BAB I

PENDAHULUAN

Keberadaan kanal ion pertama kali dihipotesiskan oleh ahli biofisika

dari Inggris Alan Hodgkin dan Andrew Huxley sebagai bagian dari teori
mereka mengenai impuls saraf yang dipublikasikan pada tahun 1952 dan
memenangkan

hadiah

nobel.

Keberadaan

kanal

ini

kemudian

dikonfirmasikan pada tahun 1970-an menggunakan teknik perekaman

elektrik yang disebut patch clamp oleh Erwin Nehe dan Bert Sakmann
yang juga membawanya memenangkan hadiah nobel. Hingga saat ini,
ratusan ilmuwan telah melanjutkan penelitian dibidang tersebut untuk
mencapai pengertian yang lebih dalam mengenai bagaimana kanal
tersebut bekerja. Kanal ion memainkan peranan penting dalam banyak
tipe sel. Beberapa penyakit terjadi disebakan karena adanya disfungsi
kanal ion, antara lain penyakit aritmia jantung, diabetes, hipertensi, angina
pektoris dan epilepsi. Karena itu, saat ini kanal ion merupakan salah satu
target aksi favorit untuk penemuan obat baru. Untuk memahami
bagaimana kanal ion dapat menjadi target aksi obat, perlu dikenali lebih
dahulu mengenai macam kanal ion, bagaimana aktivasinya, dan
pengertian-pengertian yang terkait dengan aktivasi kanal seperti : resting
potential, depolarisasi, dan hiperpolarisasi membran.

Pada dasarnya kanal ion adalah suatu protein membran yang

terdapat pada lapisan lipid membran sel. Ia terdiri dari beberapa subunit
protein yang tersusun membentuk porus. Kanal ion umumnya bersifat
spesifik terhadap ion tertentu, artinya hanya dapat dilewati adalah hanya
terhadap ion-ion tertentu saja, seperti kanal ion K+, atau kanal ion Na+.
Namun demikian ada juga beberapa kanal ion yang memiliki afinitas
terhadap lebih dari satu ion. Pembukaan dan penutupan kanal ion dapat
diatur oleh suatu senyawa kimia, sinyal elektrik, atau kekuatan mekanik,
tergantung pada jenis kanalnya. Dengan mengatur dan mengontrol aliran
ion, kanal ion dapat menjaga muatan negatif yang dimiliki oleh sel pada
kondisi istirahat.

BAB II

PEMBAHASAN

b. Kanal ion Ca ,
Berbeda dengan kation lainnya, Ca++ merupakan molekul signaling
dan second messenger yang penting. Karena itu, sebelum membi-carakan
tentang kanal ion Ca++, akan dibahas tcrlebih dahulu mengenai ion Ca ++
dan peranannya dalam sistem biologis.
Ca++ merupakan second messenger yang sangat banyak dignnakan pada berbagai .fungsi sel. Konsentrasi Ca++ dalam sitosol sangat kecil
(10-20 nM), seclangkan pada kompartemen ekstrasel scbesar 1-2 nM. Di
dalam sel, Ca++ tersimpan di dalam retikulum cndoplasma (pada sel saraf)
atau di retikuliim sarcoplasma (pada sei otot). Pembukaan kanal Ca++
menyebabkan naiknya kadar Ca++ intraseluler sampai 100 M, yang dapat
memicu berbagai proses seluier, seperti peristiwa kontraksi otot,
pelepasan neurotransmitter dari sel saraf, dan eksositosis pada sel
sekretori (seperti pelepasan histamin dari sel mast atau insulin dari sel di
pankreas).
Bagaimana menjaga kcseimbangan kadar Ca++ di dalam dan di luar sel?
Kadar Ca++ di dalam dan di luar sel harus dijaga homeostasisnya,
karena peningkatan Ca++ intraseluler yang berlebihan dapat mematikan

sel. Untuk menjaga agar konsentrasi Ca++ dalam kadar yang rendah
selama istirahat, pada membran sel terdapat pompa Ca++-ATPase untuk
memompa Ca++ keluar (lihat Gambar 2.8). Didalam sel saraf dan otot yang
menggunakan signaling Ca++ secara ekstensif, ada tambahan sistim yaitu
Pompa penukar Na+-Ca++ yang afinitasnya rendah terhadap Ca++,
sehingga baru bekerja jika kadar Ca++ di sitosol mencapai 10 x kadar
normalnya. Selain itu, di retikulum endoplasma (RE) ada pompa Ca ++
ATPase yang akan mengambil kelebihan Ca++ dari sitosol, sehingga
menjaga konsentrasi Ca++ di sitosol tetap rendah. Jika Ca++ sitosol
meningkat sampai lebih dari 10 M, yang akan berbahaya bagi sel, maka
pompa Ca++ kapasitas tinggi di mitokondria bekerja untuk mengambil
kelebihan Ca++ dari sitosol.

Gambar 2.8. Pengaturan homeostasis ion Ca++ Pertama, kelebihan ion Ca

akan dipompa keluar oleh Pompa Ca-ATPase (1). Berikutnya
akan bekerja pompa penukar Na/Ca (2). Jika masih berlebih,
ion Ca akan di uptake oleh retikulum endoplasma melalui
pompa Ca-ATPase (3). Jika kadar Ca masih tinggi, pompa
Ca berkapasitas tinggi (4) di mitokondria akan membantu
meng-uptake Ca yang ada di sitosol.

Bagaimana mekanismc Ca++ mcregulasi kontraksi?

Secara sederhana, sering dikatakan bahwa peningkatan kadar
Ca++ intraseluler menyebabkan kontraksi otot. Ada sedikit perbedaan
mekanisme rcgulasi Ca++ pada kontraksi otot polos dan otot jantung. Pada
otot polos, untuk beraksi Ca++ harus berikatan dengan resep-tornya yaitu
suatu protein pengikat Ca yang disebut calmodulin, yang( dijumpai pada
semua sel eukariot (umumnya 1% dari total massa protein sel).
Calmodulin sendiri tidak memiliki aktivitas enzim. Baru setelah berikatan
dengan Ca++ menjadi kompleks Ca++ / calmodulin, dia bekerja dengan
mengikat protein lain, misalnya golongan protein kinase yang tergantung
Ca/calmodulin, yang disebut: Ca++/calmo-dulin-dependent protein kinase
(CaM-kinase).
Dapat dikatakan bahwa sebagian besar efek Ca++ di dalam sel
diperantarai oleh golongan CaM-kinase. Apa kerja CaM-kinase? Aksi-nya
adalah mcmfosforilasi serine atau threonin pada protein target schingga
akhirnya menimbulkari respon selular. Salah satu CaM-kinase adalah
myosin light-chain kinase (MLCK) yang berperan dalam kontraksi olot
polos, seporti terlihat pada Gambar 2.9. MLCK akan mengaktifknn myosin.
Perki diketahui bahwa myosin menipakan protein molorik yang akan
berinteraksi dengan filamen aktin untuk menyebabkan kontraksi.

Gambar 2,9 Mekanisme molekuler terjadinya kontraksi pada otot polos.

Ion Ca++ intrasel yang berasal dari aktivasi GPCR atau kanal
ion akan berikatan dengan Calmodulin (CaM), yang
kemudian
dalam
beiituk
kompleks
Ca/calmodulin
mengaktifkan myosin light-chain kinase (MLCK) yang akan
memfosforilasi myosin. Myosin yang terfosforilasi akan
berinteraksi dengan aktin untuk memicu terjadinya kontraksi.
Dikutip dari Lodish,2000.
Sedikit berbeda dengan sel otot, pada otot jantung Ca ++ intrasel
akan mengikat suatu protein yang disebut troponin. Dalam keadaan
relaks, troponin berada dalam keadaan berikatan dengan aktin-myosin
yang menyebabkan hambatan terhadap interaksi aktin-miosin yang
diperlukan untuk kontraksi. Dengan terikatnya Ca++ pada troponin, maka
troponin akan terlepas dari ikatannya dengan aktin- miosin, sehingga
memungkinkan interaksi aktin-myosin bekerja memicu kontraksi.
Dalam proses pelepasan neurotransmitter atau eksositosis suatu
senyawa endogen dari sel sekretori, adanya ion Ca ++ intrasel sangat
penting. Utamanya, Ca++ berperan untuk memicu terjadinya fusi vesikel
yang berisi neurotransmiter dengan plasma membran, sehingga kemudian

dapat terjadi pelepasan neurotransmiter dari vesikel ke kompartemen

ekstrasel. Contoh skema pelepasan suatu neurotransmitter dapat dilihat
pada Gambar 2.10.
Peningkatan kadar Ca++ intrasel dapat berasal 'dari masuknya
Ca++ ekstrasel melalui kanal Ca++, atau keluarnya ion Ca++ dari tempat
penyimpanannya di retikulum endoplasmik/sarkoplasmik. Kanal Ca ++
sendiri diklasifikasikan sebagai berikut:
1. L channels (L-type) yang berarti long open time. Kanal ini diak-tivasi
oleh depolarisasi yang besar, dan dapat tetap terbuka sampai agak
lama sebelum kemudian inaktif (500 mdetik atau lebih). Kanal ini
bany'ak dijumpai pada otot jantung, sel otot polos, dan otak.
2. T channel (T-type) yang berarti tiny atau transient current. Kanal ini
dapat diaktivasi oleh depolarisasi yang kecil dan juga terjadi secara
singkat.
3. N channel (N-type) yang berarti neuronal. Kanal ini diaktivasi oleh
depolarisasi yang besar, dan utamanya berperan dalam pelepasan
neurotransmitter pada ujung saraf.
4. P channel (P-type), dinamakan demikian karena pertama kali
dideskripsikan pada sel Purkinje. Kanal ini juga berperan dalam
pelepasan neurotransmiter dari ujung saraf.

Gambar 2.10. Pelepasan suatu neurotransmitter dari vesikel sinaptik cli

ujung saraf. Neurolransmiter yang terbentuk akan disimpan
dalam vesikel (1), kemudian vesikel akan bergerak ke zona
aktif (2). Jika ada stimulasi saraf untuk pelepasan
neurotransmitter, vesikel akan menepi ke membran plasma
(3). Aclanya peningkatan kadar Ca++ intrasel akan
rnembantu vesikel berfusi dengan membran sel dan
memungkinkan pelepasan neurotransmitter ke dalam celah
sinaptik (4). Vesikel yang sudah kosong akan mengalami
endositosis dengan bantuan protein clinamin dati rnasuk
lagi ke dalam ujung sinaptik dalam bentuk terse-lubung
katrin (5), yang sulanjutnya akan terisi lagi o!.eh neurotransiniucr. Proses ini terjadi reeara berulang. (Diadaptasi dari
Lodish, et al, 2000).
Obat-obat yang beraksi pada kanal ion Ca++ ada beberapa golongan,
anlara lain :
1. Obat anti hiperlensi dan vasodilator golongan antagonis Ca ++ atau
Calcium channel blocker
Obat-obat antiangina dan antihipertensi golongan dihidropiridin
seperti verapamil, nifedipin, felodipin, amilodipin, nikardipin, dan diltiazcm
.bekerja menyekat kanal Ca tipe L. Blokade kanal Ca ++ menyebabkan
berkurangnya kadar Ca++ intraseluler sehingga menu-runkan kekuatan

kontraksi otot jantung, menurunkan kebutuhan otot jantung akan oksigen,

dan menyebabkan vasodilatasi otot polos pem-buluh darah sehingga
mengurangi tekanan arteri dan intraventrikular.
2. Obat anti epilepsi
Obat anti epilepsi etosuksimid, yang digunakan khususnya untuk
jenis epilepsi petit mal, adalah contoh obat yang bekerja pada kana! Ca
tipe T.
3. Obat analgesik
Obat analgesik yang relatif baru yaitu ziconotid (Prialt) bekerja
memblok kanal Ca++ tipe N yang berada di ujung saraf dan berperan
dalam pelepasan neurotransmiter. Obat ini merupakan senyawa peptida
yang diisolasi dari sejenis siput laut yang berasal dari genus Conus sp,
dan karena bentuk peptidanya, obat ini tidak tersedia dalarri bentuk
peroral, namun diberikan melalui intratekal (Snutch, 2005). Kanal Ca ++ tipe
N sangat banyak dijumpai pada ujung saraf dan sepanjang ganglia dorsal
yang terlibat dalam patofisiologi sensasi nyeri. Blokade pada kanal Ca++
tipe N ini menghambat pelepasan neuropeptida substansi P (Maggi, et al,
1990) dan calcitonin gene-related peptide (CGRP) (Santicioli, et al, 1992)
yang merupakan mediator nyeri neuropatik, sehingga obat ini utamanya
diindikasikan untuk nyeri neuropatik kronis. Yang menarik, obat ini
sedikitnya 10 kali lebih poten daripada morfm (Wang, et al, 2000), bahkan
ada yang menyebut 100 kali lebih poten daripada morfin, dan memiliki
lebih sedikit efek samping (Saegusa, et al, 2001).

Obat baru lainnya yang bekerja pada kanal Ca++ adalah prcgabalin. Walaupun strukturnya mirip dengan GABA (gamma amino butyric
acid), ia tidak beraksi pada reseptor GABA. la mengikat secara selektif
kanal Ca , tepatnya pada kanal Caf+ tipe N atau P pada sub unit a2-8 (alia
2-deIta) yang terdistribusi pada beberapa bagian otak, seperti pada
neocortex, amygdala, hippocampus, striatum, dorsal horn of spinal cord,
cerebellum (molecular layer), dan habenula (Taylor, et al, 2006). Dengan
ikatannya

tersebut,

ia

bekerja

menghambat

pelepasan

beberapa

neurotransmitter, antara lain: norepinefrin, 2.3glutamat, asetilkolin, dan

substance P. Aksinya cukup luas.beberapa uji klinik telah dilakukan
terhadap pregabalin, dan saat ini pregabalin telah disetujui oleh US PDA
dan di Eropa sebagai terapi untuk kejang parsial (anti epilepsy). Selain itu,
pada uji klinik ia juga terbukti efektif untuk mengatasi nyeri neuropatik
pada pasien pasca Herpes (Sabatowski, 2004) dan , neuropati pada
pasien diabete glutamat, asetilkolin, dan substance P. Aksinya cukup luas.
beberapa uji klinik telah dilakukan terhadap pregabalin, dan saat ini
pregabalin telah disetujui oleh US PDA dan di Eropa sebagai terapi untuk
kejang parsial (anti epilepsy). Selain itu, pada uji klinik ia juga terbukti
efektif untuk mengatasi nyeri neuropatik pada pasien pasca Herpes
(Sabatowski, 2004) dan , neuropati pada pasien diabetes mellitus (Richter,
et al, 2005).

BAB III

PENUTUP

A. Kesimpulan
Dari hasil pembahasan dapat ditarik kesimpulan bahwa :
1. Kanal ion Ca+ diklasifikasikan sebagai berikut :
a. L channels (L-type) yang berarti long open time.
b. T channel (T-type) yang berarti tiny atau transient

current.
c. N channel (N-type) yang berarti neuronal.
d. P channel (P-type) yang berarti Purkinje
2. Untuk menjaga agar konsentrasi Ca++ dalam kadar yang rendah
selama istirahat

pada membran sel terdapat pompaCa ++-

ATPase untuk memompa Ca++ keluar

B. Saran
Saya mohon masukan dari semua pihak agar dalam
pembuatan makalah selanjutnya dapat menjadi makalah yang lebih
baik dari makalah ini.