PENDAHULUAN

Uji bioavailability/bioequivalence (BA/BE) adalah uji untuk

mengukur kadar

obat dalam darah terhadap waktu. Uji ini dilakukan terhadap obat generik yang
merupakan tiruan obat innovator. Tiruan dibuat agar terjangkau karena hargaobat innovator
dirasakan

mahal.

Dibandingkan

dengan

uji

komparatif,

uji

BA/BE

mempunyai tujuan pengukuran jelas yaitu kadar obat dalam darah. Variasinya
relative rendah, sehingga jumlah contoh yang dibutuhkan lebih sedikit. Karena
itu biayanya menjadi lebih murah. Obat generik yang diuji harus ekivalen secaraterapeutik
dangan

obat

innovator.

Desain

dan

cara

uji

BA/BE

harus

memenuhi prinsip cara uji klinik yang baik (CUKB), protokol studi harus mendapat persetuj
uan komisi etik, informed consent harus ditangani dan disimpan sehinggadapat dilaporkan,
diinterprestasikan dan diverifikasi secara akurat.

Jurnal internasional farmasi dan ilmu farmasiSistem klasifikasi biofarmasi : ilmiah dasar
mengenai biowaiver Fakultas farmasi
NDMVPS ,departemen farmasi,
Shivajinagar, Gangapur
ABSTRAK
Sistem klasifikasi biologi (BCS) diperkenalkan oleh Amidon et all pada tahun
1995 sebagai sebuah metode untuk mengidentifikasi situasi yang
memungkinkan dalam ujidisolusi in vitro yang digunakan untuk memastikan
bioekivalensi dalam ketidakhadiran
studi bioekivalensi aktual klinis oral produk segera dibebaskan dengan tindakan
sistematik.
Pendekatan ini dimaksudkan untuk mengurangi yang tidak perlu dalam studi
vivo bioekivalensi. Namun, dibatasi untuk non-kritis zat narkoba dalam hal kelaru
tan, permeabilitas, dan sekitar terapi, dan untuk non-kritis bentuk farmasi. Meski
pun seringdibahas, biowaivers berbasis masih jarang digunakan mungkin
dikaitkan denganketidakpastian pada kedua, perusahaan farmasi dan pihak yang
berwenang. Perbedaan besar dari berkas (dokumen) biowaiver dan penilaian
masing-masing memberi kontribusi kesan bahwa pemahaman bersama yang
kurang pada keberhasilan penggunaan konsep BCS untuk dukungan biowaiver.
Kata kunci :
Sistem klasifikasi biologi(BCS),Bioekivalensi,Kelarutan,Permeabilitas,Biowaivver.

PENDAHULUAN
Sistem klasifikasi biofarmasetik (BCS) memperbolehkan membatasi prediksi menggunakan
parameter kelarutan dan permeabilitas usus. Prinsip-prinsip biofarmasi,kelarutan dan
permeabilitas, sangatlah penting dalam penemuan obat baru dan optimasi memimpin karena
ketergantungan penyerapan obat dan farmakokinetik pada dua sifat.Klasifikasi kelarutan
didasarkan pada celah Pharmacopeia Amerika Serikat (USP). Klasifikasi permeabilitas usus
didasarkan pada perbandingan dengan injeksi intravena.Semua faktor-faktor tersebut sangat
penting, karena 85% dari obat oral yang paling banyak terjual di Amerika Serikat dan Eropa.
Tujuan akhir dari ilmuwan penemu obat dalammengoptimalisasikan farmakokinetik adalah
untuk menyesuaikan molekul sehingga merekamenunjukkan fitur BCS kelas I tanpa
mengorbankan farmakodinamik.
BCS adalah suatu kerangka kerja ilmiah untuk mengklasifikasikan zat obat berdasarkan pada
kelarutan air dan permeabilitas usus. Ketika dikombinasikan dengan pelarutan produk obat,
BCS memperhitungkan tiga faktor utama yang mengatur laju dan tingkat penyerapan obat
dari immediate-release (IR) untuk bentuk padat sediaan oral yaitu pelarutan, kelarutan,
dan permeabilitas usus. Sistem klasifikasi biologi telah mengembangkan terutama dalam
konteks segera bebasnya (IR) bentuk padat sediaan oral. Ini pertama kali diperkenalkan ke
regulasi proses pengambilan keputusan dalam dokumen pedoman segera membentuk Dosis
Padat Oral yaitu yang berskala dan mengumumkan persetujuan perubahan.
Yang pertama biowaivers hanya diterapkan pada skala yang
meningkat dan persetujuan perubahan (SUPAC), tetapi kemudian prinsip biowaiver
diperpanjang dengan persetujuan produk baru obat umum.hasilnya, eksperimen manusia
yang tidak perlu dapat dihindari dan biaya pengembangan produk umum dapat secara
signifikan menurun. Menurut pedoman dari FDA untuk industri waiver in vivo
bioavailabilitas dan studi bioekivalensi untuk dosisnya segeradibebaskan bentuk padat-oral
berdasarkan system klasifikasi biofarmasi (Agustus 2000). Biowaiver suatu saat hanya
dapat meminta untuk yang padat, produk oral segera dibebaskan(pembebasan 85% dalam
30 menit), yang mengandung obat dengan kelarutan yang tinggiselama rentang pH 1-7,5
(dosis tertinggi di media 250 ml) dan permeabilitas yang tinggi(fraksi menyerap 90%). Selain
itu, hanya bahan pembantu yang tidak mempengaruhi laju atautingkat penyerapan yang dapat
digunakan. Pembatasan lebih lanjut yaitu bahwa obat dengansekitar terapi yang sempit dan
produk obat yang dirancang untuk diserap dalam rongga muluttidak dapat dipertimbangkan
untuk biowaiver lainnya.
Kelarutan klasifikasi obat A di BCS adalah fungsinya dari dosis manusia yang dimaksudkan
ialah Obat yang larut dalam kondisiyang tepat melebihi kekuatan dosis tertinggi dilarutkan
dalam 250 ml diklasifikasikan sebagai"larutan", yaitu Kelas I atau III sesuai dengan skema
BCS.
Obat yang tidak memenuhikriteria ini diklasifikasikan sebagai Kelas III atau IV. Kelas I dan
Kelas II ialah obat memiliki permeabilitas tinggi dalam sistem uji permeabilitas yang
tepat telah divalidasi dengan senyawa yang dikenal dalam penyerapan pecahan vivo manusia
setelah pemberian oral. Obatyang tidak memenuhi kriteria ini adalah kelas III, jika mereka
memiliki kelarutan tinggi, ataukelas IV, jika kelarutannya rendah.
Tujuan dari Bimbingan BCS

Memperluas penerapan peraturan dari BCS dan merekomendasikan metode

untuk mengklasifikasikan obat. Menjelaskan ketika adanya pengabaian dalam vivo
bioavailabilitasdan studi bioekivalensi dapat diminta berdasarkan pendekatan dari BCS (6).
Untuk meningkatkan efisiensi pengembangan obat dan proses pertimbangan
yaitumerekomendasikan strategi untuk mengidentifikasi uji dikorbankannya klinik
bioekivalensi.Untuk merekomendasikan immediate release (IR) kelas bentuk padat sediaan
oral untuk yang bioekivalensi dapat dinilai berdasarkan dalam uji disolusi in vitro (7). Untuk
merekomendasikan metode yang klasifikasinya sesuai dengan pelarutan
bentuk sediaan, bersama dengan karakteristik kelarutan dan permeabilitas bahan obat.
Biowaiver (pelepasan secara biologi) adalah pengecualian yang diberikan oleh FDA
Amerikaserikat dari melakukan studi bioekivalensi pada manusia ketika bahan aktif (s)
memenuhikelarutan dan kriteria tertentu permeabilitas in vitro dan ketika profil disolusi dari
bentuk dosis memenuhi persyaratan untuk suatu bentuk dosis "langsung"
Kriteria untuk biowaiwer berbasis
BCS
Biowaiver didasarkan pada klasifikasi Biofarmasi (BCS) dari bahan aktif. BCS kelas I
dan beberapa senyawa kelas III memiliki syarat untuk biowaiver yaitu :
senyawa obat harus sangat larut dan sangat permeable
Sediaan obat harus cepat lepas.
Obat ini
tidak boleh sebagai indeks obat terapi yang kecil.

Eksipien yang digunakan dalam bentuk dosis harus telah digunakan sebelumnya di FDA
IR bentuk sediaan padat disetujui.
Untuk keringanan studi bioavailabilitas in vivo relatif, pe
larutan harus lebih besar dari 85%dalam 30 menit di tiga media disolusi yang
direkomendasikan (media asam, seperti 0,1 NHCl atau Cairan Simulated lambung tanpa
enzim, penyangga pH 4,5 , dan pH 6,8 penyanggaatau Cairan Simulasi usus tanpa enzim.
Untuk keringanan dari
dalam vivo biokivalensi, pengujian dan produk referensi harusmenunjukkan proses pelarutan
yang sama di bawah kondisi uji pelarutan yang ditetapkanuntuk cepat melarutkan Dua proses
pelarutan produk dapat dianggap sama bila dibandingkandengan menggunakan metrik f2 (f2>
50). Ketika kedua tes dan produk referensi melarutkan85% atau lebih dari jumlah label di
<15 menit, dalam semua tiga media disolusidirekomendasikan di atas, perbandingan profil
tidak perlu
KELAS-KELAS BCS
Kelas 1

. Permeabilitas tinggi, Kelarutan Tinggi misalnya Metoprolol, Diltiazem,

Verapamil,Propranolol Kelas I ini menunjukkan sejumlah obat berdaya serap yang tinggi dan
sejumlah pelarutan yang tinggi. Senyawa ini umumnya sangat baik diserap. Bagi senyawa Ke
las Idirumuskan sebagai produk segera dibebaskan, laju pelarutan umumnya melebihi pengos
ongan lambung. Oleh karena itu, hampir 100% penyerapan dapat diharapkan jikasetidaknya
85% dari produk larut dalam 30 menit dari dalam pengujian disolusi in vitro di berbagai
nilai pH karena itu, dalam data vivo bioekivalensi tidak diperlukan
untuk menjamin perbandingan produk.
Kelas 2
. Permeabilitas tinggi , Kelarutan Rendah misalnya Fenitoin, Danazol, Ketokonazol,asam
mefenamat, Nifedinpine.Obat kelas 2 memiliki sejumlah daya serap yang tinggi
tetapisejumlah pembubaran rendah. Dalam pembubaran obat vivo maka langkah rate
limitinguntuk penyerapan kecuali di sejumlah dosis sangat tinggi. Bioavailabilitas produk
yangmengandung pound adalah mungkin disolusi-tingkat terbatas. Untuk alasan ini korelasi
antarakemampuan bioavai vivo dan laju disolusi in vitro (sebuah IVIVC) dapat diamati.
Kelas 3
. Permeabilitas rendah, Kelarutan Tinggi misalnya Simetidin, Acyclovir, NeomycinB,
Captopril Untuk obat Kelas III, permeabilitas adalah tingkat membatasi langkah
untuk penyerapan obat. Obat ini menunjukkan variasi yang tinggi dalam tingkat dan tingkat
penyerapan obat. Penyerapan adalah tingkat permeabilitas yang terbatas namun merupakan
pelarut yang kemungkinan besar akan terjadi sangat cepat. Untuk alasan ini, telah ada bebera
pa saran yang selama uji dan formulasi referensi tidak mengandung agen yang
dapatmemodifikasi permeabilitas obat atau waktu GI transit, pengabaian kriteria mirip
denganyang berhubungan dengan Kelas I senyawa mungkin tepat.
Kelas 4
. Permeabilitas rendah , Kelarutan misalnya Rendah taxol, hydroclorthiaziade,furosemid.
Mereka senyawa memiliki bioavailabilitas miskin. Biasanya mereka tidak diserapdengan baik
atas mukosa usus dan variabilitas tinggi adalah diharapkan dengan bioavailabilitas oral yang
sangat miskin. Senyawa ini tidak hanya sulit untuk membubarkantetapi sekali dibubarkan,
sering menunjukkan permeabilitas yang terbatas di mukosa GI. Obatini cenderung sangat
sulit untuk dirumuskan dan dapat menunjukkan subjek antar sangat besar dan variabilitas
intra subjek
Batas kelas
1.Sangat larut yaitu Sebuah zat obat dianggap sangat larut ketika kekuatan dosis tertinggi
yanglarut dalam <250 ml air pada rentang pH 1-7,5.2.
2. Sangat dapat di serap yaitu Sebuah zat obat dianggap sangat permeabel ketika
tingkat penyerapan > 90% dari dosis yang diberikan, berdasarkan pada keseimbangan massa
atauyang bioekivalensi dapat dinilai berdasarkan pada uji disolusi in vitro.3.

3. Kelarutan cepat : Sebuah produk obat dianggap kelarutannya cepat atau tinggi ketika larut
>85% dari jumlah pemberian bahan obat dalam waktu 30 menit menggunakan USP peralatan
Iatau II dalam volume <900 ml Larutan penyangga
Penentuan kelas kelarutan obat
Batas Kelas kelarutan didasarkan pada kekuatan dosis tertinggi dari produk IR yang
merupakan subjek permintaan biowaiver. Perkiraan volume 250 ml berasal dari
khas protokol studi BE yang meresepkan pemberian produk obat untuk orang puasa denganse
gelas (sekitar 8 ons) air. Tujuan dari pendekatan BCS adalah untuk menentukan
kelarutankeseimbangan zat narkoba dalam kondisi pisikologis pH.pH-kelarutan uji zat
obat harusditentukan pada 37 1oC dalam media air dengan pH di sekitar 1-7,5. Sebuah
jumlah yangmemadai kondisi pH sebaiknya dievaluasi secara akurat menentukan pHkelarutan. Jumlahkondisi pH untuk penentuan kelarutan dapat didasarkan pada karakteristik
ionisasi uji zatobat. Misalnya, ketika pKa obat adalah di sekitar 3-5, kelarutan harus
ditentukan pada pH = pKa, pH = pKa +1, pH = pKa1, dan pada pH = 1 dan 7,5. Minimal tiga penentuanmereplikasi kelarutan dalam setiap
kondisi pH dianjurkan. Tergantung pada variabilitas studi,replikasi tambahan mungkin
diperlukan untuk memberikan perkiraan yang dapat diandalkan
kelarutan.standar Larutan penyangga yang dijelaskan dalam USP dianggap tepat untuk digun
akan dalam studi kelarutan. Jika penyangga ini tidak cocok untuk alasan fisik ataukimia,
larutan penyangga lainnya dapat digunakan. Larutan pH harus diperiksa
setelah penambahan zat obat untuk penyangga. Metode selain metode tradisional kocoktermos,seperti asam atau basa metode titrasi, juga dapat digunakan dengan pembenaran
untuk mendukung kemampuan metode tersebut untuk memprediksi kelarutan keseimbangan
uji zatobat. Konsentrasi zat obat dalam penyangga dipilih (atau kondisi pH) harus
ditentukandengan menggunakan stabilitas-menunjukkan divalidasi pengujian yang dapat
membedakanzat obat dari produk degradasi atau penurunan. Jika degradasi zat obat yang
diamati sebagaifungsi komposisi penyangga dan / atau pH, harus dilaporkan bersama dengan
data stabilitaslainnya.

Penentuan kelas permeabilitas

Permeabilitas efektif (P) umumnya digambarkan dalam istilah jarak gerakanmolekul per
satuan waktu (misalnya 10 cm / s). Obat permeabilitas tinggi adalah merekadengan tingkat
penyerapan lebih besar dari atau sama dengan 90% dan tidak berhubungandengan
ketidakstabilan didokumentasikan dalam saluran pencernaan. Metode ini berkisar dariyang
sederhana yaitu koefisien minyak / air (O / W) partisi untuk studi bioavailabilitas yangmutlak
A.Tingkat penyerapan pada manusia :
- keseimbangan massa studi farmakokinetik
- Studi bioavailabilitas yang mutlak
B. metode permeabilitas usus- Dalam vivo perfusi usus pada manusia.- Dalam vivo atau studi
perfusi usus pada hewan.- Dalam percobaan permeasi vitro dengan dipotongnya jaringan usus
manusia atau hewan.- Dalam percobaan permeasi vitro di satu lapisan sel epitel.
Uji Cara Pelarutan:
Dalam petunjuk ini, suatu produk obat IR dianggap cepat melarutkan ketika tidak kurang
dari 85% dari jumlah berlabel bahan obat larut dalam waktu 30 menit,
menggunakanfarmacope amerika serikat(USP) kelas I pada 100 rpm (atau Aparatur II pada

50 rpm) dalamvolume 900 ml atau kurang di setiap media seperti 0,1 N HCl atau USP
lambung CairanSimulasi tanpa enzim, pH 4,5 larutan penyangga, pH 6,8 atau USP Cairan
simulasi di usustanpa enzim.
Perbandingan Pelarutan:
Peraturan yang menarik adalah untuk mengetahui seberapa mirip dua kurva, danuntuk alasan
ini, perbandingan f2 telah menjadi fokus dalam Badan arahan. Ketika keduanyayang identik,
f2 = 100. Suatu perbedaan rata-rata 10% di semua waktu yang diukur poinmenghasilkan nilai
f2 dari 50. FDA telah menetapkan standar umum nilai f2 antara 50100untuk menunjukkan kesamaan antara dua profil pelarutan. Setidaknya 12 unit
harusdigunakan untuk setiap penentuan profil. Untuk menggunakan data pelarutan ratarata,koefisien% dari varian pada titik awal tidak boleh lebih dari 20% dan pada waktu lain
pointidak boleh lebih dari 10%. Pengukuran pelarutan dari dua produk (T dan R, pra-dan
pasca- perubahan, dua kekuatan) harus dibuat di bawah kondisi pengujian yang sama. Titik w
aktu pelarutan untuk kedua profil harus sama, misalnya, untuk produk, IR 15 30, 45 dan 60
menit,untuk produk, ER 1 2, 3, 5, dan 8 jam. Karena nilai-nilai f2 sensitif terhadap jumlah
titik waktu pelarutan, hanya satu pengukuran harus dipertimbangkan setelah pelarutan 85%
dari produk tersebut. Untuk produk yang cepat melarutkan, yaitu, pelarutan lebih dari 85%.
dalam 15 menit atau kurang dari 15 menit, perbandingan profil tidak diperlukan. nilai f2
dari50 atau lebih besar menjamin kesamaan atau kesetaraan dari dua kurva dan,
dengandemikianlah kinerja dua produk. Untuk keadaan di mana besar variabilitas diamati,
atau diujistatistik metric f2 yang diinginkan, pendekatan bootstrap untuk menghitung
pertimbanganyang interval dapat dilakukan.
Tambahan dalam pertimbangan untuk meminta sebuah biowaiver :eksipien yang digunakan
dalam bentuk sediaan harus telah digunakan sebelum disetujuiadanya sediaan bentuk padat
langsung dari lisan oleh Pemerintah makanan dan obat. Jumlaheksipien dalam produk IR
harus konsisten

dengan

fungsi yang mereka

maksud. Dalam jumlah besar eksipien tertentu, seperti surfaktan (misalnya, natrium lauril sulf
at) atau bahanosmotik (misalnya, sorbitol) mungkin bermasalah. Konversi pro-obat terhadap
obat

harusdipertimbangkan,

permeabilitas obat

jika terjadi

harusdilakukan

sebelum

penyerapan usus

jika studi

permeabilitas

maka

studi

pro-obat

harus dilakukan.Pengecualian untuk aplikasi biowaiver :Produk tertentu tidak berlaku untuk
permohonan pengesampingan dari bioavailabilitas danstudi bioekivalensi. Kecil rentang obat
Terapi seperti digoksin, phenytoin tidak dianggapuntuk aplikasi biowaiver karena sudut
pandang keamanan. Produk yang dirancang untuk diserap dalam rongga mulut seperti tablet
bukal dan lozenzes juga tidak berlaku untuk aplikasi biowaiver.
Syarat untuk BCS Biowaiver
Syarat untuk BCS Biowaiver

-Disolusi yang sama dan cepat

-Permeabilitas yang tinggi
-Kelarutan yang besar
-Jendela/index terapi yang lebar
-Bahan tambahan yang digunakan dalam sediaan adalah bahan yang sebelumnya sudah
disetujui FDA untuk digunakan untuk bentuk sediaan padat cepat lepas
Aplikasi dalam BCS :Penggunaan BCS sebagai alat sederhana dalam pengembangan awal
obat untuk menentukantingkat-membatasi langkah dalam proses penyerapan oral, yang telah
memfasilitasi informasiantara para ahli yang terlibat dalam proses pengembangan obat secara
keseluruhan. Hal ini dapat menghemat waktu dan uang-jika segera - langsung, obat oral
memenuhi kriteriakhusus, FDA akan mengabaikan untuk mahalnya studi bioekivalensi dan
memakan waktu.Langkah ini tentu akan mengurangi jadwal dalam proses pengembangan
obat, baik secaralangsung maupun tidak langsung, dan mengurangi paparan obat yang tidak
perlu pada orangyang sehat, yang biasanya menjadi populasi penelitian dalam studi BE.
Penerapan strategiBCS dalam pengembangan obat akan mengakibatkan penghematan
langsung

dan

tidak langsung

yang

signifikan bagi

perusahaan farmasi.

BCS

telah mengembangkan utamanyauntuk aturan dalam aplikasi, tetapi juga memiliki beberapa
aplikasi lainnya baik dalam prosesobat pra-klinis dan klinis pengembangan dan telah
memperoleh pengakuan yang luas dalamindustri berbasis penelitian. Prinsip-prinsip dari
sistem

klasifikasi

BCS

dapat

diterapkan

pada penerapan NDA dan ANDA serta berskala dan persetujuan perubahan dalam pembuatan
obat.

BCS mengklasifikasikan sehingga

dapat menyimpan

perusahaan

farmasi jumlah

yangsignifikan dalam perkembangan waktu dan pengurangan biaya.Obat Kelas I : Tantangan

utama dalam pengembangan sistem penghantaran obat untuk obatkelas I adalah untuk
mencapai profil target langsung terkait dengan profil farmakokinetik atau farmakodinamik
tertentu. Pendekatan formulasi mencakup baik pengendalian laju pelepasan dan sifat
fisikokimia obat tertentu seperti pH-kelarutan obat.Obat Kelas II : Sistem yang
dikembangkan untuk obat kelas II didasarkan pada mikronisasi,liofilisasi, penambahan
surfaktan, formulasi sebagai emulsi dan sistem mikroemulsi, penggunaan agen kompleks
seperti siklodekstrinObat Kelas III : obat yang memerlukan teknologi yang mengatasi
keterbatasan dalam hal permeabilitas. Peptida dan protein merupakan bagian dari kelas
III dan teknologi penanganan bahan-bahan tersebut sedang meningkat sekarang hari.Obat
Kelas IV : adalah obat yang menyajikan sebuah tantangan besar bagi pengembangansistem

penghantaran obat dan rute pilihan untuk memberikan obat-obatan tersebut parenteraldengan
formulasi yang mengandung kelarutan rendah.
Kesimpulan:Prinsip BCS memberikan pendekatan yang masuk akal untuk menguji dan
menyetujuikualitas produk obat. Aplikasi BCS untuk Kelas 2 dan 3 yang menantang, tapi
pada saat yangsama memberikan kesempatan untuk menurunkan beban regulasi dengan
ilmiah yangrasional. BCS juga menyediakan sebuah jalan untuk memprediksi pengangkutan
posisi obat, penyerapan, eliminasi. Dalam kinerja vivo obat tergantung pada kelarutan dan
permeabilitas.
Sistem klasifikasi biofarmasi adalah alat membimbing untuk prediksi kinerja vivo dari
bahanobat dan pengembangan sistem pengiriman obat yang sesuai dengan kinerjanya
Ada sejumlah teknik yang dapat digunakan untuk meningkatkan Kecepatan
disolusi/kelarutandari suatu obat, diantaranya:1.
Pendekatan
Pro-drug
(
Pro-drug approach
)2.
Sintesis bentuk garam (
Salt synthesis
)3.
Pengecilan ukuran partikel (
Particle size reduction
)4.
Pembentukan komplek (
Complexation
)5.
Perubahan bentuk fisik (
Change in physical form
)6.
Dispersi padat (
Solid dispersions
)7.
Pengeringan semprot (
Spray dryng
)8.

Hot-melt extrusion
Peningkatan bioavailabilitas suatu zat aktif dapat dilakukan dengan berbagai
cara,diantaranya dengan peningkatan disolusi/kelarutan zat aktif. Terdapat bermacammacamteknik untuk peningkatan kelarutan. Pemilihan tehnik yang tepat harus
mempertimbangkan banyak faktor seperti sifat fisika-kimia bahan obat/zat aktif, stabilitas/
shelf-life
, kemudahandalam pemprosesan/penanganan, serta besarnya kelarutan yang diinginkankan