Refrat

Agen Antifungal Topikal untuk Dermatitis Seborrheic :

Review Sistematik dan Meta-Analisis

Alia Adelina Dina Soraya

Verawati Sundari
Kristina Sandra Dewi
Destia Windi Damayanti
Mulki Rakhmawati
Rakryan Nilanggara W
Nadhira Puspita Ayuningtyas
Agung Ismanuworo
Bela Dirk
Tri Adinda Gusvi Meisya
Mukhtar Ali Mukti

G99121004
G99121048
G99121023
G99121013
G99121030
G99121035
G99122081
G99122010
G99122024
G99122108
G99122077

Pembimbing :
Dr. Muh. Eko Irawanto, Sp.KK

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT KULIT DAN KELAMIN

FAKULTAS KEDOKTERAN UNS/RSUD DR. MOEWARDI
SURAKARTA
2013

Agen Antifungal Topikal untuk Dermatitis Seborrheic :

Review Sistematik dan Meta-Analisis
Waraphorn Apasrawirote MD*, Montree Udompataikul MD*, Suthee Rattanamongkolgul MD**
* Skin Center, Faculty of Medicine, Srinakharinwirot University Bangkok, Thailand
** Department of Preventive and Social Medicine, Faculty of Medicine, Srinakharinwirot University, Bangkok, Thailand

Tujuan : Untuk menilai efikasi agen antifungal topikal untuk terapi dermatitis seborrheic
Material dan Metode : Review sistematik dan meta-analisis dari hasil pencarian semua randomized vehiclecontrolled trials yang relevan mengenai agen antifungal topikal untuk terapi dermatitis seborrheic. Kualitas
penelitian yang didapat diukur dengan kriteria dari Cochrane Collaboration, diikuti oleh ekstraksi data. Dua
peninjau secara independen menilai artikel penelitian tersebut. Ketika ada perbedaan pendapat antara dua
peninjau, konsensus akan dibuat oleh peninjau ketiga. analisis statistik Pooled Relative Risk (PRR) digunakan
untuk menentukan efikasi terapi.
Hasil : Seribu sembilan puluh lima studi telah ditinjau, dan sembilan studi yang disertakan. Empat studi
mempelajari efikasi ketokonazol, dua metronidazol, dua ciclopirox, dan satu bifonazole. Ketokonazol lebih
efektif daripada vehicle [PRR 5.78 (95 % CI, 2,17-15,40) ], begitu pula dengan metronidazole [PRR 1.83 (95 %
CI: 1,05-3,17)] ciclopirox [PRR 3.00 (95 % CI, 1,86-4,84)], dan bifonazole [PRR 1.86 (95 % CI : 0,96-3,59)].
Kesimpulan: meta-analisis dalam penelitian ini menunjukkan bahwa agen antifungal topikal yang menunjukkan
bukti efikasi moderat untuk terapi dermatitis seboroik adalah ketokonazol dan ciclopirox. Keduanya dapat
digunakan sebagai terapi alternatif untuk dermatitis seborrheic .

Dermatitis seborrheic adalah dermatosis inflamasi yang umum ditemukan. Prevalensi

penyakit ini adalah 3-5% dari populasi dengan laki-laki yang mendominasi sedikit lebih
banyak, dan terdapat dua puncak usia, bayi dan dewasa. Temuan klinis meliputi patch
eritematosa dengan skuama berwarna putih hingga kuning yang berminyak. Sebagian besar
pasien datang dengan tingkat keparahan yang ringan. Terdapat peningkatan prevalensi pada
pasien dengan gangguan neurologis seperti penyakit Parkinson dan immunocompromised
seperti HIV. Etiologi penyakit ini masih belum diketahui. Namun, terdapat dua faktor utama
yaitu, seborrhea (1) dan Malassezia furfur (2).
Peran Malassezia furfur dalam patogenesis penyakit ini masih kontroversial. Satu
studi menunjukkan bahwa kolonisasi ragi Malassezia furfur ditemukan lebih banyak pada
kulit dengan lesi dibandingkan pada kulit normal(3) sedangkan studi yang lainnya tidak
menunjukan hal tersebut

(4)

. Namun, ada konflik bukti tentang kuantisasi mikrobiologi dari

organisme ini. Hal ini mungkin memainkan peran penting dalam lesi inflamasi dermatitis
seborrheic. Oleh karena itu, agen antifungal topikal umum digunakan sebagai pengobatan
konvensional. Tidak pernah ada kesimpulan statistik tentang efikasi agen ini. Oleh karena itu,
review sistematis dan metaanalisis dilakukan untuk menilai efikasi agen antijamur topikal
dibandingkan dengan vehicle untuk terapi dermatitis seborrheic pada penelitian kali ini.
Material dan Metode

Kriteria strategi pencarian dan seleksi

Para penulis mencari studi dari Pubmed MEDLINE, The Cochrane Central Register
of Controlled Trials (The Cochrane Library) antara tahun 1996 dan 2008 (5) dan memeriksa
setiap referensi dari semua studi yang relevan. Selanjutnya penulis menghubungi penulis dan
produsen yang terkait untuk informasi lebih lanjut. Penelitian yang dilibatkan adalah
Randomized vehicle Controlled Trials (RCT) yang mengevaluasi efektivitas antifungal
topikal untuk semua lesi dermatitis seborrheic, dengan pengecualian dari keterlibatan kulit
kepala. Terapi yang efektif didefinisikan sebagai perbaikan klinis > 75%. Tidak ada batasan
mengenai bahasa publikasi.
Ekstraksi Data dan Penilaian Kualitas
Dua peninjau secara bebas menerapkan kriteria inklusi untuk mengidentifikasi dan
mengambil data. Ketika ketidaksetujuan dari

data terjadi antara dua peninjau, sebuah

kesepakatan telah dibuat oleh peninjau ketiga. Para penulis menggunakan metodologi
kualitatif dari RCT dari Cochrane Reviewer 'Handbook untuk menilai studi. Komponen
kriteria adalah generasi urutan, penyembunyian alokasi, membutakan peserta dan peneliti,
data hasil yang tidak lengkap, hasil pelaporan selektif dan sumber bias. Studi yang jelas
dilaporkan dari generasi urutan, alokasi penyembunyian dan membutakan peserta dan peneliti
sangat dipertimbangkan.
Sintesis Statistik dan Analisis
Data yang diekstraksi dimasukkan ke dalam software Cochrane RevMan (versi 5.0).
Uji corong telah dilakukan untuk menilai bias. Perbandingan dalam aspek efikasi agen
antifungal terhadap vehicle telah dilakukan dan menunjukkan risiko relatif. Setelah itu, model
fixed effect dan metode Mantel-Haenzel digunakan untuk menggabungkan risiko relatif dari
masing-masing studi dikumpulkan ke dalam risiko relatif dengan interval kepercayaan 95%.
Heterogenitas tersebut dinilai menggunakan statistik I2 (I2 <30% menunjukkan heterogenitas
rendah, sementara I2> 75% berarti heterogenitas tinggi), 2 (Q-statistik, p <0,1 menunjukkan
heterogenitas yang tinggi) dan grafik. Jika heterogenitas antara studi ditemukan, penyebab
akan diidentifikasi dan penelitian tersebut akan dikeluarkan. Kemudian, hasil penelitian
sisanya digabungkan dengan model fixed effect. Kualitas penelitian ini digunakan sebagai
analisis

untuk

sensitivitas

variabel.

Untuk

beberapa

perbandingan

kelompok,

membandingkan pasangan dengan kesamaan terdekat dalam data dasar akan dipilih. Untuk
studi yang terdiri dari dua fase, hanya hasil akhir dari tahap pertama yang diekstraksi. Jika

lesi kulit kepala yang dilaporkan dengan lesi kulit lain, penelitian yang akan disertakan. Di
sisi lain, penelitian yang secara terpisah melaporkan lesi kulit kepala akan dikeluarkan.
Apalagi jika hasilnya disajikan dalam persentase, mereka akan dikonversi menjadi jumlah
pasien.
Identifikasi RCT yang relevan (n = 154)
eksklusi RCT dengan criteria inklusi (n=122)
pengambilan RCT untuk evaluasi lebih lanjut (n=32)
eksklusi RCT
RCT yang sesuai dimasukkan dalam meta analisis (n=14)
RCT dikeluarkan dari meta analisis karena hasil yang tidak jelas (n =5)
RCT yang masuk dalam meta analisis (n=9)
Gambar 1. Skema identifikasi dari percobaan
Hasil
Dari 1.095 artikel, 154 adalah RCT berpotensi relevan diskrining untuk pengambilan.
Akhirnya, sembilan studi yang disertakan. Gambar. 1 menunjukkan tahapan proses metaanalisis dengan menggunakan pernyataan QUOROM.
Empat jenis zat antijamur termasuk ketoconazole, metronidazol, cicloporox, dan
bifonazole digunakan dengan formulasi yang berbeda; krim, gel, dan sabun. Para penulis
hanya mengevaluasi masing-masing bahan aktif tanpa memberikan hal-hal lain ke
formulasinya. Jumlah studi di setiap perbandingan dijelaskan dalam Tabel 1.
Tabel 1. Jumlah penelitian tiap obat
Obat
Ketokonazo versus vehicle

Jumlah penelitian
4

Metronidazole versus vehicle

Ciclopirox versus vehicle

Bifonazole versus vehicle

Total

9
Sebagian besar studi yang ditemukan adalah ketoconazole (4 studi, 54%), diikuti oleh

metronidazole (2 studi, 23%), ciclopirox (2 studi, 15%), dan bifonazole (8%). Uji corong menunjukkan
bahwa ada beberapa tingkat dari distribusi yang asimetris pada penelitian. Karakteristik studi yang
termasuk dijelaskan pada Tabel 2.

Perbandingan double-blind paralleled group dilakukan pada

semua sembilan studi, tapi tidak ada studi menunjukkan perbandingan pasien di dalamnya.

Lamanya penelitian berkisar antara satu minggu sampai lima bulan, namun kebanyakan dari
mereka antara tiga dan delapan minggu. Jumlah peserta bervariasi 20-847 orang dengan ratarata 40 sampai 60 orang.
Semua penelitian ini diaplikasikan pada pasien dewasa dan dewasa muda (berkisar
dari usia 15-78 tahun). Semua lesi berlokasi di wajah dan badan dengan atau tanpa
keterlibatan kulit kepala. Penulis menghubungi empat penulis serta pemilik pabrik utnuk
mencari informasi lebih lanjut. Namu, tidak ada dari mereka yang menanggapi permintaan
tersebut.
Lima dari Sembilan studi (55,56%) dilaporkan dengan kualitas sangat buruk, dua
(22,22%) dengan kualitas yang buruk, dan dua (22,22%) dengan kualitas tinggi. Penelitian
Elewski B dilakukan pada berbagai perbandingan, foam ketoconazole 2%, vehicle foam, krim
ketokonazole 2%, dan vehicle krim. Penulis membagi studi ini menjadi dua grup pembanding
untuk analisis, foam ketoconazole 2% dibandingkan vehicle foam dan krim ketoconazole 2%
dibandingkan vehicle krim.
Efektifitas masing-masing agen dideskripsikan seperti di bawah ini.
Ketokonazole dan vehicle(7-9)
Keempat studi yang termasuk (1.218 pasien) dengan risiko relatif keseluruhan sebsear 1,50
(95% CI: 1,32-171) tetapi hasilnya menunjukan perbedaan yang bermakna (I 2 74% 2 =
11,35, dF = 3, p = 0,010). Debgab begitu, penulis tidak mengikut sertakan dua penelitian
(keduanya dari penelitian Elewski B 2007) yang setelah dievaluai memiliki respon terapi
yang berbeda dari lainnya (skor IGA atau salah satu terapi berhasil). Sehingga, heterogenitas
dihilangkan. Risiko relatif yang dimbil dari kedua studi dengan 56 pasien sebesar 5,78 (95%
CI : 2,17-15,40)
Metronidazole dan vehicle (10,11)
Dua penelitian dilakukan (131 pasien). Risiko relatifnya sebesar 1,83 (95% CI : 1,05-3.17)
dan menunjukan heterogenitas yang signifikan (I2 81%, 2 = 5,28; df = 1, p = 0,02). Hal ini
mungkin muncul karena formulasi metronidazole yang digunakan dalam penelitian Koca R
menggunakan gel metronidazole 0,75% sementara Siadat A menggunakan gel metronidazole
1%. Maka, efikasinya harus dipikirkan terpisah.
Tabel 2. Karakterisik semua penelitian

Studi

Jumlah

pasien, Intervensi

durasi

fase

(fase

perawatan),

Tingkat

aktif

Kualitas

Respon

randomisasi
(keluar),

area,

keparahan
Antifungal dibandingkan pembawa
Elewski BE 847, 4 minggu

Ketokonazole 2% 239/427

2007 (7)

foam

vs

foam (56%)

pembawa
Elewski

176/420

BE 315, 4 minggu

krim

vs

krim (56%)

pembawa

1987 (8)

vs buruk

(42%)
Ketokonazole 2% 117/210

2007 (7)

Green

Sangat

Sangat
vs. buruk

32/105

(31%)
CA 20 (1), 4 minggu, Ketokonazole 2% 5/10 (50%) Buruk
wajah ( kulit kepala, krim

(2% vs 0/9 (0%)

dada, punggung), 37, sampo) vs placebo

1 bulan, 8 area*
Skinner RB 37, 1 bulan, 8 area*

Kekonazole

1985 (9)

krim vs pembawa

2% 18/20
(90%)

Sangat
vs buruk

3/17
Koca R 2003 84 (6), 8 minggu, Metronidazole
(10)

wajah, ringan-sedang

0,75%

gel

pembawa
Siadat
2006 (11)

(17,6%)
18/48

Sangat

vs (37,5%) vs. buruk

10/30

(33%)
A 56 (3), 8 minggu, Metronidazole 1% 12/26
wajah

gel vs placebo

(46%)

Sangat
vs buruk

2/27
Unholzer, A. 189
2002 (12)

90),

29

(7,4%)
hari, Ciclopiroxolamine 24/92

wajah, sedang berat

1%

krim

pembawa

vs (25%)
8.97
(8,2%)

Tinggi
vs

2002 (12)

sedang berat

1%

krim

vs vs

8.97

pembawa
(8,2%)
Dupuy P. 200 129, 28 hari (28 hari), Ciclopiroxolamine 25/57
(13)

wajah, ringan-sedang

1%

krim

vs (44%)

pembawa
Zienicke
1993(14)

H. 100 (8), 4 minggu (2 Bifonazole

minggu), wajah

Tinggi
vs

11/72
(15%)
1% 16/37

krim vs pembawa

(43%)

buruk
vs

10/43
(23%)
Ciclopirox dan vehicle
Dua penelitian telah dimasukkan (318 pasien). Akumulasi risiko relatif dari kedua studi
tersebut adalah 3,00 (95% CI: 1,86-4,84)
Bifonazol dan vehicle
Hanya satu studi yang disertakan (92 pasien) yang mana jumlah pasien yang responsif
adalah sebanyak 16/37(43%) pada kelompok bifonazol dan 10/43 (23%) di Kelompok
vehicle. Risiko relatif adalah sebesar 1,86 (95% CI: 0,96-3,59).
Pembahasan
Lebih dari setengah dari studi yang dibahas di artikel ini dilaporkan dengan kualitas yang
sangat buruk. Studi tersebut menggunakan metodologi yang sangat bervariasi seperti musim,
frekuensi aplikasi, penilaian derajat keparahan, dan pengukuran hasil. Hasil keseluruhan dari
meta-analisis menunjukkan bahwa semua kelompok agen anti-fungi topikal lebih efektif
daripada kelompok pelarut. Ketokonazol adalah agen anti-fungi topikal utama yang dipilih
untuk dipelajari. Ini memberikan bukti yang kuat akan efikasinya dan hasil yang lebih efektif
daripada pelarut. Ciclopirox menunjukkan bukti cukup kuat akan efikasinya. Metronidazol
dan bifonazol menunjukkan bukti yang lemah dari efikasi mereka. Temuan efektif dari metaanalisis ini mendukung peran Malassezia furfur(2) sebagai faktor patologis mayor.
Agen anti-fungi bekerja secara langsung terhadap sel ragi. Ketokonazol memiliki bukti
penelitian yang lebih unggul akan efikasinya dibanding anti-fungi lain. Hal ini mungkin
karena diperkuat oleh produsen atau preferensi dokter. Beberapa agen anti-fungi seperti
ketokonazol memiliki efek anti-inflamasi(15). Sebagai bukti, ketokonazol menunjukkan
efikasi yang lebih daripada agen anti-fungi lainnya. preferensi pemilihan agen terapeutik

tergantung pada bukti medis, pengalaman dokter, dan kepuasan pasien. Keterbatasan dari
penelitian ini adalah kriteria untuk tingkat kualitas klasifikasi yang didasarkan pada bias
metodologis. Dalam studi untuk kedepannya, obat topikal harus lebih banyak dimasukkan.
Selain itu, aspek-aspek lain juga harus dipertimbangkan, misalnya, cost-effectiveness,
kepuasan pasien, atau pengobatan alternatif.
Kesimpulannya, meta-analisis terhadap studi yang dibahas di atas menunjukkan bahwa
agen anti-fungi topikal yang memberikan bukti yang kuat dan moderat akan efikasinya untuk
pengobatan dermatitis seboroik adalah ketokonazol dan ciclopirox. Kedua obat tersebut dapat
digunakan sebagai pengobatan alternatif untuk dermatitis seboroik. Namun, beberapa faktor
etiologi yang tidak diketahui pada penyakit ini mungkin berefek pada tingkat respon yang
memuaskan pada terapi dengan menggunakan agen anti-fungi topikal.

Daftar Pustaka
Valia RG. Etiopathogenesis of seborrheic dermatitis. Indian J Dermatol Venereol Leprol
2006; 72: 253-5
Faergemann J, Jones JC, Hettler O, Loria Y. Pityrosporum ovale (Malassezia furfur) as the
causative agent of Seborrhoeic dermatitis: new treatment options. Br J Dermatol
1996; 134 (Suppl 46): 12-5.
McGinley KJ, Leyden JJ, Marples RR, Kligman AM. Quantitative microbiology of the scalp
in non-dandruff, dandruff, and seborrheic dermatitis. J Invest Dermatol 1975; 64:
401-5.

Crespo V, Ojeda A, Vera A, Crespo A, Sanchez FIsolation of Malassezia spp. in pityriasis

versicolor and dermatitis seborrhoeica [abstract]. J Eur Acad Dermatol Vener
1998; 11(Suppl 2): S151.
Higgins JPT, Altman DG. Assessing risk of bias in included studies. In: Higgins JPT, Green
S. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions. Version 5.0.1
[updated September 2008; cited 2008 Sep 30]. Available from: www.cochranehandbook.org.
Moher D, Cook DJ, Eastwood S, Olkin I, Rennie D, Stroup DF. Improving the quality of
reports of meta-analyses of randomised controlled trials: the QUOROM
statement. Quality of Reporting of Meta-analyses. Lancet 1999; 354: 1896-900.
Elewski BE, Abramovits W, Kempers S, Schlessinger J, Rosen T, Gupta AK, et al. A novel
foam formulation of ketoconazole 2% for the treatment of seborrheic dermatitis
on multiple body regions. J Drugs Dermatol 2007; 6: 1001-8.
Green CA, Farr PM, Shuster S. Treatment of seborrhoeic dermatitis with ketoconazole: II.
Response of seborrhoeic dermatitis of the face, scalp and trunk to topical
ketoconazole. Br J Dermatol 1987; 116: 217-21.
Skinner RB Jr, Noah PW, Taylor RM, Zanolli MD, West S, Guin JD, et al. Double-blind
treatment of seborrheic dermatitis with 2% ketoconazole cream. J Am Acad
Dermatol 1985; 12(5 Pt 1): 852-6.
Koca R, Altinyazar HC, Esturk E. Is topical metronidazole effective in seborrheic dermatitis?
A double-blind study. Int J Dermatol 2003; 42: 632-5.
Siadat AH, Iraji F, Shahmoradi Z, Enshaieh S, Taheri A. The efficacy of 1% metronidazole
gel in facial seborrheic dermatitis: a double blind study. Indian J Dermatol
Venereol Leprol 2006; 72: 266-9.
Unholzer A, Varigos G, Nicholls D, Schinzel S, Nietsch KH, Ulbricht H, et al.
Ciclopiroxolamine cream for treating seborrheic dermatitis: a doubleblind parallel
group comparison. Infection 2002; 30: 373-6.
Dupuy P, Maurette C, Amoric JC, Chosidow O. Randomized, placebo-controlled, doubleblind study on clinical efficacy of ciclopiroxolamine 1% cream in facial
seborrhoeic dermatitis. Br J Dermatol 2001; 144: 1033-7.
Zienicke H, Korting HC, Braun-Falco O, Effendy I, Hagedorn M, Kuchmeister B, et al.
Comparative efficacy and safety of bifonazole 1% cream and the corresponding
base preparation in the treatment of seborrhoeic dermatitis. Mycoses 1993; 36:
325-31.
Ford GP, Farr PM, Ive FA, Shuster S. The response of seborrhoeic dermatitis to ketoconazole.
Br J Dermatol 1984; 111: 603-7.