Terapi Medikamentosa pada Perdarahan Uterus Abnormal

(PUA)
Budi Santoso
Staf Divisi Fertilitas Endokrinologi dan Reproduksi, Departemen/ SMF Obstetri dan
Ginekologi FK. Unair- RSUD. Dr. Soetomo-Surabaya

Apakah Batasan Saat ini Perdarahan Uterus Abnormal?
Perdarahan Uterus Abnormal meliputi semua kelainan haid baik dalam jumlah
maupun lamanya. Manifestasi klinis dapat berupa perdarahan banyak, sedikit, siklus haid
yang memanjang atau tidak beraturan. Berdasarkan sistem Klasifikasi International
Federation of Gynecology and Obtetrics (FIGO)-2011, saat ini menoragia diganti dengan
perdarahan haid banyak atau Heavy Menstrual Bleeding (HMB), sedangkan Perdarahan
Uterus Disfungsi- PUD (Dysfunctional Uterine Bleeding- DUB) saat ini meliputi Perdarahan
Uterus Abnormal yang disebabkan oleh faktor Coagulopathy (PUA-C), Gangguan hemostasis
Endometrium (PUA-E) dan gangguan Ovulasi (PUA-O). (7,9)
Secara keseluruhan berdasarkan sistem klasifikasi FIGO (2011) menggunakan akronim
PALM- COIEN yang terdiri dari 9 kategori utama yaitu: Polyp, Adenomiosis, Leimioma,
Malignancy dan hyperplasia, Coagulopathy, Ovulatory dysfunction, Endometrial, Iatrogenic
and Not yet classified.(7,9)
- PUA akut
Didefinisikan sebagai Heavy Menstrual Bleeding sehingga memerlukan intervensi
segera untuk mencegah perdarahan lebih banyak lagi. PUA akut bisa terjadi pada
perdarahan uterus abnormal atau bisa terjadi pada kasus yang sebelumnya tidak
mempunyai riwayat perdarahan uterus sebelumnya. (7,9)

- PUA kronik
Secara formal berdasarkan studi literatur, sebenarnya tidak dibedakan antara akut dan
kronik PUA pada wanita yang tidak hamil. Pada Group Cape Town Meeting 2009,
merekomendasikan bahwa PUA kronik didifinikan perdarahan dari rahim yang
abnormal pada jumlah, keteraturan dan atau waktu dan telah muncul pada 6 bulan
terakhir (konsensus hiferi, 3 bulan) (7, 9).

- Intermenstrual Bleeding- IMB (Perdarahan tengah)
Perdarahan tengah mertupakan perdarahan haid yang terjadi diantara 2 siklus haid
yang teratur. Perdarahan dapat terjadi kapan saja atau dapat juga terjadi di waktu sama
setiap siklusnya. Pada Sistem Klasifikasi FIGO 2011 terminologi ini dipilih untuk
menggantikan metroragia yang berdasarkan Sistem terminologi FIGO 2011, yang
meromendasikan istilah metroragia ditinggalkan. (7,9)

- Menoragia (Heavy Menstrual Bleeding- HMB)
Adalah jenis perdarahan dengan jumlah banyak yang sering berkaitan dengan tumor
jinak uterus antara lain: mioma uteri, adenomiosis, polyps endometrium dan
penggunaan Intra Uterine Device (IUD). Pembuluh darah dan kelenjar endometrium
tampak rapuh, luas, dengan dinding yang tipis yang mendasari menoragia yang
berkaitan dengan submucus miom. Keadaan pembuluh darah ini muncul dari
abnormalitas angiogenesis yang berkaitan dengan Growth factor yang dilepaskan oleh
mioma uteri (spt: bFGF, VEGF). Penyakit sistemik jarang menyebabkan HMB
kecuali pada remaja dimana leukemia atau gangguan pembekuan darah yang
disebabkan oleh thrombocytopenia dan penyakit von Willebrands sebagai penyakit
dasarnya. (8)

Bagaimana terapi PUA?
- Terapi Medikamentosa
Tujuan dari pengobatan medikamentosa pada kasus Perdarahan Uterus Abnormal
adalah mengurangi volume perdarahan, mengkoreksi anemia, mengembalikan siklus
alami, menertibkan pertumbuhan dan pelepasan endometrium. (3,6)
Penggunaan progestin siklik bekerja secara efektif pada wanita dengan anovulasi
komplet dengan mengembalikan urutan stimulasi hormon steroid pada endometrium:
estrogen diikuti oleh estrogen dan progestin dan selanjutnya diikuti oleh withdrawal.
Urutan perdarahan withdrawal dapat disebabkan oleh penggunaan
medroxyprogesteron acetat 5-10 mg perhari selama 2 minggu setiap bulan, bisa
dimulai pada hari ke 15 atau hari ke 16 dari awal mentruasi atau yang mendapatkan
haid oleh karena progestin.
Pada penggunaan progestin siklik masih memungkinkan terjadinya ovulasi oleh
karena itu pada wanita yang tidak menginginkan kehamilan sebaiknya menggunakan
Pil KB Kombinasi. Progestin siklik tidak menghambat poros hypothalamus, hypofisis
dan ovarium sehingga masih memungkinkan ovulasi. Pil KB Kombinasi dapat
meningkatkan SHBG sehingga mengurangi kadar androgen pada wanita dengan
hiperandogen. Pil KB kombinasi dapat mengurangi volume darah mentruasi pada
wanita dengan Heavy Menstrual Bleeding. (6)
Pada Heavy Menstrual Bleeding kombinasi estrogen dengan progestin merupakan
pilihan yang terbaik, untuk menghambat dan menghentikan perdarahan yang banyak,
mengurangi jumlah perdarahan dapat dilakukan dengan memberikan pil KB
Kombinasi Monophasik dosis rendah.
Pengobatan medikamentosa non hormonal, seperti nonsteroidal anti inflammatory
drugs (NSAIDs) dapat menurunkan kadar prostaglandin dan mengurangi jumlah
perdarahan. (3) Dalam suatu penelitian kombinasi antara naproxen sodium dengan
asam mefenamat dapat mengurangi jumlah perdarahan hingga 46-47 %.
Asam tranexamat adalah antifibrinolitik yang mencegah aktivasi plasminogen, dengan
dosis 3x 650 mg, asam tranxenamat setiap hari selama 5 hari pertama menstruasi
dapat mengurangi jumlah perdarahan secara signifikan lebih baik daripada NSAIDs.
Obat ini menjadi pilihan, utamanya pada wanita yang menginginkan kehamilan atau
memiliki kontra indikasi dengan penggunaan pil KB kombinasi. (3)

- Kapan Tindakan operasi menjadi suatu Pilihan?
Ketika kelainan struktur jelas terindikasi atau terapi medikamentosa terbukti tidak
efektif, maka tindakan seperti polypektomi, fibroidektomi, embolisasi arteri uterine
untuk kasus mioma uteri dan ablasi endometrium perlu difikirkan. Sedangkan
histerektomi merupakan terapi definitif, apabila didapatkan hyperplasia with atypia,
ca endometrium atau perdarahan yang tidak memberikan respon pada tidakan kurang
invansif pada rahim. (2,3)

Bagaimana Terapi Mekamentosa PUA- C?
Terminologi coagulopathy meliputi spektrum kelainan sistemik hemostasis yang
berkaitan dengan PUA, dari beberapa bukti klinis yang kuat diperkirakan hampir 13% wanita
dengan Heavy menstrual Bleeding bisa terdeteksi adanya kelainan sistemik yang berupa
kelainan hemostasis, dan yang tersering adalah penyakit von Willebrand. (7)


















Penanganan Coagulopathy (9)






1. Coagulopathy
2. Terapi multidisiplin
3. Asam traneksamat dan PKK atau
LNG-IUS
4. Jika ada kontraindikasi
LNG-IUS atau Operasi
5. Terapi spesifik : desmopressin
untuk penyakit von Willebrand
Bagaimana Terapi medikamentosa PUA-O ?
Disfungsi Ovulasi dapat memberikan konstribusi terhadap PUA, secara umum
manifestasinya dapat berupa kombinasi antara perdarahan dengan waktunya yang tidak bisa
diprediksi dan jumlah darah yang keluar, pada beberapa kasus bisa menyebabkan HMB. Di
beberapa Negara (termasuk di USA) disfungsi ovulasi mencakup kelainan yang dulu
menggunakan terminologi DUB (Dysfunctional Uterine Bleeding), yaitu gangguan ovulasi
dengan tampilan klinisnya mempunyai spektrum abnormalitas menstruasi mulai dari
amenore, perdarahan yang minimal dan jarang sampai episode perdarahan yang waktunya
tidak bisa diprediksi sampai ekstrem Heavy menstrual Bleeding yang membutuhkan
penanganan medis maupun intervensi operasi. Hal ini disebabkan absennya progesteron
siklik sebagai akibat adanya gangguan ovulasi. (7)
Walaupun gangguan ovulasi tidak diketahui penyebabnya namun banyak diantaranya
bisa dirunut adanya endokrinopati (PCOS, hypothyroidism, hyperprolactinoma, stres mental,
obesitas, anorexia, penurunan berat badan atau exercise yang berlebihan seperti pada atlet).
J uga perlu diingat bahwa adanya kelainan ovulasi yang tidak diketahui penyebabnya
umumnya terjadi pada usia reproduksi yang ekstrem, yaitu; adolescence dan transisi
menopause.
SAMSULHADI. DEPT. OF OBSTETRIC & GYNECOLOGY, FAC. OF MEDICINE AIRLANGGA UNIVERSITY. DR. SOETOMO HOSPITAL SURABAYA 9 J UNI 2012
Tidak
Ya
Tidak Ya
Tidak
Ya
Tidak
Ya
1Ovulatory dysfunction
2. Periksa hormon tiroid. Bila terdapat amenore atau oligomenore lakukan pemeriksaan prolaktin.
Lakukan pap smear terutama bila terdapat perdarahan pasca koitus.
3. Umur > 35 tahun atau risiko tinggi kanker endometrium
4. Pertimbangkan kelainan sistemik
7. PKK selama 3 bulan
10. Teruskan atau stop terapi hormonal
sesuai keinginan pasien
11. Pertimbangkan pemberian PKK atau progestin dosis tinggi. Pertimbangkan USG TV atau SIS untuk menyingkirkan
polip endometrium atau mioma uteri. Biopsi endometrium untuk menyingkirkan keganasan endometrium. Bila
pengobatan medikamentosa tidak berhasil pertimbangkan untuk melakukan ablasi endometrium, reseksi dengan
histeroskopi atau histerektomi.
5. Ingin hamil ?
6. Kontra indikasi PKK
Tata laksana infertilitas
8. Progestin selama 14 hari, kemudian stop
selama 14 hari. Diulang selama 3 bulan
9. Perdarahan berkurang
Biopsi endometrium, USG TV

Penanganan Disfungsi Ovulasi (9)


Bagaimana Terapi Medikamentosa PUA-E?
Saat PUA terjadi pada keadaan perdarahan yang siklik dan bisa dideteksi, bertipe
ovulatoar, khususnya apabila penyebab lainnya tidak bisa diidentifikasi, kemungkinan
mekanisme kelainan utamanya terletak pada endometrium. J ika manifestasi kliniknya adalah
Heavy menstrual Bleeding maka kemungkinan kelainan utamanya pada regulasi lokal
hemostasis endometrium itu sendiri. Beberapa bukti kuat menunjukkan adanya defisiensi
produksi lokal vasokontriksi seperti endothelin-1 dan prostaglandin 2 dan atau peningkatan
lisis dari bekuan darah di endometrium yang disebabkan oleh peningkatan produksi
plaminogen activator. J uga terjadi peningkatan produksi lokal dari beberapa zat yang
merangsang vasodilatasi seperti prostaglandin E2 dan prostacyclin. Namun demikian test
untuk pengukuran abnormalitas kelainan di endometrium masih belum ada.(7)
Kelainan primer pada endometrium maniferstasi lainnya tidak saja HMB, tetapi bisa juga
menyebabkan IMB atau perdarahan yang memanjang yang mungkin disebabkan oleh
defisiensi mekanisme repair pada endometrium, yang merupakan kelainan sekunder dari
keadaan seperti: inflamasi atau infeksi pada endometrium, kelainan pada respon inflamasi
lokal atau gangguan pada vasculogenesis pada endometrium. Meskipun demikian mekanisme
infeksi dan inflamasi lokal endometrium lainnyasebagai penyebab PUA masih belum bisa
ditetapkan dan kadang- kadang membingungkan dengan proses inflamasi normal pada
endometrium. Evaluasi retrospektif pada wanita dengan kronik endometritis gagal
menunjukkan hubungan yang konsisten antara diagnosis histopathologis dengan diagnosis
PUA, namun demikian terdapat data yang mengindikasikan hubungan antara infeksi subklinis
dengan clamidia trachomatis dengan PUA. (1, 7)
SAMSULHADI. DEPT. OF OBSTETRIC &GYNECOLOGY, FAC. OF MEDICINE AIRLANGGA UNIVERSITY. DR. SOETOMO HOSPITAL SURABAYA 9 J UNI 2012
Tidak
Ya
Tidak
Tidak
Ya
PUA-E
2. Periksa hormon tiroid, USG TV atau SIS
7. Kontra indikasi PKK
8. PKK 3 siklus
9. Progestin selama 14 hari,
kemudian stop selama 14
hari. Ulang selama 3 siklus.
Tawarkan LNG IUS
10. Respon tidak adekuat
11. USG transvaginal atau SIS
14. Normal atau abnor mal
dan tidak bisa dilakukan
terapi konservatif
15. Fungsi reproduksi komplit
15. Pertimbangkan ablasi
endometrium atau histerektomi
11. Polip atau mioma
submukosum
12.Hiperplasia
endometrium (tebal
endometrium > 10)
mm)
13. Adenomiosis
11.Pertimbangkan
reseksi dengan
histeroskopi
12.Pengambilan sampel
endometrium
13. Pertimbangkan MRI,
progestin, LNG IUS,
leuprolide atau
histerektomi
Catat siklus menstruasi
Monitor Hb
Ya
3. Memerlukan kontrasepsi
4. Asam traneksamat 3 x1 g dan
asam mefenamat 3 x 500 mg
5. Observasi selama 3 siklus
6. Respon tidak adekuat

Penanganan PUA-E (9)
Bagaimana Terapi Meikamentosa untuk PUA-I?
Terdapat beberapa mekanisme dimana intervensi medis maupun alat mempunyai
konstribusi terhadap PUA, termasuk dalam hal ini IUD yang medis maupun yang
mengandung zat inert dapat mempengaruhi endometrium secara langsung, melalui
pembentukan klot di endometrium atau mempengaruhi proses ovulasinya. (1,7)
Perdarahan yang yang tidak terjadwal selama penggunaan steroid gonadal dinamai
dengan breakthrough bleeding - BTB yang merupakan penyebab utama dari klasifikasi
PUA-I. Penggunaan sistemik steroid gonadal baik single (preogestin saja) atau kombinasi
(estrogen, progestin dan androgen), mampu mengontrol proses steroidogenesis di ovarium,
melalui axis Hypothalamus, hipofisis dan ovarium itu sendiri. Penggunaan regimen ini bisa
berupa pil KB oral, transdermal, vaginal, injeksi progestin saja atau kombinasi antara
progestin dan estrogen.(1,7)
Terjadinya episode perdarahan yang tidak terjadwal /BTB, berkaitan dengan penurunan kadar
steroid gonadal di dalam sirkulasi yang disebabkan oleh karena lupa minum, terlambat atau
penggunaan pil yang tidak tentu, trandermal patches atau ring vagina. Hal ini menyebabkan
berkurangnya penekanan terhadap produksi FSH, selanjutnya bisa menyebabkan
perkembangan folikel yang dapat memproduksi estradiol endogen. (7) Penyebab lainnya
yang dapat menurunkan kadar estrogen dan progestin pada hormon kontrasepsi di sirkulasi
adalah penggunaan obat antikoagulan dan antibiotik (rifampisin dan griseofulvin). Rokok
sigaret juga menurunkan kadar steroid kontrasepsi yang berakhir dengan kejadian BTB
melalui peningkatan metabolism di liver. (1,7) Krettek J E, et al. (dalam kepustakaan no:1)
mendapatkan 29 % wanita yang menggunakan PKK dan pernah mengalami PUA ditemukan
chlamydial cervicitis asymptomatic atau endometritis chronik. (1)
Pada wanita yang menggunakan LNG-IUS banyak mendapatkan BTB pada 3-6 bulan
pertama penggunaan LNG-IUS.
Penggunaan obat-obatan yang mempengaruhi metabolism dopamine berpotensi
menyebabkan PUA melalui gangguan ovulasi, yang termasuk dalam kelompok obat ini
adalah tricyclic anti depresan (contoh: amitriptyline dan nortriptyline) dan pheniothiazines
adalah kelompok obat- obatan yang mempengaruhi metabolisme dopamin dengan
mengurangi uptake serotonin. Setiap obat yang mempengaruhi uptake serotonin berpotensi
menyebabkan gangguan ovulasi yang menghasilkan amenore atau perdarahan uterus yang
ireguler. (1,7)
Heavy Menstrual Bleeding relatif sering disebabkan oleh penggunaan obat
antikoagulan seperti warfarin, heparin dan low molecular weight heparin , mekanismenya
mudah dipahami sebab obat- obatan jenis ini mengganggu formasi plug dan clot di ujung
vasculer. Pada wanita yang menggunakan obat-obatan jenis ini juga mempunyai gangguan
hemostasis sistemik yang mempunyai manifestasi dan managemen yang sama dengan
kelainan hemostasis yang diwariskan. Untuk hal ini sistem klasifikasi FIGO membedakasn
dengan tipe PUA-I, namun dimasukkan kedalam PUA-C.
SAMSULHADI. DEPT. OF OBSTETRIC &GYNECOLOGY, FAC. OF MEDICINE AIRLANGGA UNIVERSITY. DR. SOETOMO HOSPITAL SURABAYA 9 J UNI 2012
1. PUA E
Algoritma PUA E
3. 3 bulan pertama penggunaan PKK
2. Perdarahan sela
(breakthrough bleeding)
7. Setelah 3 bulan pertama
penggunaan PKK
8. Amenorea
9. Singkirkan kehamilan
10. Naikkan dosis estrogen
atau lanjutkan pil yang
sama
3. Penggunaan PKK dilanjutkan,
catat siklus haid
4. Pasien tidak ingin melanjutkan
PKK atau perdarahan menetap > 3
bulan
5. Cek klamida dan gonorrhea (endometritis). Tanyakan
mengenai kepatuhan. Naikkan dosis estrogen. Jika
berusia > 35 tahum, lakukan biopsi endometrium
6. Perdarahan menetap, lakukan TVS, SIS atau histeroskopi
untuk menyingkirkan kelainan saluran reproduksi
PUA I ( PKK)

Penganan PUA-I (Pil KB Kombinasi)- (9)

SAMSULHADI. DEPT. OF OBSTETRIC &GYNECOLOGY, FAC. OF MEDICINE AIRLANGGA UNIVERSITY. DR. SOETOMO HOSPITAL SURABAYA 9 J UNI 2012
3. PUA O
4 . Usia > 35 th. / risiko tinggi
untuk karsinoma endometrium
1. Amenore atau perdarahan bercak
2. Menasihati pasien bahwa hal tersebut
merupakan hal yang diharapkan
5. Biopsi Endometrium
Tidak
6. 4 6 bulan pertama
pemakaian kontrasepsi
Ya
Tidak
7. - lanjutkan kontrasepsi
- ganti dengan PKK
- suntik DMPA setiap 2 bulan
(khusus akseptor DMPA)
8. Perdarahan berlanjut setelah 6
bulan
9. Berikan estrogen jangka pendek (EEK 1.25 mg 4x
sehari selama 7 hari. Dapat diulang jika perdarahan
abnormal terjadi kembali. Pertimbangkan pemilihan
metoda kontrasepsi lain
PUA I ( P JANGKA PANJANG)

Penanganan PUA-I (Progestin jangka panjang)- (9)
Bagaimana terapi Medikamentosa PUA-N?
Keadaan seperti kronik endometritis, arterio-venous malformation dan hipertropi
miometrium belum didefinisikan dengan baik dan atau pemeriksaan yang tidak adekwat.
Ditambahkan kemungkinan adanya kelainan lainnya yang tidak terdeteksi, yang mana hanya
terdeteksi secara biokimia atau pemeriksaan biomolekuler. Oleh karena hal tersebut kelainan
ini dikelompokkan kedalam Not yet classifieds. Pada masa yang akan datang apabila sudah
ditemukan secara pasti dan akan ditempatkan pada kategori sesuai sistem yang ada. (7)

Dimanakah tempat Intra Uterine System?
A levonorgestrel (LNG)-releasing IUD (Mirena, 2000), mengandung 52 mg LNG
dalam polydimethylsiloxane, setiap hari melepaskan 20 g LNG/hari. Pada tahun ke
5 hanya tinggal 11 g LNG/ hari. Untuk tujuan kontrasepsi semata, bisa digunakan
hingga 7-10 tahun. Menstrual Blood Loss berkurang 75-95 % dan efeknya progestin
menstimulasi desidualisasi endometrium, dengan kemungkinannya 15-20% menjadi
amenore setelah 1 tahun pemasangan. Ablasi endometrium, lebih superior
dibandingkan dengan penggunaan LNG-IUS, walaupun kemungkinan amenore lebih
jarang, namun tingkat kepuasan penmggunaan Mirena sama dengan ablasia
endometrium.(6)
Pada kasus Heavy Menstrual Bleeding, yang disebabkan kelainan struktur seperti
adenomiosis, leiomioma dan hyperplasia merupakan indikasi yg cukup efektif pada
penggunanaan LNG-IUS ini , juga pada kasus Perdarahan Uterus Abnormal yang
disebabkan oleh gangguan coagulopathi, gangguan ovulasi dan kelainan endometrium
(3, 5, 6, 7,9).


Takehome Message
Tujuan pengobatan medika mentosa pada kasus Perdarahan Uterus Abnormal adalah
mengurangi volume perdarahan, mengkoreksi anemia, mengembalikan siklus alami,
menertibkan pertumbuhan dan pelepasan endometrium.
Untuk mencapai tujuan pengobatan medikamentosa tersebut, harus selalu diigat dan
dikaitkan dengan usia, keinginan hamil atau tidak, adanya kontra indikasi terhadap
penggunaan terapi medikamentosa atau tidak dan adanya kemungkinan keganasan.
Ketika kelainan struktur jelas terindikasi atau terapi medikamentosa terbukti tidak
efektif, maka tindakan operasi perlu difikirkan.



Daftar Pustaka
1. Schragers S, 2002.Abnormal Uterine Bleeding Associated with Hormonal
Contraception, Am Fam Physician. 2002 May 15;65(10):2073-2081.
2. Albers J R, Hull SK and Wesley RM, 2004. Abnormal Uterine Bleeding, Am Fam
Physician, 69;1915-26:1931-2.
3. Sweet MG, Dalton TAS and Weiss, 2012. Evaluation and Management of Abnormal
Uterine Bleeding in Premenopausal Women. American Family Physician, 85 (1) ;
J anuary 1: 36-43.
4. Bonnar J and Sheppard BL, 1996. Treatment of Menorrhagia During Menstruation:
Randomized Controlled Trial of Ethamsylate, Mefenamic Acid, and Tranexamic Acid
BMJ ;313:579-82
5. Chen BH and Giudice LC, 1998. Dysfunctional uterine bleeding. West J Med ;
169:280-284
6. CasablancaY, 2008. Management of Dysfunctional Uterine Bleeding Obstet Gynecol
Clin N Am ; 35: 219234
7. Munro MG, Critchley HOD , Broder MS and Fraser IS, 2011. FIGO Classification
System (PALM-COEIN) for Causes of Abnormal Uterine Bleeding in Nongravid
Women of Reproductive Age, International J ournal of Gynecology and Obstetrics;
113 : 313
8. Yen and jaftes, 2004.Reproductive Endocrinology, Physiology, pathology and
Clinical Management, 5
th
edition, Elsevier Saounders: 726-28.
9. Prosedur Tetap Penanganan Perdarahan Uterus Abnormal, Konsensus Hiferi, 2011.

Bacaan yang Disarankan :

1. ODonovan PJ and Miller CE, 2008. Modern Management of Abnormal Uterin
Bleeding, Informa UK Ltd; 1
st
: 71-78.
2. Fritz MA and Speroff L, 2011. Clinical Gynecology Endocrinology and Infertility,
Lippincott Williams and Wilking, walters kluwer; Eight ed (1): 591-620.