5. Mekanisme deteksi sinyal epithelial.

Pengikatan PRRS oleh PAMPs hanya langkah pertama dalam proses pengenalan. Ligasi hasil
PRRS di aktivasi koleksi jalur sinyal intraselular yang berbeda yang pada gilirannya
menyebabkan perubahan pada transkripsi gen dan akhirnya perubahan dalam profil ekspresi
protein. Pada sel myeloid, beberapa jalur sinyal yang berbeda diaktifkan oleh PRR ligasi,
termasuk jalur MAPK dan jalur !"k#. Peristi$a yang menyebabkan aktivasi jalur ini
tergantung pada reseptor memi%u. Sebagai %ontoh, aktivasi &LRs seperti &LR' dan &LR(
menyebabkan interaksi &)R sitoplasma mereka *&oll + )L", reseptor- domain dengan beberapa
molekul adaptor yang berbeda termasuk My.//, MAL, &RAM dan &R)!. 0al ini menyebabkan
perakitan kompleks protein termasuk )RAK,, ', dan ( dengan &RA!1, yang menyebabkan
aktivasi dari jalur sinyal MAPK dan !"k# 2(34, serta transkripsi melalui aktivasi )R!"3, )R!"5
dan )R!"6 2((4. Aktivasi .e%tin", dan 7LRS lainnya menyebabkan aktivasi jalur yang sama,
meskipun berbeda melalui mekanisme a$al. #erbeda dengan reseptor &LR, hasil 7LR ligasi
aktivasi kompleks protein 7AR.8"MAL&,"#%l,9. 0al ini terjadi setelah fosforilasi dari )&AM
seperti domain dalam domain sitoplasmik dari 7LR *seperti dengan .e%tin",- atau %ore%eptor
*misalnya, !%Ry untuk .e%tin"'- menghasilkan fosforilasi S:K.
Setelah peristi$a ini adalah aktivasi dari kedua !"k# dan MAPK sinyal dan peristi$a
transkripsi hilir seperti aktivasi faktor transkripsi AP", MAPK heterodimer. Aktivasi jalur
MAPK juga menyebabkan aktivasi dari kelompok fosfatase yang dikenal sebagai dual
kekhususan fosfatase *.;SPs- termasuk MKP,. !osfatase ini bertindak untuk dephosphorylate
dan dengan demikian menonaktifkan protein MAPK, <RK, + ', p3/, dan =K. Sebagai fosfatase
ini diaktifkan oleh protein MAPK sebagai akibat dari MAPK sinyal, mereka merupakan bagian
dari umpan balik negatif untuk mengatur aktivitas jalur tersebut dengan masing"masing .;SP
menjadi spesifik untuk protein MAPK yang berbeda.
Peran yang tepat dari jalur ini di normal, respon sehat untuk 7andida bervariasi tergantung pada
jenis sel dan konteks rangsangan. =enis sel yang berbeda mengungkapkan berbagai tingkat faktor
transkripsi yang relevan, sehingga profil transkripsi alternatif yang diaktifkan. Sama, kombinasi
PRRs pada permukaan sel yang berbeda akan menghasilkan mekanisme alternatif yang
diaktifkan. Saat ini hampir semua studi menyelidiki respon seluler terhadap infeksi 7andida telah
dilakukan dengan menggunakan myeloid atau sel limfoid. amun, mengingat bah$a sebagian
besar patogen efek melalui permukaan mukosa, analisis rin%i tentang tanggapan jenis sel lain
yang terdiri permukaan ini, khususnya <7, dapat mengidentifikasi novel dan mekanisme tidak
biasa untuk interaksi host"mikroba. Studi sema%am itu juga dapat mengidentifikasi mekanisme
yang memungkinkan host untuk membedakan antara komensal dan mikroba patogen se%ara
umum atau antara komensal dan negara patogen dari organisme individu, termasuk 7. albi%ans.
#eberapa penyelidikan sebelumnya telah mengidentifikasi !"k# dan MAPK sinyal sebagai
mekanisme respon utama infeksi bakteri di <7s. Penelitian lebih lanjut telah mengidentifikasi
!"k# sebagai jalur penting dalam respon <7 terhadap infeksi 7andida . .alam studi baru"baru
kita sendiri, kami menganalisis tanggapan <7s oral yang dari $aktu ke $aktu terhadap infeksi
7andida dan mengidentifikasi mekanisme unik yang memungkinkan sel"sel ini untuk
membedakan antara bentuk ragi dan hifa dari 7. albi%ans, yang kami per%aya memiliki korelasi
yang kuat mengenai apakah jamur dipandang oleh host sebagai >patogen> atau >komensal>. Kami
menegaskan bah$a jalur !"k# penting dalam tanggapan <7 oral untuk jamur ini. amun kami
mengidentifikasi MAPK sinyal melalui semua tiga jalur sebagai mekanisme yang <7s oral yang
mengidentifikasi ketika jamur ini menjadi invasif dan patogen. Sementara kenaikan sinyal !"
k# linear dari $aktu ke $aktu, aktivasi MAPK menunjukkan respon biphasi% di mana transien,
respon dini melalui <RK, + ' dan =K sinyal menginduksi aktivitas %"=un dalam menanggapi
kehadiran 7andida *ragi atau hifa-. =angka panjang, akhir respon kedua diinduksi dalam
menanggapi hifa mendorong lebih lanjut <RK, + ' dan p3/ signaling, mengaktifkan regulasi
MAPK melalui MAPK phosphatase MKP, dan menginduksi aktivitas %"!os mengakibatkan
produksi sitokin. :ang paling penting adalah bah$a respon MAPK kedua ini hanya diinduksi
ketika hifa jamur yang %ukup hadir, menunjukkan bah$a tingkat ambang aktivasi harus di%apai
sebelum epitel aktivasi kekebalan. =alur diskriminatif berbasis MAPK ini mungkin, karena itu
menyediakan mekanisme untuk jaringan epitel untuk tetap diam di hadapan beban rendah jamur
sementara menanggapi se%ara khusus dan kuat untuk hifa ketika beban meningkat. Kami
mengusulkan bah$a mekanisme ini dapat terdiri dari respon bahaya >jalur, yang mungkin penting
dalam mengidentifikasi ketika jamur biasanya komensal ini telah menjadi patogen. Kegagalan
atau kekurangan dalam mekanisme ini >respon bahaya> dapat menyebabkan infeksi yang
berpotensi kronis yang tidak efisien dikelola oleh host, karena tidak ada >bahaya> sinyal akan
menimbulkan merekrut respon imun. .engan demikian, tampak bah$a <7 adalah instrumental
dalam membedakan antara komensal dan patogen negara patogen oportunistik dan bah$a
diskriminasi ini dikomunikasikan melalui jalur MAPK.
1. R<SP? KA.).A .)).;KS) <7 S)&?K)
Pengenalan %andida oleh sel host menyebabkan aktivasi profil respon sitokin. ;ntuk sel myeloid,
profil ini didokumentasikan dengan %ukup baik dan termasuk pelepasan )L",', )L,@ + A dan &!
bersama dengan sitokin proinflamasi lainnya. Meskipun kurang jelas, respon efektor <7 telah
sampai batas tertentu telah dijelaskan. Kami dan lainnya telah menunjukkan bah$a <7s
terinfeksi menghasilkan sitokin dan kemokin dengan profil proinflamasi. .i antaranya adalah
termasuk )L",@ + A. )L"1, B"7S!, BM"7S!, dan &! serta kemokin RA&<S, )L"/ dan 77L'9.
#erbeda dengan myeloid dan limfoid sel, bagaimanapun, <7 tidak menghasilkan )L",', )!y,
)L"( atau )L",3. Apa efek langsung sitokin terhadap produksi epitel tidak jelas, meskipun
mengingat bah$a sitokin ini bertindak atas kedua limfoid dan sel myeloid kemungkinan bah$a
mereka terlibat dalam mengaktifkan dan merekrut sel"sel ini ke dalam lapisan mukosa. Sebagai
%ontoh, )L"/ akan merekrut neutrofil ke epitel, kemudian merangsang pertahanan mukosa
tergantung neutrofil terhadap 7. albi%ans.
.an juga sitokin dan kemokin, infeksi kandida hasil <7 dalam peningkatan ekspresi
metalloproteases matriks *MMPs- yang akan berperan dalam remodeling epitel dan modulasi
fungsi barrrier. )nfeksi juga menghasilkan regulasi dari berbagai peptida antimikroba seperti A"
pertahanan dan LL"36. peptida antimirobial memiliki aktivitas antikandidasial dan memainkan
peran penting dalam memerangi infeksi dan invasi serta memulai respon imun lainnya