Tiotropium versus Salmeterol untuk Pencegahan Eksaserbasi PPOK

New England Journal of Medicine 24 Maret 2011 Vol. 364 no. 12

Claus Vogelmeier, M.., !ettina "ederer, M.., #$omas %laa&, M.., "endri' (c$midt,
)$..,
Maureen ).M.". *utten+,an M-l'en, )$.., .ai M. !ee$, M.., .laus /. *a&e, M.., and
0eonardo M. /a&&ri, M..,
for t$e )1E#+C1) 2n,estigators
Abstrak
Latar Belakang
)edoman 3engo&atan mere'omendasi'an 3enggunaan in$alasi &ron'odilator long+acting
untu' meringan'an ge4ala dan mengurangi risi'o e'saser&asi 3ada 3asien 3en5a'it 3aru
o&stru'tif 'roni' 6))1.7 sedang sam3ai sangat 3ara$ teta3i tida' menentu'an a3a'a$ o&at
anti'olinergi' long+acting atau 82 agonis adala$ o&at 3ili$an. .ita men5elidi'i a3a'a$ o&at
anti'olinergi' tiotro3ium le&i$ unggul dari salmeterol 82+agonis dalam mencega$ e'saser&asi
))1..
Metode
alam se&ua$ 3erco&aan 1 ta$un, aca', dou&le+&lind, dou&le+dumm5, 3aralel+grou3, 'ami
mem&anding'an efe' 3engo&atan dengan 19 :g tiotro3ium se'ali se$ari dengan ;0 :g salmeterol dua
'ali se$ari 3ada 'e4adian e'saser&asi sedang atau &erat 3ada 3asien ))1. sedang+sangat &erat dan
riwa5at e'saser&asi 3ada ta$un se&elumn5a.
Hasil
#otal <3<6 3asien secara aca' dio&ati dengan tiotro3ium 63<0< 3asien7 atau salmeterol 6366=
3asien7. #iotro3ium di&anding'an dengan salmeterol, mening'at'an wa'tu untu' e'saser&asi
3ertama 619< $ari ,s 14; $ari7, dengan 1<> 3enurunan risi'o 6rasio &a$a5a, 0.93? =;>
confidence inter,al @C2A, 0.<< untu' 0,=0? ) B 0.0017. #iotro3ium 4uga mening'at'an wa'tu
untu' e'saser&asi &erat 3ertama 6rasio &a$a5a, 0.<2? =;> C2, 0.61 untu' 0.9;? ) B 0.0017,
mengurangi 4umla$ ta$unan e'saser&asi sedang atau &erat 60,64 ,s 0.<2 ting'at rasio, 0.9=?
=;> C2, 0.93 untu' 0,=6? ) C 0,0027, dan mengurangi 4umla$ ta$unan e'saser&asi &erat 60.0=
,s 0,13 ting'at rasio, 0,<3? =;> C2, 0.66 untu' 0.92? ) B 0.0017. (ecara 'eseluru$an, 'e4adian
efe' sam3ing serius mengara$ 3ada 3eng$entian 3engo&atan adala$ sama di 'edua 'elom3o'
studi. Dda 64 'ematian 61,<>7 dalam 'elom3o' tiotro3ium dan <9 62,1>7 dalam 'elom3o'
salmeterol.
Kesimpulan
"asil ini menun4u''an &a$wa, 3ada 3asien ))1. sedang+sangat &erat, tiotro3ium le&i$
efe'tif dari3ada salmeterol dalam mencega$ e'saser&asi.
)en5a'it )aru 1&stru'tif .roni' 6))1.7 adala$ sala$ satu 3en5e&a& utama dari
'ecacatan dan 'ematian di dunia.

E'saser&asi ))1. menun4u''an 'etida'sta&ilan atau
mem&uru'n5a status 'linis 3asien dan 3er'em&angan 3en5a'it dan tela$ di'ait'an dengan
3er'em&angan 'om3li'asi, 3ening'atan risi'o e'saser&asi &eri'utn5a, mem&uru'n5a 'ondisi
$idu3 &ersama, &er'urangn5a status 'ese$atan dan a'ti,itas fisi', 'erusa'an fungsi 3aru+
3aru, dan 3ening'atan risi'o 'ematian. .arena itu 3encega$an e'saser&asi meru3a'an tu4uan
utama dari 3engo&atan.
#era3i dengan o&at anti'olinergi' atau 82+agonis long+acting dian4ur'an se&agai lini
3ertama tera3i 3emeli$araan 3ada 3asien ))1. sedang sam3ai sangat &erat, 'arena 'edua
o&at ini mengurangi ge4ala, mening'at'an 'ualitas $idu3 dan fungsi 3aru+3aru, dan
mengurangi risi'o e'saser&asi dan rawat ina3. Namun, 3edoman 3engo&atan tida'
menentu'an a3a'a$ o&at anti'olinergi' atau 82+agonis long+acting adala$ o&at 3ili$an.
(tudi &anding tela$ menun4u''an tiotro3ium di'ait'an dengan 3enurunan risi'o
e'saser&asi dan rawat ina3 5ang &er$u&ungan dengan e'saser&asi 5ang le&i$ &esar dari3ada
salmeterol, mes'i3un 3er&edaan terse&ut tida' signifi'an. (tudi ini adala$ 4ang'a 3ende' 63+6
&ulan dalam durasi7 dan tida' dirancang dan didu'ung untu' mendete'si 3er&edaan dalam
risi'o e'saser&asi. E4i co&a 3encega$an e'saser&asi dengan tiotro3ium 3ada ))1. secara
'$usus dirancang untu' langsung mem&anding'an efe' tiotro3ium dengan orang+orang 5ang
mema'ai salmeterol 3ada risi'o e'saser&asi sedang dan &erat. .elom3o' 3lase&o tida'
termasu' dalam studi, 'arena ada &u'ti su&stansial 'eunggulan dari 'edua tiotro3ium dan
salmeterol atas 3lase&o. (elan4utn5a, 3er&andingan dari dua 'elom3o' 3engo&atan a'tif
sesuai dengan rele,ansi 5ang &aru &er'em&ang dari 3enelitian 'om3aratif efe'ti,itas dan
'e3utusan+'e3utusan mengenai 3etun4u' 3engo&atan.
Metode
esain Studi dan Penga!asan
.ami mengada'an u4i co&a 1 ta$un, aca', dou&le+&lind, dou&le+dumm5, 3aralel+grou3
di <2; 3usat di 2; negara untu' mem&anding'an efe' tiotro3ium dengan salmeterol 3ada
e'saser&asi ))1. sedang dan &erat 3ada 3asien dengan ))1. sedang $ingga sangat &erat.
(tudi ini dila'sana'an sesuai dengan 'etentuan+'etentuan e'larasi "elsin'i 61==67 dan
3edoman 3ra'te' 'linis 5ang &ai'. (emua 3asien di&eri'an 3ersetu4uan tertulis se&elum
3rosedur studi dila'u'an. .omite )engara$ 2lmia$ 65ang terdiri dari dua 3eneliti a'ademis
dan 3eneliti 'linis e'sternal7 dan tiga 'ar5awan !oe$ringer 2ngel$eim mengem&ang'an
desain dan 'onse3 studi, men5etu4ui rencana statisti', memili'i a'ses 3enu$ 'e data dan
menafsir'an data+data. Monitoring dan mana4emen lo'asi didu'ung ole$ organisasi riset
'ontra' 6)D*EFE07. raft 3ertama nas'a$ dan re,isi ditulis ole$ 3ara 3enulis, dan semua
3enulis mem&uat 'e3utusan untu' mengirim'an nas'a$ untu' 3u&li'asi. Dnalisis statisti'
dila'u'an ole$ seorang 'ar5awan dari s3onsor. (emua 3enulis memili'i a'ses 3enu$ 'e data
dan men4amin 'ete3atan dan 'eleng'a3an data dan analisis, serta 'esetiaan studi 3ada
3roto'ol. .omite eti'a inde3enden atau dewan re,iew 'elem&agaan di 3usat &er3artisi3asi
menin4au dan men5etu4ui 3roto'ol se&elum 3ermulaan studi. (elain itu, data inde3enden dan
dewan 3emantauan 'eselamatan dan 'omite ad4udi'asi 'ematian didiri'an.
Poin akhir
#iti' a'$ir 3rimer adala$ wa'tu untu' e'saser&asi 3ertama ))1.. Ga'tu untu'
e'saser&asi 3ertama di3ili$ se&agai titi' a'$ir 3rimer 'arena 'emung'inan 'urang
ter3engaru$ ole$ 3engenalan tera3i tam&a$an atau ole$ ter4adin5a e'saser&asi ganda 3ada
&e&era3a 3asien. #iti' a'$ir se'under dan 'eselamatan termasu' titi' a'$ir wa'tu 'e acara, titi'
a'$ir 4umla$ 3eristiwa, efe' sam3ing serius dan 'ematian.
E'saser&asi didefinisi'an se&agai 3ening'atan atau onset &aru le&i$ dari satu ge4ala ))1.
6&atu', da$a', mengi, d5s3nea, atau dada sesa'7, dengan setida'n5a satu ge4ala &erlangsung 3
$ari atau le&i$ dan do'ter 3asien memim3in untu' memulai 3engo&atan glu'o'orti'oid
sistemi', anti&ioti', atau 'eduan5a 6'riteria untu' e'saser&asi sedang7 atau untu' merawat
ina3 3asien 6'riteria untu' e'saser&asi &erat7. )enentuan a'$ir e'saser&asi di&uat &erdasar'an
3enilaian 'linis 3en5idi'. ata 3ada e'saser&asi, serta sum&er da5a 'ese$atan 5ang
diguna'an untu' mengo&ati e'saser&asi ini, di'um3ul'an dengan mengguna'an 'uesioner
5ang di&eri'an selama 'un4ungan 'lini' regular dan 'onta' tele3on. .eti'a 3en5idi'
mela3or'an 'asus 3neumonia, dia a'an menan5a'an a3a'a$ 3en5a'it tela$ di'onfirmasi
dengan imaging.
Pasien
)asien 5ang memenu$i s5arat untu' dimasu''an dalam 3enelitian adala$ 4i'a mere'a
setida'n5a &erumur 40 ta$un dan memili'i se4ara$ mero'o' selama 10 ta$un atau le&i$,
terdiagnosis ))1., Volume E's3irasi )a'sa dalam 1 deti' 6/EV17 setela$ &ron'odilator
H<0> dari nilai 5ang di3redi'si'an, rasio /EV1 untu' mema'sa .a3asitas Vital 6/VC7
H<0>, dan riwa5at 5ang dido'umentasi'an terda3at minimal satu 'ali e'saser&asi 5ang
mengara$ 3engo&atan glu'o'orti'oid sistemi' atau anti&ioti' atau rawat ina3 dalam ta$un
se&elumn5a. (3irometri 6/EV1 dan /VC7 da3at dila'u'an 3ada 'un4ungan 3emeri'saan
sesuai dengan 3anduan dari American Thoracic Society dan diguna'an $an5a untu' menilai
ting'at 'e3ara$an ))1.. )engu'uran 3ost &ron'odilator dila'u'an 30 menit setela$ 3asien
meng$iru3 400 :g al&uterol. Dliran 3unca' $arian tercatat selama 4 &ulan dalam
su&'elom3o' 3asien, dalam $u&ungann5a dengan analisis genoti3e? data terse&ut tida'
dila3or'an di sini.
Prosedur
(etela$ 3eriode 2 minggu &er4alan, 3asien 5ang memenu$i s5arat secara aca' a'an
menerima, &ai' 19 :g tiotro3ium se'ali se$ari selama 1 ta$un, di'irim melalui 3erang'at
in$alasi "andi"aler, ditam&a$ 3lase&o dua 'ali se$ari, disam3ai'an melalui in$alasi
&erte'anan, in$alasi dosis meteran, atau ;0 :g salmeterol dua 'ali se$ari, disam3ai'an
melalui in$alasi &erte'anan, in$alasi dosis meteran, ditam&a$ 3lase&o se'ali se$ari,
disam3ai'an melalui 3erang'at "andi"aler. (emua 3asien di&eri'an instru'si mengenai
3enggunaan "andi"aler dan alat in$alasi dosis meteran &erte'anan, 3ada 'un4ungan 1
6screening7 dan 2 63engaca'an7. )engo&atan &ersamaan 3ada awal di&eri'an se&agai tera3i
5ang 3asien terima 3ada saat 'un4ungan 3emeri'saan 6.un4ungan 17. (elama 3eriode
&er4alan, 3asien 5ang menerima tiotro3ium 3erlu &erali$ 'e 40 :g i3ratro3ium em3at 'ali
se$ari, dan tera3i ini di$enti'an 3ada saat 3engaca'an. )asien 5ang menerima 82+agonis
long+acting di3er&ole$'an untu' melan4ut'an 3enggunaan o&at itu selama 3eriode &er4alan.
)asien 5ang menerima 'om&inasi dosis teta3 82+agonis long+acting dan meng$iru3
glu'o'orti'oid, di3erinta$'an untu' &erali$ meng$iru3 glu'o'orti'oid monotera3i 3ada fase
awal 3engo&atan dalam studi. )asien diiIin'an untu' melan4ut'an 3engo&atan &iasa mere'a
untu' ))1., 'ecuali o&at+o&atan anti'$olinergi' dan 82+agonis long+acting, selama ta$a3
3engo&atan dou&le &lind.
(etela$ 3engaca'an, 'un4ungan 'lini' di4adwal'an 3ada &ulan 2, 4, 9, dan 12, dan
3anggilan tele3on &ulanan di4adwal'an diantara 'un4ungan+'un4ungan. )asien men5elesai'an
catatan $arian, dan catatan ditin4au di setia3 'un4ungan studi untu' menilai 'e3atu$an
ter$ada3 3engo&atan dan untu' menentu'an a3a'a$ ge4ala 3erna3asan memenu$i 'riteria
untu' e'saser&asi. .etaatan tida' dinilai secara sistematis selama u4i co&a. (elama 'un4ungan
'lini' dan 3anggilan tele3on &ulanan, 'uesioner di&eri'an untu' mengum3ul'an rincian
mengenai e'saser&asi ))1.. .e4adian &uru' 5ang mengara$ 3ada 3eng$entian 3engo&atan
dan 3eristiwa+3eristiwa merugi'an 5ang serius, termasu' 3eristiwa+3eristiwa 5ang fatal
tercatat 3ada saat 'un4ungan 'lini'. )asien 5ang meng$enti'an 3engo&atan se&elum
wa'tun5a dii'uti untu' status 3enting 65aitu, a3a'a$ mere'a $idu3 dan, 4i'a mere'a tela$
meninggal, 3en5e&a& utama 'ematian7 sam3ai a'$ir masa 3engo&atan 5ang direncana'an
selama 360 $ari. 2nformasi tentang status 3enting diangga3 leng'a3 untu' 3asien 5ang
mengi'uti semua 'un4ungan 3erco&aan selama 360 $ari dan &agi mere'a 5ang meng$enti'an
3engo&atan studi se&elum wa'tun5a teta3i status ,italn5a di'onfirmasi 3ada $ari 'e 360.

Analisis Statistik
.ami mem3er'ira'an &a$wa dengan u'uran sam3el se'itar 6900 3asien 63400 dalam
setia3 gru3 3engo&atan7, 3enelitian a'an memili'i 90> 'e'uatan untu' mendete'si
3enurunan 10> dengan tiotro3ium di&anding'an dengan salmeterol dalam resi'o e'saser&asi
3ertama, dengan u4i dua sisi untu' $i3otesis null dari rasio &a$a5a 1 3ada ting'at signifi'an
0,0;. )eneta3an 'em&ali 3er$itungan u'uran sam3el &erdasar'an ting'at 'e4adian 5ang
di3er'ira'an dila'u'an men4elang a'$ir fase 3ere'rutan awaln5a direncana'an dan
menga'i&at'an 3ening'atan u'uran sam3el se4umla$ <3;0 3asien.
Dnalisis 'eamanan dan 'eefe'tifan termasu' semua 3asien 5ang men4alani
3engaca'an dan 5ang menerima setida'n5a satu dosis o&at 3enelitian. #iti' a'$ir wa'tu 'e
'e4adian 3rimer dan se'under dianalisis dengan mengguna'an se&ua$ Cox proportional
hazards regression model termasu' 'etentuan+'etentuan untu' 3usat 6ter'um3ul7 dan
3engo&atan? 3engga&ungan dila'u'an 'e a'un untu' 3usat+3usat 3enelitian 5ang mere'rut
'urang dari em3at 3asien. Nilai ) di$itung dengan mengguna'an statisti' Chi-square. )lot
.a3lanJMeier di&angun, dan u4i log+ran' 4uga dila'u'an.
#iti' a'$ir 4umla$ 'e4adian mem&anding'an antara 'elom3o' studi dengan
mengguna'an regresi )oisson dengan 'ore'si ter$ada3 o,erdis3ersion dan 3en5esuaian untu'
e's3osur 3erawatan. Entu' memung'in'an 3er&edaan 5ang 4elas antar 'e4adian, e3isode
e'saser&asi indi,idu $arus di3isa$'an dengan 4eda setida'n5a < $ari. (esuai dengan desain
3enelitian, e'saser&asi tida' secara sistematis ditinda' lan4uti setela$ 3eng$entian u4i co&a
3engo&atan dini ole$ 3asien. 1le$ 'arena itu, dalam analisis 'eefe'tifan, $an5a e'saser&asi
dengan onset 3asien 5ang menerima 3erawatan 5ang dimasu''an. )asien 5ang
mengundur'an diri dari u4i co&a se&elum wa'tun5a tan3a memili'i e'saser&asi diangga3
tela$ tida' memili'i e'saser&asi, dan dalam analisis wa'tu 'e 'e4adian, data mere'a disensor
3ada saat 3enari'an. alam analisis titi' a'$ir se'under, tida' ada 'ore'si untu' 3engu4ian
ganda 5ang tela$ di&uat.
Dnalisis su&'elom3o' dila'u'an untu' titi' a'$ir wa'tu 'e 'e4adian dan titi' a'$ir
num&er of e,ent dengan mengguna'an model 5ang di4elas'an di atas, dengan 3ers5aratan
tam&a$an untu' su&'elom3o' dan untu' intera'si su&'elom3o' dengan 3engo&atan
3enelitian. Dnalisis su&'elom3o' 3ost $oc ini dila'u'an menurut 3asien 5ang menerima
in$alasi glu'o'orti'oid secara 'onsisten selama masa studi 3engo&atan di&anding'an 3asien
5ang tida' menerima in$alasi glu'o'orti'oid selama masa 3engo&atan. #ing'at insiden efe'
sam3ing serius di$itung se&agai 4umla$ 3asien dengan 3eristiwa+3eristiwa di&agi wa'tu saat
risi'o. #ing'at 'ematian dari &er&agai se&a& dianalisis dengan mengguna'an regresi CoK,
dengan 3engo&atan se&agai co,ariate. Dnalisis .a3lanJMeier 4uga dila'u'an.
Hasil
Pasien
)asien terdaftar antara Januari 2009 dan D3ril 200=. #otal <394 3asien men4alani 3engaca'an,
dan <3<6 3asien 63<0< dalam 'elom3o' tiotro3ium7 dan 366= dalam 'elom3o' salmeterol
menerima setida'n5a satu dosis 3engo&atan studi 6/ig. 17. .ara'teristi' dasar dari 3asien,
termasu' 'ondisi $idu3 &ersama, seim&ang antara 'elom3o' 3engo&atan 6#a&el 17. 0e&i$
sedi'it 3asien dalam gru3 tiotro3ium dari3ada di salmeterol 5ang mundur dari studi se&elum
wa'tun5aL ;9; 3asien 61;,9>7 ,s 649 3asien 61<.<>7 6hazard ratio dengan tiotro3ium, 0.99?
=;> confidence inter,al @C2A, 0.<9 untu' 0,=9? ) C 0,027. )lot .a3lan Meier untu' wa'tu
3eng$entian 3engo&atan ditam3il'an dalam gam&ar 2D. .ole'si 3enting status $ari 360
adala$ leng'a3 ==,1> 3asien.
Eksaserbasi
Dda 4411 e3isode e'saser&asi indi,idu diantara 26=1 3asien? 44> 3asien dengan
e'saser&asi ))1. sedang 3ada awal 3erco&aan 6#a$a3 22 C1), menurut 'lasifi'asi %lo&al
2nitiati,e for C$ronic 1&structi,e 0ung isease @%10A, 5ang menentu'an em3at ta$a3
))1. mulai dari ta$a3 2, menun4u''an 3en5a'it ringan, 'e ta$a3 2V, menun4u''an 3en5a'it
sangat 3ara$7. Ga'tu untu' e'saser&asi 3ertama 6titi' a'$ir 3rimer7 mening'at se&esar 42
$ari dengan tiotro3ium di&anding'an dengan salmeterol 619< $ari ,s $ari 14;, mewa'ili
wa'tu sam3ai se'urang+'urangn5a 2;> 3asien @.uartil 3ertamaA tela$ e'saser&asi 3ertama7,
sesuai dengan 1<> 3enurunan risi'o dengan tiotro3ium 6hazard ratio, 0.93? =;> C2, 0.<<
untu' 0,=0? ) B 0.0017. %am&ar 2! menun4u''an 3lot .a3lanJMeier $ingga wa'tu
e'saser&asi 3ertama. Mengingat fa'ta &a$wa 'urang dari ;0> 3asien memili'i e'saser&asi
626=1 dari <3<6 3asien @36,;>A7, itu tida' mung'in untu' meng$itung rata+rata wa'tu untu'
e'saser&asi 3ertama? ole$ 'arena itu, wa'tu untu' e'saser&asi 3ertama 3ada 'uartil 3ertama
3asien di$itung se&agai gantin5a.
#iotro3ium di&anding'an dengan salmeterol secara signifi'an mengurangi risi'o
e'saser&asi sedang se&esar 14> 6hazard ratio, 0.96? =;> C2, 0.<= untu' 0.=3? ) B 0.0017 dan
e'saser&asi &erat se&esar 29> 6hazard ratio, 0.<2? =;> C2, 0.61 untu' 0.9;? ) B 0.0017. )lot
.a3lanJMeier untu' wa'tu e'saser&asi 3ara$ 3ertama ditam3il'an dalam gam&ar 2C. (elain
itu, tiotro3ium mengurangi risi'o e'saser&asi menu4u 3engo&atan dengan glu'o'orti'oid
sistemi' se&esar 23> 6hazard ratio, 0.<<? =;> C2, 0,6= untu' 0.9;? ) B 0.0017, e'saser&asi
5ang mengara$ 'e 3engo&atan dengan anti&ioti' adala$ 1;> 6rasio &a$a5a, 0.9;? =;> C2,
0.<9 untu' 0.=2? ) B 0.0017, dan e'saser&asi 5ang mengara$ 'e 3engo&atan glu'o'orti'oid
sistemi' dan anti&ioti' adala$ 24> 6hazard ratio, 0,<6? =;> C2, 0,69 untu' 0.96? ) B 0.0017.
#ing'at e'saser&asi ta$unan adala$ 0,64 3ada 'elom3o' tiotro3ium dan 0.<2 3ada
'elom3o' salmeterol, sesuai dengan 11> 3enurunan ting'at e'saser&asi dengan tiotro3ium
6ting'at rasio, 0.9=? =;> C2, 0.93 untu' 0,=6? ) C 0,0027. )engo&atan dengan tiotro3ium
secara signifi'an mengurangi ting'at e'saser&asi moderat ta$unan <> 60.;4 ,s 0,;= ting'at
rasio, 0,=3? =;> C2, 0.96 untu' 1,00? ) C 0.0497 dan ting'at e'saser&asi &erat ta$unan 2<>
60.0= ,s 0,13 ting'at rasio, 0,<3? =;> C2, 0.66 untu' 0.92? ) B 0.0017. (elain itu, tiotro3ium
mengurangi ting'at e'saser&asi 5ang mengara$ 'e 3engo&atan dengan glu'o'orti'oid
sistemi' adala$ 19> 60.33 ,s 0,41 ting'at rasio, 0.92? =;> C2, 0,<6 untu' 0,=0? ) B 0.0017,
e'saser&asi 5ang mengara$ 'e 3engo&atan dengan anti&ioti' 10> 60,;3 ,s 0,;= ting'at rasio,
0,=0? =;> C2, 0,94 untu' 0.=<? ) C 00047, dan e'saser&asi 5ang mengara$ 'e 3engo&atan
glu'o'orti'oid sistemi' dan anti&ioti' adala$ 20> 60,23 ,s 0.29 ting'at rasio, 0,90? =;> C2,
0,<3 untu' 0.99? ) B 0.0017.
Efe' tiotro3ium di&anding'an dengan salmeterol 3ada wa'tu untu' e'saser&asi
3ertama dan ting'at e'saser&asi ta$unan 3er 3asien adala$ 'onsisten se3an4ang su&'elom3o'
3res3ecified menurut umur, se's, status mero'o' 63ero'o' 'ini ,s lalu7, ting'at 'e3ara$an
))1. 6ta$a3 %107, inde's massa tu&u$, dan 3enggunaan atau tida' mengguna'an in$alasi
glu'o'orti'oid 3ada awal 6/ig. 3, dan 4 &agian dalam lam3iran tam&a$an7. )asien dengan
inde's massa tu&u$ renda$ atau ))1. sangat 3ara$ tam3a'n5a menda3at manfaat tera3i
tiotro3ium 6/ig. 37. Namun, nilai+nilai ) untu' 3engu4ian intera'si antara efe' 3engo&atan
dan su&'elom3o' adala$ 0.1< untu' su&'elom3o' menurut inde's massa tu&u$ dan 0,0;
untu' su&'elom3o' menurut ta$a3 %10. alam se&ua$ analisis 3ost $oc, 3enurunan risi'o
e'saser&asi dengan tiotro3ium di&anding'an dengan salmeterol 5ang sama diamati antara
2=32 3asien 5ang mengguna'an in$alasi glu'o'orti'oid selama masa studi 3engo&atan
6hazard ratio, 0.=1? =;> C2, 0.92 untu' 1,027, serta antara 4046 3asien 5ang tida'
mengguna'an in$alasi glu'o'orti'oid setia3 saat selama masa studi 3engo&atan 6hazard
ratio, 0.91? =;> C2, 0.<2 untu' 0.=17. )ada analisis su&'elom3o' dari 3asien 5ang menerima
in$alasi glu'o'orti'oid 3ada awal teta3i tida' meneriman5a selama masa studi 3engo&atan
di&anding'an 3asien 5ang menerima in$alasi glu'o'orti'oid 3ada awal dan terus
meneriman5a selama 3eriode studi 3engo&atan, ting'at e'saser&asi ta$unan di gru3
tiotro3ium adala$ 0,6< 6=;> C2, 0,;< untu' 0.<=7 antara 3=; 3asien 5ang meng$enti'an
3enggunaan in$alasi glu'o'orti'oid, di&anding'an dengan 0.<9 6=;> C2, 0,<3+0.9;7 di antara
14;2 3asien 5ang terus meneriman5a? ting'at e'saser&asi ta$unan di gru3 salmeterol adala$
0.96 6=;> C2, 0,<4 untu' 0,==7 di antara 416 3asien 5ang meng$enti'an 3enggunaan in$alasi
glu'o'orti'oid, di&anding'an dengan 0,91 6=;> C2, 0,<; untu' 0.997 di antara 1401 3asien
5ang terus meneriman5a.
Keselamatan
#otal ;4; 3asien 614.<>7 dalam 'elom3o' tiotro3ium dan 606 616.;>7 dalam
'elom3o' salmeterol mela3or'an efe' sam3ing serius selama masa studi 3engo&atan 6#a&el
27. Efe' sam3ing serius 5ang 3aling umum dengan fre'uensi 0,;> atau le&i$ &esar adala$
e'saser&asi ))1., 5ang ter4adi 3ada 2<0 3asien 6<.3>7 dalam 'elom3o' tiotro3ium dan 3ada
33; 6=.1>7 3ada 'elom3o' salmeterol.
#otal 190 'asus 3neumonia dila3or'an, 5ang 1;9 69<,9>7 secara radiologi
di'onfirmasi 6<0 dalam 'elom3o' tiotro3ium dan 99 dalam 'elom3o' salmeterol7. Dda le&i$
&an5a' 3asien dengan setida'n5a satu e3isode 3neumonia secara radiologi di'onfirmasi
antara mere'a 5ang menerima o&at seiring dengan in$alasi glu'o'orti'oid untu' setida'n5a 1
$ari selama masa studi 3engo&atan dari3ada mere'a 5ang tida' menerima in$alasi
glu'o'orti'oid selama masa studi 3engo&atan 9= dari 3330 3asien 62,<>7, diantaran5a <2
memerlu'an rawat ina3, di&anding'an dengan ;= dari 4046 3asien 61,;>7, dimana 46
di3erlu'an rawat ina3.
Dda 142 'ematian selama 360 $ari masa 3engo&atan terencana 6termasu' 'ematian di
antara 3asien 5ang tela$ ditari' dari studi secara 3rematur dan status 3enting 5ang tercatat
3ada 360 $ari7L 64 dalam 'elom3o' tiotro3ium dan <9 di 'elom3o' salmeterol 6hazard ratio
dengan tiotro3ium, 0,91? =;> C2, 0,;9 untu' 1.137.
iskusi
#iotro3ium, di&anding'an dengan salmeterol, secara signifi'an mening'at'an wa'tu
untu' e'saser&asi ))1. sedang 3ertama atau &erat dan secara signifi'an menurun'an ting'at
e'saser&asi ta$unan antara 3asien ))1. sedang $ingga sangat &erat. Manfaat dengan
tiotro3ium terli$at secara 'onsisten dalam semua su&'elom3o' utama 5ang diangga3 dalam
3erco&aan ini dan 3enggunaan &ersamaan inde3enden dari in$alasi glu'o'orti'oid.
(atu ta$un studi ini dirancang dan didu'ung untu' titi' a'$ir dari e'saser&asi sedang
dan &erat, sala$ satu $asil 3asien rele,an 5ang 3aling &er$u&ungan, dengan dam3a' 3enting
ter$ada3 'eluarga 3asien, 3engasu$, 3en5edia la5anan 'ese$atan, dan 3endanaan. E'saser&asi
a3a3un 5ang &isa di$indari a'an &ermanfaat dari sudut 3andang 3asien dan sistem 'ese$atan
dan meru3a'an tu4uan utama 3erawatan di ))1..
)erco&aan &esar, 4ang'a 3an4ang 5ang se&elumn5a tela$ menun4u''an &a$wa &ai'
salmeterol dan tiotro3ium mengurangi ting'at e'saser&asi. Namun, sam3ai saat ini, tida' ada
&u'ti 5ang cu'u3 dari 3er&andingan langsung dari 'edua o&at+o&atan terse&ut? ole$ 'arena
itu, 3edoman saat ini tida' mendu'ung agen 4ang'a 3an4ang satu mau3un 5ang lain untu'
3asien dengan ))1..
Dnalisis .a3lanJMeier 3ada wa'tu e'saser&asi 3ertama menun4u''an &a$wa manfaat
dengan tiotro3ium di&anding'an dengan salmeterol men4adi 4elas, 'urang le&i$ 1 &ulan
setela$ memulai 3engo&atan dan di3erta$an'an selama 3eriode 1 ta$un studi. engan
demi'ian, tam3a'n5a tida' mung'in &a$wa 3er&edaan dalam mendu'ung tiotro3ium
di'arena'an 3eng$entian awal 3engo&atan di antara 3asien dalam gru3 salmeterol 5ang tida'
memili'i tangga3an ter$ada3 o&at itu. #iotro3ium dan salmeterol tela$ ter&u'ti mengurangi
3em&atasan aliran udara dan $i3erinflasi teta3i mung'in 4uga secara langsung atau tida'
langsung memili'i efe' 3ada &er&agai as3e' inflamasi 3aru+3aru. Namun, rele,ansi
me'anisme ini ter$ada3 3er&edaan 5ang diamati dalam titi' a'$ir 5ang &er'aitan dengan
e'saser&asi teta3 $arus ditentu'an. D3a'a$ 3er&edaan dalam o&ser,asi mung'in di'arena'an
3er&edaan dalam sistem aerosoliIing, u'uran 3arti'el aerosol, atau distri&usi o&at di 3aru
3aru 4uga tida' di'eta$ui.
#ing'at e'saser&asi ta$unan dalam studi ini le&i$ renda$ dari3ada di 3erco&aan &esar
5ang meli&at'an 3asien ))1., se3erti 3erco&aan #rial of 2n$aled (teroids and 0ong+acting
82 Dgonists 6#*2(#DN7 dan 3erco&aan #owards a *e,olution in C1) "ealt$, miri3 dengan
3erco&aan Enderstanding )otential 0ong #erm 2m3acts on /unction wit$ #iotro3ium, dan
le&i$ tinggi dari3ada studi 1 ta$un se&elumn5a 5ang mem&anding'an efe'ti,itas dua 82
agonists long+acting. Varia&ilitas ini mung'in mencermin'an 3er&edaan dalam 'riteria in'lusi
dan 3engo&atan &ersamaan, se3erti in$alasi glu'o'orti'oid, 5ang 3asien diiIin'an untu'
menerima. alam 3erco&aan 'ami, 'onsisten dengan re'omendasi 3edoman saat ini, tera3i
&ersamaan dengan in$alasi glu'o'orti'oid diiIin'an teta3i tida' wa4i&, 'arena 3o3ulasi
3asien termasu' 3ro3orsi 3asien ))1. moderat 5ang su&stansial 6ta$a3 %10 227. (e'itar
40> 3asien menerima tera3i &ersamaan dengan in$alasi glu'o'orti'oid secara 'onsisten
selama masa studi 3engo&atan. alam analisis 3ost $oc, 3engo&atan dengan tiotro3ium
menurun'an risi'o e'saser&asi le&i$ dari3ada 3engo&atan dengan salmeterol 3ada 'edua
3asien 5ang menerima in$alasi glu'o'orti'oid dan 3ada mere'a 5ang tida' menerima,
menun4u''an &a$wa manfaat dari tiotro3ium adala$ inde3enden dari 3enggunaan in$alasi
glu'o'orti'oid.
(elain itu, ting'at e'saser&asi antara 3asien dalam gru3 tiotro3ium 5ang menerima
in$alasi glu'o'orti'oid 3ada awal teta3i tida' melan4ut'ann5a selama 3eriode studi
3engo&atan tida' le&i$ tinggi dari3ada ting'at di antara mere'a 5ang menerima in$alasi
glu'o'orti'oid 3ada awal dan terus meneriman5a selama masa studi 3engo&atan. #emuan ini
'onsisten dengan $asil ))1. dan (eretideL se&ua$ studi multi 3usat inter,ensi dan
'ara'terisasi 6.1(M2.7, 5ang menun4u''an &a$wa 3enari'an fluticasone selama 1 ta$un
setela$ 3eriode 3 &ulan &er4alan dengan 'om&inasi teta3 fluticasone dan salmeterol tida'
di'ait'an dengan 3ening'atan e'saser&asi sedang atau &erat.
)er&edaan antara studi 'elom3o' dalam 3ro3orsi 3asien 5ang meng$enti'an
3engo&atan studi tela$ terli$at 3ada studi+studi lain 5ang meli&at'an 3asien ))1. dan 5ang
3aling sering di'ait'an dengan 3er&edaan relatif dalam efe'ti,itas, 'eselamatan, atau 'edua
agen+agen 5ang diguna'an dalam studi. emi'ian 3ula, 'ami mengamati secara signifi'an
ting'at 3eng$entian 3rematur 5ang le&i$ tinggi dari 3engo&atan dalam 'elom3o' salmeterol
dari3ada 'elom3o' tiotro3ium. Namun, di&anding'an dengan 3er&edaan antar 'elom3o'
5ang tela$ dili$at dalam studi 3lase&o+'ontrol, 3er&edaan mutla' sangatla$ 'ecil 61,=
3ersentase 3oin7.
!ai' tiotro3ium dan salmeterol memili'i 3rofil 'eselamatan 5ang tela$ di4elas'an
dengan &ai' dalam literature. (ecara 'eseluru$an, insiden efe' sam3ing serius, efe' sam3ing
men5e&a&'an 3eng$entian 3engo&atan, dan 'e4adian+'e4adian fatal 5ang seru3a di seluru$
3engo&atan.
.esim3ulann5a, antara 3asien dengan ))1. sedang 'e sangat &erat dan riwa5at
e'saser&asi, tiotro3ium le&i$ efe'tif dari3ada salmeterol di semua titi' a'$ir e'saser&asi 5ang
dinilai dan disemua su&'elom3o' utama. "asil dari 3erco&aan &esar ini men5edia'an data
untu' mendasar'an 3ili$an tera3i &ron'odilator &er'elan4utan untu' maintenance 3engo&atan
))1..