2.

FISIOLOGI

Kelenjar thyroid mensekresi tiroksin dan triyodotironin yang mempunyai efek
nyata pada kecepatan metabolisme tubuh. Kekurangan atau kehilangan hormon
thyroid akan menyebabkan penurunan laju metabolisme tubuh sekitar 40% dibawah
normal dan sekresi tiroksin yang berlebihan dapat menyebabkan laju metabolisme
basal meningkat 60%-100% diatas normal. Sekresi ini diatur oleh hormon perangsang
thyroid yang dikeluarkan oleh kelenjar hipofisis anterior. Fungsi kedua hormon ini
secara kualitatif adalah sama, tetapi berbeda dalam kecepatan dan intensitas kerja.
Triyodotironin kira-kira empat kali kekuatan tiroksin, tetapi ia terdapat jauh lebih
sedikit dalam darah dan menetap jauh lebih singkat daripada tiroksin.
Untuk membentuk tiroksin dalam jumlah normal, dibutuhkan makan kira-kira
50 mg yodium setiap tahun atau kira-kira 1 mg per minggu. Untuk mencegah
defisiensi yodium, garam meja yang biasa diyodisasi dengan satu bagian natrium
yodida untuk setiap 100.000 bagian natrium klorida.
PEMBENTUKAN HORMON THYROID
Tahap pertama pembentukan hormon thyroid adalah pemindahan yodida dari
cairan ekstrasel ke sel kelenjar thyroid dan kemudian ke folikel. Membran sel
mempunyai kemampuan khas mentransport yodida secara aktif ke bagian dalam
folikel. Hal ini dinamakan pompa yodida atau iodine trapping. Pada kelenjar normal,
pompa yodida dapat memekatkan ion yodida sekitar 40 kali konsentrasi yodida dalam
darah. Akan tetapi bila kelenjar thyroid menjadi aktif sepenuhnya, rasio konsentrasi
dapat meningkat sampai beberapa kali lipat.
Pembentukan dan sekresi tiroglobulin sebagai bahan dasar hormon thyroid
dilakukan oleh sel-sel thyroid. Setiap molekul tiroglobulin mengandung 140 asam
amino tirosin, dan tirosin merupakan substrat utama yang berikatan dengan yodium
untuk membentuk hormon thyroid dimana hormon ini dibentuk dalam molekul
tiroglobulin. Oksidase ion yodida adalah langkah penting dalam pembentukan
hormon thyroid yaitu perubahan ion yodida menjadi bentuk yodium teroksidasi yang
kemudian mampu berikatan langsung dengan asam amino tirosin.
Proses oksidasi ini dipermudah oleh enzim peroksidase dan hidrogen
peroksida yang menyertainya. Pengikatan yodium dengan molekul tiroglobulin
dinamai organifikasi tiroglobulin. Yodium yang telah dioksidasi dalam bentuk
molekul akan terikat langsung tetapi perlahan-lahan dengan asam amino tirosin, tetapi
bila yodium yang telah teroksidasi disertai dengan sistem enzim peroksidasi, maka
proses ini dapat terjadi dalam beberapa detik atau menit. Stadium akhir dari yodinasi
tirosin adalah pembentukan dua hormon thyroid yang penting yaitu tiroksin dan
triyodotironin. Tirosin mula-mula dioksidasi menjadi monoyodotironin(MIT) dan
diyodotironin(DIT). Dua molekul diyodotironin bergabung membentuk tiroksin (T4),
dan satu molekul diyodotironin bergabung dengan satu molekul monoyodotironin
membentuk triyodotironin (T3).
Setelah sintesis hormon thyroid berlangsung, setiap molekul tiroglobulin mengandung
5 sampai 6 molekul tiroksin, dengan rata-rata satu molekul triyodotironin untuk setiap
tiga sampai empat molekul tiroglobulin dan sekitar 18 molekul tiroksin untuk setiap
satu molekul triyodotironin. Dalam bentuk ini, hormon thyroid sering disimpan dalam
folikel selama beberapa bulan. Ternyata jumlah total yang disimpan cukup untuk
mensuplai tubuh dengan kebutuhan normal akan hormon thyroid selama satu sampai
tiga bulan. Oleh karena itu, walaupun sintesis hormon thyroid berhenti seluruhnya,
efek defisiensi mungkin tidak ditemukan selama berbulan-bulan.
SEKRESI HORMON THYROID
Tiroglobulin sendiri tidak pernah dikeluarkan ke sirkulasi darah, melainkan
melalui pemecahan tiroksin dan triyodotironin yang mula-mula terlepas dari
tiroglobulin dan kemudian hormon ini dilepaskan untuk berdifusi melalui basis sel
thyroid ke dalam kapiler yang terdapat di sekitarnya. Saat masuk ke dalam darah,
tiroksin dan triyodotironin yang berikatan dengan protein segera berikatan dengan
beberapa protein plasma, terutama dengan globulin pengikat tiroksin yang merupakan
glikoprotein. Kemudian separuh tiroksin dilepaskan ke sel jaringan kira-kira setiap 6
hari,sedangkan separuh triyodotironin karena afinitasnya yang lebih rendah untuk
protein, maka dikeluarkan ke sel kira-kira 1 hari. Waktu masuk sel, kedua hormon ini
sekali lagi berikatan dengan protein intrasel, tiroksin berikatan lebih kuat daripada
triyodotironin. Oleh karena itu, sekali lagi tiroksin disimpan dan digunakan dengan
lambat selama berhari-hari atau berminggu-minggu.
Menyuntikkan tiroksin dalam jumlah besar pada manusia, pada hakekatnya tidak akan
memiliki efek pada kecepatan metabolisme tubuhnya selama dua sampai tiga hari.
Hal ini menggambarkan bahwa terdapat masa laten yang lama sebelum aktivitas
tiroksin mulai. Sekali aktivitas timbul, ia secara progresif meningkat dan mencapai
maksimum dalam 10 sampai 12 hari dan setelah itu turun dengan waktu paruh sekitar
15 hari. Beberapa aktivitas menetap selama 6 minggu sampai 2 bulan kemudian.

HORMON THYROID
Sel-sel folikular kelenjar tiroid mensekresi 2 macam hormone aktif metabolisme,
yaitu tiroksin (T4) dan triiodotironin (T3). Kelenjar ini juga mensekresi kalsitonin
oleh sel-sel parafolikular.
T4 disekresi dalam jumlah lebih banyak daripada T3 (yaitu 80% berbanding
20%), tetapi T3 merupakan hormon tiroid yang utama (yang aktif).
Sifat T3 dibandingkan dengan T4 :
- konsentrasi dalam darah lebih rendah
- ikatan dengan protein lebih lemah
- 3-5 kali lebih aktif
- 20 kali lebih cepat menghilang (waktu paruh lebih pendek), lebih cepat
dihancurkan
- Onset of action-nya lebih cepat
- Di jaringan perifer, setengah dari jumlah T4 akan diubah menjadi T3
(dirangsang oleh fenitoin dan fenobarbital)
- Jumlah total T3 dari kelenjar tiroid & perifer kira-kira 50% dari jumlah T4 (T3
= T4)
Dalam sel target, hormon tiroid berikatan dengan reseptor protein dalam kromatin
inti.
Triiodotrionin (T3) mempunyai afinitas pengikatan yang sangat tinggi terhadap
reseptor hormone thyroid intraselular. 90% molekul hormone thyroid yang
berikatan dengan reseptor adalah T3, hanya 10% T4 yang berikatan dengan
reseptor.

STRUKTUR HORMON THYROID
Tironin yang berikatan dengan 1 iodine (I
-2
) akan menjadi T1 bila tironin berikatan
dengan 2 iodine akan menjadi T2, sedangkan bila T1 berikatan dengan T2 akan
menjadi T3, lalu bila T2 berikatan dengan T2 akan menjadi T4.

IODINE METABOLISME
Rekomendasi WHO untuk kebutuhan iodine dalam tubuh :
- Dewasa : 150 g/hari
- Wanita hamil dan menyusui : 200 g/hari
- Tahun pertama kehidupan : 50 g/hari
- Anak usia 1-6 tahun : 90 g/hari
- Anak usia 7-12 tahun : 120 g/hari
Mekanisme Iodine Pathway dalam Tubuh
Intake iodine melalui air atau makanan ( garam, seafood ) dalam bentuk iodide atau
iodate ion
(contoh daily intake Iodine = 500 g/day)


Iodate ion kemudian akan diubah menjadi Iodide di lambung


Iodide dengan cepat dan efisien diabsorpsi dari GI tract
Iodide didistribusikan di ECF, juga di air liur (salivary), gastric dan breast secretion


Membentuk Iodide pool di ECF (150 g I
-
)


Di uptake oleh kelenjar tirod (115 g I
-
/ 24 jam)





Membentuk thyroid pool (8-10mg)
(nilai ini merepresentasikan jumlah hormon yang disimpan, dan iodinated thyrosine
untuk melindungi organisme dan dari tidak adanya Iodine)


Dari storage pool ini, 75 g hormonal Iodide (sebagai T3 dan T4) dilepaskan kedalam
sirkulasi


Membentuk circulating pool dari sekitar 600 g hormonal Iodide (sebagai T3 dan T4)


Dengan transport
aktif
Sebanyak 40 g
kembali ke ECF
75g dari I- digunakan untuk
sintesis hormon dan disimpan
dlm TGB

75 g iodide dalam 60 g Iodide dikembalikan 15 g dari
hormonal iodide



PEMBENTUKAN, PENYIMPANAN, DAN PENGELUARAN HORMON
TIROID

Kelenjar tiroid adalah satu-satunya kelenjar endokrin yang menyimpan hasil
sekresinya dalam jumlah besar. Sintesis dan sekresi dari T
4
dan T
3
sebagi berikut:
*nomor pada gambar bukan urutan pada penjelasan dibawah ini















1. I odine trapping. Sel folikular tiroid menangkap ion iodida (I
-
) dengan cara aktif
transpot dari darah ke dalam sitisol. Normalnya kelanjar tiroid terdiri atas banyak
ion iodida di tubuhnya.
2. Synthesis of thyroglobulin. Ketika sel folikular menangkap I
-
, kelenjar tiroid juga
mensintesa tiroglobulin (TGB). TGB adalah glikoprotein besar dimana
diproduksi di RE kasar, lalu dimodifikasi di komplek Golgi, dan dibungkus
kedalam vesikel sekretori. Vesikel tadi mengalami eksositosis, dimana
mengelurakan TGB ke dalam lumen folikel. Material tadi mengalami akumulasi
di dalam lumen yang dan disebut kolid.
3. Oxidation of iodide. Beberapa asam amino dalam TGB yaitu tirosin dimana akan
menjadi diiodinasikan. Tetapi, muatan ion iodida yang negatif tidak dapat
berikatan dengan tirosin hingga mengalami oksidasi (pemindahan elektron)
menjadi iodin: 2I
-
I
2
. Enzim yang mengkatalase reaksi ini adalah peroksidase.
Setelah ion iodida dioksidasi, lalu masuk melalui membran ke dalam tiroid.
4. I odination of thyrosine. Setelah molekul iodin (I
2
) terbentuk, molekul ini
berreaksi dengan tirosin dimana menjadi bagian dari molekul tiroglobulin yang
terdapat di koloid. Jika satu atom iodin yang berikatan menjadi monoiodotirosin
(T
1
) sedangkan dua atom yang berikatan menjadi diioditirosin (T
2
).
5. Coupling of T
1
and T
2
. Tahap terakhir dari sintesa hormon tiroid ini adalah
pemasangan dua molekul T
2
menjadi T
4
atau satu molekul T
1
dengan satu molekul
T
2
menjadi T
3
.
6. Pinocytosis and digestion of colloid. Droplet kolodi kembali masuk kedalam sel
folikular dengan cara pinositosis dan dileburkan ikatannya dengan enzim yang
dikeluarkan oleh lisosom. Enzim pencernaan mengkatabolisme TGB, sehingga T
3

dan T
4
tidak terikat dengan apapun.
7. Secretion of thyroid hormones. Karena T
3
dan T
4
adalah larut dalam lipid maka
hormon tesebut berdifusi melalui membran plasma ke dalam cairan interstisial dan
juga ketika masuk ke dalam darah. Normalnya kuantitas T
4
lebih banyak daripada
T
3
, tetapi terkadang T
3
lebih berpotensi. Dan lagi, setelah T
4
masuk ke dalam sel
tubuh, sebagian besar akan dirubah menjadi T
3
dengan membuang satu iodin.
8. Transport in the blood. Lebih dari 99% baik T
3
maupun T
4
berikatan dengan
protein transport dalam darah, terutama dengan thyrosine-binding globulin
(TGB).



More info :
Kira-kira dari tirosin yang telah diiodinasi di dalam tiroglobulin tidak akan
pernah menjadi hormon tiroid, tetapi akan tetap sebagai monoiodotirosin atau
diiodotirosin. Selama terjadi proses pencernaan molekul tiroglobulin untuk
melepaskan T3 dan T4, tirosin yang telah mengalami iodinasi ini juga dilepaskan
dari sel-sel tiroid. Akan tetapi, tirosin ini tidak diekskresikan ke dalam darah,
melainkan dengan bantuan enzim deiodenase, iodium dilepaskan dari tirosin
sehingga akhirnya membuat semua iodium ini cukup tersedia di dalam kelenjar
untuk membentuk hormon tiroid kembali.
Pelepasan T3 dan T4 dari kelenjar tiroid :
1. Permukaan apikal sel-sel tiroid menjulurkan psedopodia mengelilingi sebagian
kecil koloid, sehingga terbentuk vesikel pinositik yang masuk ke bagian apeks
dari sel-sel tiroid.
2. Lisosom bergabung dengan vesikel-vesikel tersebut untuk membentuk vesikel
digestif yang mengandung enzim-enzim pencernaan yang berasal dari lisosom
yang sudah bercampur dengan koloid.
3. Proteinase yang ada diantara enzim-enzim ini akan mencernakan molekul-
molekul tiroglobulin dan akan melepaskan T3 dan T4.
4. T3 dan T4 berdifusi melewati bagian basal dari sel-sel tiroid ke pembuluh
darah kapiler yang ada disekelilingnya (dilepaskan ke darah).
Tiap molekul tiroglobulin mengandung 1-3 molekul T4, dan rata-rata terdapat 1
molekul T3 untuk setiap 14 molekul T4. Dalam bentuk ini, homon tiroid disimpan
di dalam folikel dalam jumlah yang cukup untuk mensuplai tubuh dengan
kebutuhan normal tubuh terhadap hormon tiroid selama 1-3 bulan. Oleh karena
itu, bila sintesis hormon tiroid terhenti, efek akibat defisiensi hormon tersebut
belum tampak untuk beberapa bulan.

KONTROL SEKRESI HORMON TIROID
Ada dua faktor utama yang mengotrol ukuran dan aktifitas sekresi dari
kelenjar tiroid. Pertama walaupun iodin dibutuhkan untuk sintesis hormon tiroid,
konsentrasi iodin yang tinggi di darah dapat menekan pengeluaran hormon tiroid.
Kedua thyroid-releasing hormone (TRH) dari hipotalamus dan thyroid-stimulating
hormone (TSH) dari pituitasi anterior menstimulasi sintesa dan pengeluaran hormon
tiroid.
Adapun mekanisme dari regulasi sekresi dan aksi hormon tiroid sebagai
berikut :
1. Penurunan kadar T
3
dan T
4
atau penuruna metabilic rate menstimulasi
hipotalamus untuk mengeluarkan TRH.
2. TRH masuk melalui vena portal hipofiseal dan mengalir ke pituitari anterior,
dimana menstimulasi tirotrop untuk mensekresikan TSH.
3. TSH menstimulus seluruh aspek aktifitas sel folikular tiroid, termasuk iodine
trapping, sintesa hormon, dan sekresi, dan pertumbuhan sel folikular.
4. Sel folikular tiroid mengeluarkan T
3
dan T
4
kedalam darah hingga metabolic rate
kembali normal.
5. Peningkatan kadar T
3
menginhibisi pengeluaran TRH dan TSH (efek umpan balik
negatif).
Efek TSH terhadap kelenjar tiroid
1. Meningkatkan proteolisis
Berhubungan dengan terlepasnya hormon hormon kelenjar tiroid
2. Meningkatkan aktivitas pompa yodium
Meningkatkan kecepatan iodide traping
3. Meningkatkan oidinasi tirosin
Meningkatkan pembentukan hormon tiroid
4. Meningkatkan ukuran dan aktifitas sekretorik sel tiroid
Sehingga banyak pembentukan hormon tiroid
5. Meningkatkan jumlah sel sel tiroid
Sehingga banyak sel sel yang mensekresi hormon tiroid

THYROID HORMONE TRANSPORT

Sebagian besar T
3
(triiodothyronine) dan T
4
(thyroxine) bersirkulasi dalam darah
terikat dengan protein plasma. Hanya 0,04% T
4
dan 0,4% T
3
yang tidak terikat
(bebas).
Thyroid hormone transport protein :
1. Thyroxine-Binding Globulin (TBG)
- merupakan liver-derived glycoprotein
- memiliki single binding site untuk T
4
atau T
3

- konsentrasi dalam serum : 15-30 g/ml (280-560 nmol/L)
- memiliki afinitas yang tinggi untuk T
4
dan T
3
sehingga memungkinkan untuk
membawa 70% dari hormon tiroid yang bersirkulasi

2. Transthyretin (Thyroxine-Binding Prealbumin/TBPA)
- merupakan 55-kDa globular polipeptida
- mengikat 10% dari T
4
yang bersirkulasi
- afinitas terhadap T
4
10 kali lipat lebih tinggi daripada terhadap T
3

3. Albumin
- mengikat T
4
dan T
3
dengan afinitas yang lebih rendah daripada TBG atau TBPA
- karena konsentrasi albumin dalam darah tinggi, maka albumin mentransport 15%
dari T
4
dan T
3
yang bersirkulasi
Setiap kelenjar tiroid mensekresikan T4 100 nmol, t3 5 nmol, rt3 < 5nmol.
Ketiganya akan berikatan dengan protein karier sebanyak 99% .
Jumlah free T4 = 0,004 dari T4
Free T3 = 0,4% dari T3
Hormon bebas adalah penyebab dari aktifasi hormon yaitu sebagai kontrol umpan
balik, kerja jaringan , metabolisme, eksresi

Parameter Thyroxine Binding
Globulin (TBG)
Thyroxine Binding
Prealbumin
Albumin
Afinitas Tinggi pada T3 dan
T4
T4 > T3 T4 = T3
Konsentrasi dalam
plasma
0,27 mol/L 4,6 mol/L 640 mol/L
Dissosiasi
(pelepasan
- cepat cepat
Keteranga lain Mengikat 70%
thyroid
hormone pada
sirkulasi
Ketika jenuh
dapat
mengangkut 20
g/dl
Mengikat 10%
T4 pada
sirkulasi
Karena
konsentrasi
yang tinggi
dalam serum,
albumin
mengangkut
15% T3&T4
pada sirkulasi
AKSI HORMON THYROID
Thyroid Hormone Receptor
Hormon thyroid, T3 dan T4 yang besikulasi di plasma, kebanyakan terikat ke
protein , tapi dalam keseimbangan dengan hormon yang bebas. Free hormon
inilah yang akan ditransport baik dengan passive diffusion atau spesific receptor
di nucleus sel.
Di dalam sel, T4 dikonversi jadi T3 oleh 5deiodinase, karena T4 adalah
prhormone dan T3 adalah bentuk aktif hormon
Pada manusia, ada 2 gen untuk thyroid hormone receptor ( & ). TR terletak di
kromoson 17 dan TR di kromosom 3. Tiap gen memproduksi setidaknya 2
produk TR 1&2 dan TR 1&2.
Struktur dan karakteristik produk ini yaitu, tiap TR mempunyai 3 domain:
o Ligand independent domain di amino terminal
o DNA binding domain dengan 2 cystein-zinc
o Ligand binding domain di carboxyl terminal
TR tidak berikatan dengan T3 dan dapat inhibit aksi T3
Konsentrasi receptor di jaringan berbeda beda tergantung stage of development
dan jaringan itu sendiri contoh pada otak mostly TR, pada liver mostly TR
cardiac muscle keduanya
Mutasi point pada ligand-binding domain gen TR akan menyebabkan GRTH-
Refetoffs syndrome
Aksi Hormon Thyroid
Thyroid hormone lepas dari protein binding

T
4
dideiodinasi oleh sehingga membentuk T
3


Masuk ke dalam sel organ target

T
3
memiliki afinitas tinggi terhadap reseptor hormon thyroid intraselular

Reseptor-reseptor hormon thyroid melekat pada rantai genetic DNA atau berdekatan
dengan DNA

Rantai genetik DNA berikatan dengan hormon thyroid

Reseptor menjadi aktif dan mengawali proses transkripsi

Dibentuk sejumlah besar tipe RNA messenger yang berbeda

Translasi RNA pada ribosom sitoplasma. Terbentuk ratusan tipe protein yang baru
Mekanisme:
Inaktive phase:
TR dimer yang bukan tempat berikatannya dengan T3 berikatan dengan TRE
beserta corepressors yang menyebabkan transkripsi gen suppressi.
Aktive phase:
T3 dan T4 yang berada di sirkulasi berikatan dengan thyroid-binding protein,
dan hormon yang bebas akan masuk ke sel dengan spesifik trasport sistem.
Di sitoplasma T4 akan diubah terlebih dahulu menjadi T3 menggunakan 5-
deiodinase karena untuk masuk ke nukleus harus dalam bentuk T3
Di nukleus T3 akan berikatan dengan ligand-binding domain dari TR
monomer
Thyroid hormon receptor berikatan ke spesific thyroid hormone response
element (TRE) dimana TRE terletak dekat dengan romoter dimana transkripsi
spesifik thyroid homonr-responsive genes diinisiasi
TR homodimer dan heterodimer akan yang berikatan dengan TRE akan
digantikan oleh RXR-LBD (retinoid X receptor), melepaskan corepressor dan
mengikat coactivator
TR- coactivator complex akan mengaktifkan gen transkripsi yang akan
mengubah protein syntesis dan cellular phenotype