- mg per hari&.
.ingkat keparahan psikosis dan agitasi berkurang, meskipun ada peningkatan ringan tanda-tanda
ekstrapiramidal/ 11$ pasien memenuhi kriteria untuk respon terhadap pengobatan, di antaranya
11+ penga!akan menjalani. Dalam 1 minggu pertama setelah penga!akan, tingkat kekambuhan
lebih tinggi pada kelompok yang menerima plasebo dibandingkan kelompok yang menerima
risperidone %+0 1$2 dari 2+ pasien dalam kelompok #3 4s ##0 1$# dari -+ dalam kelompok 1
dan $3, P 5 +,++2/ rasio hazard dengan plasebo, 1,,2, ,60 !on7iden!e inter4al 1893, 1,+,-#,26, P
5 +,+$&. )elama 1 minggu ke depan, tingkat kekambuhan lebih tinggi pada kelompok yang
beralih dari risperidone dengan plasebo dibandingkan kelompok yang terus menerima
risperidone %2*0 11# dari $- pasien dalam kelompok $3 4s.160 1$ dari 1# dalam kelompok 13, P
5 +,+$/ rasio hazard, 2,**, ,60 89, 1,+*-$1,,*, P 5 +,+$&. .ingkat e7ek samping dan kematian
setelah penga!akan tidak berbeda se!ara signi7ikan antara kelompok, meskipun perbandingan
didasarkan pada sejumlah ke!il pasien, terutama selama akhir 1 minggu.
:esimpulan
Pada pasien dengan penyakit Alzheimer yang memiliki psikosis atau agitasi yang menanggapi
terapi risperidone selama 2 sampai * bulan, penghentian risperidone dikaitkan dengan
peningkatan risiko kekambuhan
;ejala psikosis atau agitasi yang umum pada penyakit Alzheimer. ;ejala-gejala ini
berhubungan dengan tekanan pada bagian dari pasien, peningkatan beban pada pengasuh,
penurunan kogniti7 lebih !epat, kemungkinan peningkatan pelembagaan, dan peningkatan biaya
pera(atan kesehatan. Pendekatan pengobatan perilaku non7armakologis dapat membantu, tapi
besar, uji !oba terkontrol diperlukan untuk mengkon7irmasi e7ekti4itas strategi ini.
Di antara obat-obatan psikotropika, hanya agen antipsikotik menunjukkan keunggulan atas
plasebo untuk pengobatan psikosis dan agitasi-agresi pada pasien dengan demensia, meskipun
mereka hanya berhubungan dengan e7ikasi rendah sampai sedang. <7ek samping dari obat
antipsikotik termasuk sedasi, tanda-tanda ekstrapiramidal, tardi4e dyskinesia, berat badan, dan
sindrom metabolik. )ebuah analisis menggabungkan data dari 1- penelitian jangka pendek yang
melibatkan pasien dengan demensia menunjukkan bah(a kematian di antara pasien yang
menerima obat antipsikotik adalah, rata-rata, 1,-1,- kali lebih tinggi bah(a di antara pasien
yang menerima plasebo - sebuah temuan yang memimpin =ood and Drug Administration untuk
memerlukan peringatan kotak hitam untuk obat-obat ini. >eberapa studi-studi yang dilakukan di
panti jompo belum menunjukkan peningkatan mortalitas dengan penggunaan obat antipsikotik
pada pasien dengan demensia.
>ahkan jika obat antipsikotik yang e7ekti7, mereka sering dihentikan karena kekha(atiran
tentang e7ek samping dan karena peraturan 7ederal yang mendesak penghentian a(al. Dengan
beberapa penge!ualian, $1-$# sebagian besar uji !oba dari penghentian obat antipsikotik pada
pasien dengan demensia 2,6,$2-$- belum menunjukkan kemun!ulan kembali psikosis atau
agitasi. Per!obaan ini memiliki keterbatasan penting" pasien biasanya telah menerima obat
antipsikotik selama bertahun-tahun, meskipun adanya psikosis atau agitasi pada inisiasi terapi
belum ditetapkan dengan jelas/ respon psikosis dan agitasi terhadap pengobatan antipsikotik
tidak didirikan prospekti7 sebelum penghentian/ dan dalam setiap per!obaan, lebih dari satu obat
psikotropika antipsikotik atau lainnya sering dihentikan pada pasien, membatasi penilaian risiko
kambuh dengan obat tertentu.
Dalam sebuah studi pilot tunggal-situs yang melibatkan $+ pasien dengan penyakit Alzheimer
yang gejala psikosis atau agitasi telah menanggapi pengobatan haloperidol dan untuk siapa data
tindak lanjut yang tersedia 2 dari 1+ pasien yang terus menerima haloperidol mengalami
kekambuhan, dibandingkan dengan * dari 1+ orang yang beralih ke plasebo. .emuan ini
menyebabkan multi!enter antipsikotik Penghentian di Disease %Adad& trial Alzheimer, di mana
pasien dengan psikosis atau agitasi-agresi a(alnya menerima open-label pengobatan risperidone.
.erapi ini dipilih karena penelitian yang menunjukkan kemanjuran risperidone dalam sampel
yang besar dan tidak adanya e7ek samping yang parah pada dosis rendah. Pasien yang memiliki
respon terhadap terapi ini kemudian se!ara a!ak ditugaskan untuk terapi risperidone dilanjutkan
atau penghentian risperidone dan beralih ke plasebo pada titik-titik (aktu tertentu/ risiko kambuh
kemudian dibandingkan antara kelompok.
)tudi Desain
Metode
Dasar pemikiran, desain, dan metode per!obaan adad telah diterbitkan sebelumnya #+ dan
dijelaskan dalam protokol penelitian dan analisis statistik ren!ana, tersedia dengan teks lengkap
artikel ini di ?<@M.org. Pada 7ase A penelitian, kita diberikan label terbuka, 7leksibel dosis
risperidone selama 1 minggu pada pasien dengan penyakit Alzheimer yang memiliki psikosis
atau agitasi-agresi. Pada 1 minggu, pasien yang tidak memiliki respon terhadap terapi
risperidone keluar penelitian. Pasien yang memiliki respon memasuki 7ase > penelitian dan
se!ara a!ak, dengan !ara double-blind, salah satu dari tiga rejimen" melanjutkan terapi
risperidone selama #$ minggu %kelompok 1&, terapi risperidone selama 1 minggu diikuti dengan
plasebo selama 1 minggu %kelompok $&, atau plasebo selama #$ minggu %kelompok #& %;ambar
1&. 'ipotesis utama adalah bah(a dalam 1 minggu pertama dari 7ase >, risiko kambuh akan
lebih rendah di antara pasien yang melanjutkan terapi risperidone %kelompok 1 dan $&
dibandingkan mereka yang menerima plasebo %kelompok #&. 'ipotesis kedua adalah bah(a
dalam kedua periode 1 minggu dari 7ase >, risiko kambuh akan lebih rendah di antara mereka
yang melanjutkan terapi risperidone %kelompok 1& dibandingkan mereka yang dihentikan
risperidone pada 1 minggu dan menerima plasebo selama 1 minggu terakhir penelitian
%kelompok $&.
Penga(asan )tudi
Para penulis menjamin kelengkapan dan keakuratan data dan analisis dan kesetiaan dari studi
protokol. @anssen, sebuah di4isi dari @ohnson A @ohnson, menyumbangkan tablet risperidone dan
pen!o!okan plasebo tetapi tidak memiliki peran dalam melakukan studi atau analisa atau
pelaporan data. 9n7ormed !onsent diperoleh dari masing-masing pasien atau dari pengasuh atau
per(akilan hukum dari pasien, yang disetujui oleh de(an re4ie( kelembagaan di setiap situs
yang berpartisipasi. Pengasuh setuju untuk berpartisipasi sebagai in7orman. )ebuah data dan
pemantauan keamanan papan dipantau e7ek samping dan kemajuan studi, dan rekomendasi yang
diikuti
Peserta
Pasien direkrut dari klinik memori %termasuk pusat penelitian Alzheimer&, klinik psikiatri
geriatri, dan klinik di pusat medis Beterans A77airs, serta melalui arahan dokter dan iklan. Pasien
yang memenuhi syarat untuk berpartisipasi dalam penelitian ini jika mereka pasien ra(at jalan
atau penduduk 7asilitas dibantu-hidup atau panti jompo, adalah 6+ sampai ,6 tahun, dan
memenuhi kriteria untuk demensia dari Manual Diagnostik dan )tatistik ;angguan Mental, edisi
ke-2 % D)M-9B&, dan kriteria untuk penyakit Alzheimer kemungkinan dari ?ational 9nstitute o7
?eurologi!al dan ;angguan :omunikati7 dan Penyakit )troke-Alzheimer dan ;angguan .erkait
Asso!iation. )elain itu, pasien yang memenuhi syarat memiliki skor pada 9n4entarisasi
?europsikiatrik %?P9& #$ dari 2 atau lebih di kedua s!reening dan baseline pada delusi atau
halusinasi subskala %skor psikosis& atau subskala agitasi-agresi %skor agitasi& %dengan skor pada
semua ?P9 subskala berkisar dari + sampai 1$ dan lebih tinggi skor menunjukkan gejala lebih
jelas& dan skor 6-$ pada Mini-Mental )tate <Camination %MM)<, dengan skor berkisar dari +
sampai #+ dan lebih tinggi skor menunjukkan kognisi yang lebih baik& dalam hal pasien ra(at
jalan dan skor $-$ dalam kasus penghuni panti jompo %dengan kisaran yang lebih rendah re7
harian, dan mengumpulkan keparahan yang lebih besar dari demensia di panti jompo&. :riteria
eksklusi adalah ri(ayat stroke, transient is!hemi! atta!k, atau 7ibrilasi atrium yang tidak
terkontrol.
Ada periode (ashout 1 minggu untuk obat-obatan psikotropika. @ika (ashout tidak layak %karena
keberatan oleh pasien atau pengasuh&, dosis yang stabil dari sele!ti4e serotonin reuptake-atau
dosis rendah trazodone atau obat penenang atau agen hipnotis yang diizinkan. Lorazepam, pada
dosis 1 mg atau kurang per hari, diizinkan jika diperlukan. Agen antikolinergik tidak digunakan/
dosis risperidone diturunkan jika tanda-tanda ekstrapiramidal yang dikembangkan pada pasien.
8holinesterase inhibitor dan memantine pada dosis stabil diizinkan.
9nter4ensi
@anssen disediakan tablet ke!il risperidone, pada dosis +,$6 mg, +,6 mg, 1 mg, $ mg, dan # mg,
dan plasebo - dengan semua tablet identik dalam penampilan. Pada 7ase A, terapi risperidone
dimulai dengan dosis +,$6-+,6 mg sehari dan dapat ditingkatkan sampai # mg per hari,
tergantung pada respon dan e7ek samping. Penga!akan terjadi pada satu titik (aktu-akhir 7ase A.
Penelitian statistik menyiapkan a!ak prosedur permutasi-blok, dengan blok # atau , untuk
menyeimbangkan tugas kelompok di masing-masing empat %$ D $& strata, dengan strati7ikasi
dalam setiap situs sesuai dengan ada atau tidak adanya psikosis pada a(al dan tinggal %7asilitas
dibantu-hidup atau panti jompo 4s rumah&. Apotek sentral dari ?e( Eork )tate Psy!hiatri!
9nstitute mempertahankan kode tugas, dan dokter dan penilai tetap menyadari tugas kelompok
dari semua pasien selama seluruh studi. )egera sebelum akhir 7ase A, apotek ditiadakan kemasan
blister dikemas risperidone atau plasebo tablet yang memiliki penampilan yang sama untuk
pasien yang memenuhi syarat untuk penga!akan dalam 7ase >. @umlah tablet pasien menerima
setiap hari pada akhir 7ase A adalah @umlah dia diterima selama 7ase >. Dalam kasus pasien yang
menerima risperidone dengan dosis $ mg atau lebih setiap hari pada akhir 7ase A, tugas dengan
plasebo dalam 7ase > diperlukan suatu a(al 1 minggu merun!ing dengan !ara sekuensial double-
blind pla!ebo substitusi %misalnya, satu tablet $ mg beralih ke satu tablet 1 mg dan kemudian
satu tablet plasebo& untuk mengurangi e7ek 7isik penarikan agen antipsikotik. .ingkat putus
sekolah tidak berbeda se!ara signi7ikan antara kelompok-kelompok se!ara a!ak %;ambar 1&.
.indakan 'asil
Pada 7ase A, pasien dianggap telah memiliki respon jika mereka mengalami penurunan dari #+0
atau lebih dari baseline pada skor inti ?P9 %jumlah dari skor subskala untuk agitasi-agresi,
halusinasi, dan delusi& dan skor 1 %sangat jauh lebih baik& atau $ %jauh lebih baik& pada 8lini!al
;lobal 9mpression o7 8hange %8;9-8& skala %yang berkisar dari 1 sampai -, dengan skor yang
lebih tinggi menunjukkan sedikit perbaikan& untuk psikosis keseluruhan atau agitasi. Pada 7ase
>, pasien dianggap memiliki kambuh jika mereka memiliki peningkatan skor inti ?P9 sebesar
#+0 atau lebih, atau naik 6 poin dari skor di akhir 7ase A, dan nilai % jauh lebih buruk& atau -
%sangat buruk& pada 8;9-8. Pada setiap kunjungan studi 7ase >, jika memenuhi kriteria untuk
kambuh bertemu atas dasar nilai pada ?P9 dan 8;9-8 selama $ minggu sebelumnya, akhir-studi
prosedur selesai, dan pasien keluar dari studi untuk menerima terbuka pengobatan label.
Fntuk hipotesis utama, titik akhir primer adalah (aktu untuk kambuh selama minggu +-1 dari
7ase >. Fntuk hipotesis sekunder, titik akhir adalah (aktu untuk kambuh selama minggu 1--#$
dari 7ase >.
Fkuran hasil sekunder termasuk penilaian dari tanda-tanda ekstrapiramidal, dengan
menggunakan skala )impson-Angus %yang berkisar dari + sampai 2+, dengan skor yang lebih
tinggi menunjukkan tanda-tanda lebih ekstrapiramidal&/ tardi4e dyskinesia, dengan penggunaan
Abnormal 9n4oluntary Mo4ement )!ale %A9M), yang berkisar dari + sampai #6, dengan skor
yang lebih tinggi menunjukkan gejala yang lebih parah&/ gejala somatik umum berkembang
selama pengobatan, sebagaimana dinilai dengan penggunaan ;ejala .reatment <mergent )!ale
%.<)), yang berkisar dari + sampai $, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan gejala yang
lebih somatik&/ )tatus kogniti7, sebagaimana dinilai dengan menggunakan MM)< dan )kala
Penilaian Penyakit Alzheimer %ADA)&-kogniti7 skor %yang berkisar dari + sampai -+, dengan
skor yang lebih tinggi menunjukkan kognisi buruk&/ dan 7ungsi 7isik, sebagaimana dinilai dengan
menggunakan )el7-Maintenan!e )kala =isik %P)M), yang berkisar dari 1 sampai #+, dengan skor
yang lebih tinggi menunjukkan 7ungsi buruk&. Penjelasan lebih rin!i dari setiap ukuran hasil dan
rentang skor yang disediakan dalam protokol.
Analisis )tatistik
'ipotesis utama dari perbedaan dalam rasio bahaya untuk kambuh selama 1 minggu pertama
dari 7ase > antara kelompok yang menerima plasebo %kelompok #& dan kelompok-kelompok
yang terus menerima risperidone %kelompok 1 dan $& diuji dalam analisis primer dengan
penggunaan strati7ied log-rank statistik. Bariabel strati7ikasi yang ada atau tidak adanya psikosis
dan tinggal di 7asilitas dibantu-hidup atau panti jompo dibandingkan tinggal di rumah/ tidak ada
ko4ariat lainnya. Perkiraan :aplan-Meier dari risiko kambuh disiapkan untuk perbandingan
4isual. Fntuk tujuan deskripti7, tingkat keseluruhan kambuh dinilai sebagai jumlah pasien yang
memiliki kambuh per pasien-minggu tindak lanjut atau untuk dukungan interpretati7 sekunder,
sebagai proporsi sederhana pasien memasuki periode a1-minggu. Dalam analisis sekunder,
proporsi pasien yang mengalami kekambuhan dibandingkan dengan penggunaan prosedur !hi
sGuare Mantel-'aenszel. Analisis serupa digunakan untuk menguji hipotesis sekunder perbedaan
dalam risiko kambuh dalam beberapa pekan 1--#$ dari 7ase > antara pasien yang terus menerima
risperidone %kelompok 1& dan pasien yang menghentikan risperidone pada minggu ke 1 dan
beralih ke plasebo %kelompok $&. Pasien yang meninggal dan mereka yang yang kambuh
dianggap dekat %seperti yang diputuskan oleh psikiater penelitian independen yang tidak
menyadari tugas kelompok& sebelum mereka keluar dari 7ase > diklasi7ikasikan dalam analisis
sebagai telah memiliki kambuh %;ambar 1&. 'asil sekunder dianalisis sesuai dengan prinsip
intention-to-treat, dengan metode obser4asi-memba(a-maju yang terakhir digunakan untuk
pasien yang putus studi. ?ilai P untuk ukuran hasil sekunder disusun dengan menggunakan
analisis satu arah 4arians untuk tindakan yang berkelanjutan dan tes !hi-sGuare untuk 4ariabel
kategori. )emua tes hipotesis dilakukan pada dua tingkat alpha ekor signi7ikansi +,+6. ?ilai P
telah notbeen disesuaikan untuk beberapa perbandingan.
)idang ini diran!ang untuk mengamati sekitar 2* kejadian %kambuh& untuk menguji hipotesis
utama. Penjelasan pertimbangan kekuatan statistik telah diterbitkan sebelumnya #+ dan juga
disediakan dalam protokol penelitian dan analisis statistik ren!ana.
'asil
.ahap A
;ambar 1 menunjukkan jumlah pasien yang menjalani s!reening, penda7taran di 7ase A,
penga!akan dalam 7ase >, dan tindak lanjut. Pada a(al, hampir setengah sampel tinggal di
7asilitas dibantu-hidup atau panti jompo/ *+0 memiliki psikosis dan *10 memiliki agitasi agresi
%.abel 1, dan .abel )1 di Lampiran .ambahan, tersedia di ?<@M.org&. )ebanyak 11 pasien
menyelesaikan (ashout obat antipsikotik sebelum 7ase A. )elama 7ase A, di mana semua pasien
menerima pengobatan risperidone open-label, 11$ dari 1*+ %$0& memenuhi kriteria untuk
tanggapan. .he ?P9 skor inti dan ?P9 skor total menurun se!ara signi7ikan dari baseline %P
H+,++1 untuk kedua perbandingan&, menunjukkan penurunan gejala psikosis dan agitasi-agresi.
)kor pada skala )impson-Angus meningkat rata-rata +,- poin, yang menunjukkan lebih
ekstrapiramidal %parkinsonian& tanda-tanda %P 5 +,++,&, tetapi tidak ada perubahan signi7ikan
dalam A9M) skor untuk tardi4e dyskinesia. ;ejala 7isik umum, seperti ter!ermin dengan skor
.<)), menurun dari baseline %P H+,++1&, dan 7isik pera(atan diri, seperti ter!ermin dengan skor
P)M), memburuk %P H+,++1&. Rata global untuk kognisi pada MM)< itu, rata-rata, +,6 poin
lebih rendah pada akhir 7ase A dibandingkan pada a(al %P 5 +,++-&, tetapi tidak ada perubahan
yang signi7ikan dalam skor ADA) kogniti7 dalam total sampel %.able1& atau pada pasien dengan
skor dasar dari 1+ atau lebih pada MM)<.
Dibandingkan dengan * pasien yang tidak memiliki respon dalam 7ase A, 11$ yang memang
memiliki respon yang punya, pada a(al, skor signi7ikan lebih tinggi MM)<, skor .<)) lebih
rendah, dan skor lebih rendah pada skala )impson-Angus, tapi ada ada perbedaan yang
signi7ikan antara kedua kelompok sehubungan dengan persentase pasien dengan dasar psikosis
atau agitasi agresi %.abel 1&.
.ahap >
Pada 1 minggu, 11+ dari 11$ pasien yang memiliki respon terhadap risperidone %mean 1I )D3
dosis harian, +,,- I +,-2 mg& dalam 7ase A penga!akan menjalani. :arakteristik demogra7i dan
e7ikasi dan e7ek samping 4ariabel pada saat penga!akan tidak berbeda se!ara signi7ikan antara
kelompok 1, $, dan # %.abel 1&.
)trati7ied 8oC analisis menunjukkan bah(a selama pertama periode 1 minggu dari 7ase >,
kelompok yang se!ara a!ak ditugaskan untuk menerima plasebo %kelompok #&, dibandingkan
dengan kelompok yang terus menerima risperidone %kelompok 1 dan $&, memiliki peningkatan
risiko kambuh %rasio hazard dengan plasebo, 1.,2, ,60 !on7iden!e inter4al 1893, 1,+,-#,26, P 5
+,+$&. ;ambar $ menunjukkan kur4a :aplan-Meier. )ebanyak $2 dari 2+ pasien %+0& dalam
kelompok # mengalami kekambuhan, dibandingkan dengan $# dari -+ %##0& pada kelompok 1
dan $ %P 5 +,++2&, dengan minyak mentah %unstrati7ied& tingkat ,6 dan #,+ kambuh per 1++
patient(eeks tindak lanjut, masing-masing.
Fntuk kedua periode 1 minggu dari 7ase >, strati7ied 8oC analisis menunjukkan bah(a
kelompok yang dihentikan risperidone pada 1 minggu dan beralih ke plasebo %kelompok $&,
dibandingkan dengan kelompok yang terus menerima risperidone %kelompok 1&, harus
peningkatan risiko kekambuhan %rasio hazard dengan plasebo, 2.**, ,60 89, 1,+*-$1,,*, P 5
+,+$&. )ebanyak 1# dari $- pasien %2*0& pada kelompok $ mengalami kekambuhan,
dibandingkan dengan $ dari 1# %160& pada kelompok 1 %P 5 +,+$&, dengan minyak mentah
%unstrati7ied& tingkat 2,# dan 1,1 kambuh per 1++ patient(eeks tindak lanjut, masing-masing.
'asil untuk kedua perbandingan berada di arah yang sama dalam masing-masing empat strata
dianalisis %ada atau tidak adanya psikosis dan tinggal di 7asilitas dibantu-hidup atau panti jompo
4s tinggal di rumah&. .idak ada interaksi yang signi7ikan antara pengobatan dan psikosis , status
rumah pengobatan dan pera(atan, atau pengobatan dan baseline skor MM)< dalam
perbandingan utama antara kelompok yang menerima risperidone %kelompok 1 dan $& dan
kelompok yang menerima plasebo %kelompok #& selama 1 minggu pertama dari 7ase >. berarti
keseluruhan ?P9 skor adalah # %menunjukkan gejala yang parah& pada a(al %.abel 1& dan
menurun menjadi , %menunjukkan gejala minimal atau ringan& pada saat penga!akan/ skor tidak
diperkirakan kambuh selama 1 minggu pertama dari 7ase >.
Ad4erse <4ent
Pada bagian pertama periode 1 minggu dari 7ase >, tidak ada perbedaan yang signi7ikan dalam
e7ek samping seperti yang dide7inisikan oleh peningkatan di atas ambang batas prespe!i7ied di
)impson-Angus, A9M), .<)), ADA)-kogniti7, atau skor P)M) atau penurunan skor MM)<
antara pasien yang menerima risperidone %kelompok 1 dan $& dan mereka yang menerima
plasebo %kelompok #&, setelah penyesuaian untuk setiap nilai yang sesuai pada penga!akan
%.abel $&. Pada kedua periode 1 minggu dari 7ase >, tidak ada perbedaan yang signi7ikan dalam
e7ek samping seperti antara pasien yang terus menerima risperidone %kelompok 1& dan mereka
yang dihentikan risperidone dan beralih ke plasebo %kelompok $&, setelah penyesuaian untuk
setiap nilai yang sesuai pada penga!akan %.abel $&.
.idak ada perbedaan yang signi7ikan antara pasien yang menerima risperidone terus-menerus
selama #$ minggu %kelompok 1& dan mereka yang menerima plasebo terus-menerus selama #$
minggu %kelompok #& sehubungan dengan perubahan prespe!i7ied di )impson-Angus, A9M),
.<)), ADA)-kogniti7, P)M) atau skor MM)< atau peningkatan berat badan, setelah
penyesuaian untuk setiap nilai yang sesuai pada penga!akan. :edua kelompok tidak berbeda
se!ara signi7ikan sehubungan dengan e7ek samping, e7ek samping yang serius, atau kematian.
)ebanyak 11 e7ek samping yang serius terjadi selama 7ase >, dengan tidak ada perbedaan yang
signi7ikan antara kelompok baik selama periode 1 minggu. .iga kematian terjadi selama 7ase A
dalam total kohort dari 1*+ pasien, dan # kematian %$ pada pasien yang menerima risperidone
dan 1 pada pasien yang menerima plasebo& terjadi selama 7ase > dalam kohort dari 11+ pasien
yang telah menjalani penga!akan, tanpa pola yang diamati sehubungan dengan penyebab
kematian.
Diskusi
Di antara pasien dengan penyakit Alzheimer yang gejala psikosis atau agitasi mengalami
penurunan saat mereka menerima risperidone, (aktu untuk kambuh lebih pendek di antara
mereka yang dihentikan risperidone dan menerima plasebo selama 1 minggu pertama setelah
penga!akan dibandingkan mereka yang terus menerima risperidone, dan risiko kambuh hampir
dua kali lipat %+0 4s ##0&. .emuan ini dikuatkan dalam kedua periode 1 minggu setelah
penga!akan. Jleh karena itu, di antara pasien yang memiliki respon yang berkelanjutan untuk
risperidone selama 2 sampai * bulan, penghentian berikutnya dikaitkan dengan peningkatan
risiko kekambuhan setidaknya selama 2 bulan.
Meskipun penghentian risperidone mengakibatkan peningkatan risiko kekambuhan, risperidone
tidak sangat e7ekti7 dalam men!apai dan mempertahankan pengurangan gejala psikosis dan
agitasi pada pasien dengan penyakit Alzheimer. Di antara pasien yang memiliki respon dalam
7ase A dan terus menerima risperidone dalam 7ase >, sebagian besar mengalami kekambuhan
atau putus. .ingkat penghentian pengobatan risperidone untuk alasan apapun adalah #*0 pada
total kohort selama 7ase A, *0 pada kelompok 1 selama #$ minggu 7ase >, dan $,0 pada
kelompok $ selama 1 minggu di 7ase > di mana mereka menerima risperidone. )ebaliknya,
tingkat penghentian pengobatan risperidone a(al dengan alasan apapun selama rata-rata -,2
minggu di .rials antipsikotik :linis studi 9nter4ensi <7ekti4itas-Alzheimer Disease %8A.9<-AD&
adalah --0.
Dalam uji !oba kedua penghentian jangka pendek dan penghentian jangka panjang yang
melibatkan beberapa obat antipsikotik, meningkat a(al gejala psikopatologis dikaitkan dengan
kondisi memburuk ketika pasien menghentikan obat dan beralih ke plasebo. ?amun, dalam
penelitian ini, baik peningkatan skor ?P9 pada a(al atau penga!akan maupun adanya psikosis
pada a(al atau penga!akan diprediksi kambuh setelah penghentian risperidone dan beralih ke
plasebo dalam 7ase.
)elama 2 bulan open-label pengobatan risperidone a(al, e7ek samping somatik berkurang, berat
badan tidak berubah se!ara substansial, dan tanda-tanda ekstrapiramidal meningkat untuk
beberapa derajat. Pada 7ase >, e7ek samping somatik tidak berbeda se!ara signi7ikan antara
pasien yang terus menerima risperidone dan mereka yang beralih ke plasebo - bahkan antara
pasien yang menerima risperidone untuk seluruh periode #$ minggu %kelompok 1& dan mereka
yang menerima plasebo untuk )eluruh periode #$ minggu %kelompok #&, sebuah temuan yang
mungkin disebabkan oleh dosis rendah risperidone digunakan. Dalam 8A.9<-AD, risperidone
tidak dikaitkan dengan penambahan berat badan atau dengan sindrom metabolik pada tingkat
yang sama seperti olanzapine dan Guetiapine. Dalam penelitian kami, perkembangan penyakit
mungkin mendasari penurunan ke!il tapi signi7ikan dalam skor MM)< selama masa pengobatan
open-label %7ase A&, dan skor kogniti7 ADA) tidak berubah se!ara signi7ikan selama periode ini.
Perubahan skor MM)< tidak berbeda se!ara signi7ikan antara pasien yang menerima risperidone
dan mereka yang menerima plasebo untuk seluruh periode * bulan setelah penga!akan. Ada
bukti terbatas bah(a paparan jangka pendek terhadap obat antipsikotik dapat memperburuk
kognisi, namun e7ek merusak jangka panjang pada kognisi belum ditetapkan. Jbat antipsikotik
dengan e7ek antikolinergik yang kuat, seperti olanzapine dan !lozapine, se!ara teoritis dapat
memperburuk kognisi, namun data dari pasien dengan demensia yang terbatas.
.he Adad per!obaan memiliki beberapa keterbatasan. Fkuran sampel tidak memadai untuk
menge4aluasi perbedaan bet(eengroup dalam e7ek samping yang serius dan kematian.
Perbandingan e7ek samping dalam 7ase > dibatasi oleh sampel yang ke!il dan periode obser4asi
dipotong untuk e7ek samping dalam kasus pasien yang memiliki kambuh a(al. 9denti7ikasi
prediktor kambuh setelah penghentian pengobatan risperidone dibatasi oleh sampel yang ke!il.
Peraturan 7ederal A) untuk panti jompo sangat mendesak penghentian obat antipsikotik setelah #
sampai bulan pengobatan. >ukti dari per!obaan terkontrol dalam mendukung regulasi lama ini
sangat terbatas. .emuan kami menunjukkan bah(a pasien dengan psikosis atau agitasi-agresi
yang memiliki tanggapan yang bertahan terhadap pengobatan antipsikotik selama 2 sampai *
bulan memiliki risiko meningkat se!ara signi7ikan kambuh setidaknya selama 2 bulan setelah
penghentian, dan temuan ini harus ditimbang terhadap risiko yang merugikan e7ek dengan
pengobatan antipsikotik terus. @angka panjang, uji !oba terkontrol .ambahan pengobatan
antipsikotik dan prospekti7, uji !oba terkontrol penghentian pengobatan di antara pasien yang
memiliki respon terhadap obat antipsikotik dibutuhkan untuk mengin7ormasikan peraturan saat
ini yang mengatur praktek klinis.