Gangguan terhadap satu atau lebih mekanisme toleransi-diri dapat
melepaskan serangan imunologis terhadap jaringan yang dapat menyebabkan berkembangnya penyakit autoimun. Sel yang imuno kompeten pasti terlibat dalam memerantarai cedera jaringan, tetapi berbagai pengaruh pastinya yang memulai reaksinya terhadap diri sendiri belum diketahui. Meskipun akan menarik untuk menjelaskan penyakit aoutoimun melalui satu mekanisme, jelaslah bahwa pada saat ini toleransi dapat dipintaskan melalui sejumlah cara. Pada setiap penyakit dapat muncul lebih dari satu defek, dan defek tersebut dapat beragam dari suatu gangguan terhadap toleransi dan inisiasi autoimunitas melibatkan interaksi faktor imunologi, genetik, dan microbial yang rumit. Yang dibahas di sini adalah mekanisme imunologis awal (terutama disebabkan oleh kegagalan toleransi perifer), yang diikuti dengan gambaran umum mengenai peranan faktor genetik dan microbial. (Robbins, 2007)