Bone healing Biomoleculer

Alife atturk balik cilik bolci

Sel pada tulang

Trauma menyebabkan
fraktur
& kerusakan vaskuler kmd menimbulkan
perdarahan, disekitar tulang maupun di ujung
fragmen fraktur itu . Jaringan lunak, otot, dan
periosteum juga mengalami kerusakan. Pembuluh
darah yang ruptur mengalami vasokonstriksi
akibat dilepasnya Katekolamin, Bradykinin, dan
Serotonin oleh sel Mast yang berada di jar
sekitarnya. Akibat pelepasan faktor pembekuan
oleh trombosit maka terbentuk benang fibrin yang
akan membentuk hematoma pada celah diantara
fragmen fraktur, medulla tulang & dibawah
periosteum yang terangkat

Fracture site
Sel nekrosis mengeluarkan enzym
lisosom yang menyebabkan degenerasi
lanjut. Bersamaan ini reaksi inflamasi
mulai timbul dengan dilepaskannya
berbagai mediator oleh trombosit, sel
yang mati dan mengalami kerusakan.
Mediator tsb menyebabkan vasodilatasi
pembuluh darah, dan eksudasi cairan
plasma yang berisi sel inflamasi yang
masuk ke bagian yang mengalami fraktur

Sitokin yg berperan

Messenchymal stem cell

Sel inflamasi tersebut meliputi
lekosit PMN, yaitu terutama pada 24
jam pertama serta Makrofag &
Limfosit pd tahap selanjutnya.
Disamping itu pula sel Mesenkim
(osteo progenitor) yang berasal dari
periosteum, endosteum, transformasi
sel-sel endotel dari medulla dan
osteoinduksi jaringan otot dan lunak
disekitar, turut bermigrasi.

Hyaluronat
Eksudat yang terbentuk berperan
penting di dalam migrasi, mitosis,
dan deferensiasi sel tsb. Krn dalam
eksudat itu terdapat senyawa
Hyaluronat dan fibronectin yang
merangsang migrasi dan proliferasi
sel.
Pada tahap ini lingkungan fraktur
bersifat asam yang mempengaruhi
aktivitas sel, juga terjadi relatif

Sifat hematom
Tekanan oksigen di tempat hematoma rendah krn aliran
darah menurun. Keadaan relatif hipoksia tsb baik bagi
pembentukan tulang, seperti yang telah dibuktikan invitro.
molekul pemberi sinyal : seperti Transforming Growth
Factor Beta (TGF-) dan platelet derived growth factor
(PDGF), memicu arus gelombang pemasukan sel
mesenkim. Rangkaian sitokin selanjutnya akan membawa
sel-sel repair seperti fibroblast, sel endothel dan
osteoblast ke dalam celah fraktur.
Akibat putusnya pembuluh darah saat fratkur maka aliran
darah dan oksigenasi jaringan menurun . Oxygen tension
menurun, CO2 meningkat keasaman meningkat atau pH
menurun.

Sitokin inflamasi
Mediator kimiawi yang berperan dalam
inflamasi tsb merupakan sitokin, zat
morfogenik dan zat eikosanoid seperti
Prostaglandin (PGE2). Sitokin yang dilepas
trombosit yg berada dalam bekuan darah
tersebut adalah Platelet Derived Growth Factor
(PDGF), Transforming Growth Factor (TGF-)
yang berfungsi merangsang sel mesenkim
yang terdapat pada periosteum dan belum
berdeferensiasi untuk berdeferensiasi menjadi
sel fibroblast, osteoblast & chondrocyte

BMP
TGF- membentuk cytokine lain yg
bersifat osteokonduktif &
osteoindusif yaitu Bone Morphogenic
Protein (BMP) dan Osteogenic
Protein-1 (OP-1) yang berfungsi
mempercepat proses penyembuhan
tulang. BMP adalah non-collagenous
glikoprotein yang berada di dalam
tulang dan berfungsi menstimulasi
sel mesenkim berdeferensiasi

Kaskade proses fraktur healing

fase pembentukan bekuan darah
Hematom pada daerah trauma,
fase inflamasi,
pembentukan callus,
pembentukan tulang primer,
dan remodeling tulang sekunder.

Sistem Immun Dalam Fraktur

Healing
bukan konsep baru meskipun banyak fokus
awal berada dlm pengaturan fraktur healing
oleh sel imun yg berhubungan dengan
signaling sitokin. Kecuali proses tersebut
berhub dg perkembangan embriologi &
pertumbuhan postnatal yg diatur oleh
ontogenetik & mekanisme endokrin,
Fraktur healing post trauma dimulai secara
lokal oleh mekanisme seperti pengaturan
inflamasi dan respon immun bawaan lahir.

Waktu bone healing

EFEK Interleukin 1&6

Diferensiasi dirangsang oleh cytokine interleukin-1 &6
Mediator ini mempunyai efek sistemik & lokal.
Efek sistemik m produksi reaktan pada fase akut di
hepar, peninggian LED, febris melalui mid brain,resorbsi
tulang, & produksi serta migrasi limfosit ke tempat
trauma.
Efek lokalnya atrofi otot, peningkatan sekresi PGE2
(prostaglandin ) dari sel-sel otot, peningkatan kecepatan
mitosis di sumsum tulang dan thymus setelah fraktur dan
trauma jaringan lunak, dan peningkatan jumlah osteoclast
pada metafisis yang tidak rusak sesudah suatu fraktur.
TGF-beta tersebut akan terus dihasilkan osteoblast &
chondrocyte selama penyembuhan tulang berlangsung.

Prostaglandin (PGE2)
dihasilkan oleh tulang yg fraktur &
jaringan otot di sekitarnya. Prostaglandin
meningkatkan pembentukan tulang
melalui pelepasan cyclic Adenosine Mono
Phosphate (cAMP), cGMP, dan growth
faktor yg mengatur proses resorbsi &
deposisi tulang pd remodelling.
Salah satu growth factor yang dirangsang
adalah TGF- yg berfungsi menginduksi
pbtk jar granulasi.
mempunyai efek merangsang migrasi sel
& pembentukan pembuluh darah

IGF berfungsi
untuk menstimuli proliferasi sel
tulang & matriks kartilago.
Produksi prostaglandin pada tulang
oleh obat NSAID Indometacin
menyebabkan kallus yang terbentuk
lemah.
NSAID lain (ibuprofen) tidak
berpengaruh terhadap sintesa
prostaglandin.

Setelah inflamasi hematom selesai

selanjutnya akan terbentuk jaringan
granulasi. Bersamaan tahap ini, sel-sel
yang nekrotik dan eksudat akan
diresorpsi dan akan digantikan oleh selsel osteoprogenitor yang
berdeferensiasi seperti sel-sel fibroblast,
fibrocyte, sel-sel mononuklear dan
endotel pembuluh darah kapiler.
Jaringan granulasi lebih kuat dan kaku

neovaskularisasi
Berlangsung dengan bantuan angiogenetic factor. Sel
endotel vaskuler di daerah fraktur & otot dan jar lunak
sekitar akan mengalami penonjolan sitoplasma
sehingga neovaskuler terbentuk dengan cara migrasi
& reduplikasi. Vaskuler terbentuk ini berjalan paralel
satu sama lainnya dan tegak lurus terhadap fraktur.
Pada fase awal neovaskularisasi lebih banyak terdapat
disekitar pembuluh darah periosteum, sdk fase
selanjutnya pembuluh darah arteri nutricia dari medulla
lebih memegang peran penting.
Fibroblast growth factor ( FGF ) adalah mediator yang
terpenting pada proses angiogenesis penyembuhan
fraktur tulang dan dihasilkan oleh makrofag.

Trauma direk & indirek

Bila yang terjadi adalah fraktur direk & disertai
kerusakan jaringan lunak serta otot yang luas,
maka pembentukan neovaskularisasi tersebut
akan terganggu sehingga dapat terjadi delayed
atau Non Union pada penyembuhan tulang.
Sedangkan bila frakturnya oleh trauma indirek,
kerusakan jaringan lunak yang ditimbulkan tidak
masif sehingga pembuluh darah dan sel-sel
osteoprogenitor akan tumbuh dengan baik.
FGF ini juga pada fase selanjutnya akan
dihasilkan oleh osteoblast & chondrocyte.

Resorpsi tulang
osteoclast aktif meresorpsi sel yang
nekrotik. Proses resorbsi ini banyak
dipengaruhi oleh prostaglandin
dengan cara meningkatkan aktivitas
osteoclast dan penambahan jumlah
sel-sel osteoclast.

Fase mesenkhimal
Regenerasi tulang berlangsung terus & jar granulasi
mengalami transformasi menjadi jar ikat terdiri dari serabut
kolagen. Jaringan ikat ini lebih kuat
Ini dsb Fase Mesenkimal karena yg dominan adalah sel
fibroblast, chondroblast dan makrofag.
Chondrocyte yang pertama kali terbentuk ialah yg terletak
di dekat tulang kortikal dan berasal dari diferensiasi sel
mesenkim yg berasal dari lapisan periosteum. Serabut
kolagen yang disintesa adalah tipe I dan II. Sedangkan
fibroblast mensintesa serabut kolagen tipe III dan tipe V yg
didapatkan pd daerah jaringan ikat yg bersama dengan
pembuluh darah. Pada tahap ini serabut kolagen tipe I
dominan. Di samping kolagen jaringan ini juga terdiri dari
matriks glycosaminoglycans dan proteoglycans.

Electron micr 0steoclast

Jaringan fibrokartilago & Callus

Lanjutan fase mesenkimal yaitu fase chondroid
& chondroid-osteoid. Setelah jar ikat tbt sel
mesenkim berubah menjadi chondroblast yang
kemudian mendeposisi matriks kolagen dan
berubah menjadi chondrocyte yang merupakan
sel dominan di sekitar fraktur maupun lapisan
kambium periosteum. Serabut kolagen yang
dominan pada tahap ini adalah kolagen tipe II
dan IX. Kolagen tipe II akan dideposisi pada area
kartilago yang telah matur, sedangkan tipe IX
berfungsi menstabilisasi serabut kolagen II.

Jaringan fibrokartilago & Callus

Hexosamine, hydroxyproline dan hydroxylisine
mencapai puncak konsentrasinya , yang kmd
akan berkurang pada fase selanjutnya. Sdk kadar
mineral mulai meningkat pula. Dengan tbtknya
jar kolagen matur & mulai tbtuknya sel osteoid
pada fase chondroid-osteoid yang mengikuti fase
chondroid, maka pada daerah fraktur mulai tbt
jaringan kallus yang dapat dibagi menjadi soft
dan hard callus.
kadar proteoglycans pada matriks ekstraseluler
akan meningkat dan tdd dermatan sulfate oleh
fibroblast & chondroitin 4-sulfate selama minggu
kedua oleh sel chondrocyte.

Kalsium mitochondria
chondrosit
Ca mulai terdpt di dalam fraktur callus ternyata banyak ditemukan
pada mitochondria sel chondrocyte. Sel ini menjadi reservoir Ca &
sejalan dengan dimulainya proses mineralisasi kartilago kalsium
secara bertahap dilepaskan oleh mitokondria. Kalsifikasi ini
dimulai diantara dan pada vesikel matriks, serabut kolagen, dan
agregat proteoglycans yang mulai kolaps atau terpisah
(disagregasi).
Soft callus terbentuk pada sentral inflamasi disekitar medulla
dan daerah interfragmen fraktur dan jar kartilago mrpk bag
dominan. Daerah ini memiliki tekanan oksigen rendah.
Tulang pd bag ini akan tbt melalui proses ossifikasi endochondral.
Pada proses ini sel mesenkim yang telah bermigrasi dari jaringan
lunak sekitar fraktur mengalami deferensiasi menjadi sel
chondroid dan sel ini dikenal sebagai inducible progenitor cells
(IOPC). Di sini akan terbentuk kartilago hyalin.

Mineralisasi woven lamellar

bone
Saat mineralisasi tbt woven bone (tulang immatur), yg
selanjutnya mengalami remodelling mjd lamellar bone.
Perubahan sangat dipengaruhi oleh faktor mekanik, listrik
dan humoral serta interaksi antar molekul. Stabilitas fragmen
adalah faktor mekanik yg mempengaruhi jumlah kalus yg
terbentuk.
Hard callus akan tbt sebagai respon kalus primer yaitu
dengan proliferasi sel osteoprogenitor didaerah periosteum
dan sumsum tulang dan sel tersebut dikenal dengan nama
Determined Osteoprogenitor Cells (DOPC). Sel ini mbtuk
ossifikasi intramembranosa & tulang yg terbentuk berupa
mineralized bone trabeculae.
Bila callus yg terbentuk sangat kurang atau tidak terbentuk
sama sekali maka proses penyembuhan tulang akan gagal.

Pada proses pembentukan

kalus
Alkaline phospatase, kolagen tipe II & protein spesifik tulang akan
meningkat konsentrasinya. Agar tbt matriks protein pd kalus maka
chondrocyte & osteoblast harus mengaktifkan gen protein tsb.
Pengaturan ekspresi gen sangat menentukan proses penyembuhan
tulang. Proses chondrogenesis, ossifikasi endochondral, dan ossifikasi
intramembranosa pada kallus ditentukan oleh ekspresi gen yang
dipengaruhi adanya mediator lokal, dan variasi lingkungan mikro,
termasuk stres. Kompresi menghambat ekspresi gen untuk
pembentukan jaringan ikat. Gaya robekan (shear force) meningkatkan
kalsifikasi pada jaringan fibrokolagen dan stress hidrostatik yang
intermiten mengurangi proses tersebut.
Mediator lokal yang berpengaruh ialah acidic Fibroblast Growth Factor
(FGF), basic FGF, dan TGF- yang berfungsi menstimulasi proliferasi
chondrocyte, pembentukan kartilago, proliferasi osteoblast & sintesa
tulang. Sintesa TGF-B juga berhubungan dengan hipertrofi kartilago
dan kalsifikasi pada ossifikasi endochondral.

Rigid fixation vaskularisasi

meningkat oksigenasi baik
Pada keadaan tekanan oksigen yang
rendah akan terbentuk kartilago
yang diduga disebabkan oleh
jauhnya letak pembuluh darah,
sedangkan pada tekanan yang lebih
tinggi jaringan tulang akan
terbentuk.

BMP (bone morphogenic

protein)
seperti misalnya BMP-3 atau osteogenin,
berfungsi mengubah fenotipe sel mesenkim
menjadi osteoblast.
Insuline-like growth factor-II (IGF-II) adalah
rantai tunggal polipeptida yang berfungsi
didalam menstimulasi proliferasi sel-sel
tulang dan matriks kartilago.
Produk IGF-II distimulasi hormon
parathyroid dan 1,25 dihidroksi vitamin D3

Bridging callus & non union

Perbaikan kekuatan fraktur ditentukan jumlah tulang tbt yg
menjembatani fragmen tulang, bukan kalus yg tbtk.
Kekuatan kallus berhub dg kadar Ca yg tdp didalamnya.
Kekuatan tegangan (tensile strength) kallus berhubungan
dengan rasio kalus dg area tulang kortikal. Gerakan
interfragmen sangat berpengaruh terhadap penyembuhan.
Gerak berkurang bila penyembuhan berlangsung baik.
Apabila stabilitas mekanis cukup baik dan ujung fragmen
menempel maka soft callus yg terbentuk akan minimal,
namun hard callus yang tipis akan cepat diganti oleh
proses pembentukan sistem Haversian (ossifikasi
endochondral) yang cepat. Sebaliknya bila immobilisasi
antar fragmen inadekuat, maka akan terbentuk
extuberant cartilaginous callus. Apalagi jika keadaan ini
disertai juga dg jarak antar fragmen yg jauh, maka dpt
terjadi non union karena jar fibrosa persisten atau kallus
tidak osteogenik.

PROSES MINERALISASI & OSSIFIKASI

/ Fase 0steogenik

Kallus mengalami mineralisasi. Proses

mulai minggu ke tiga setelah fraktur,
dengan dimulai dilepasnya Ca oleh
mitokondria & mulai berkurangnya
proteoglycans beserta agregatnya.
Mineralisasi kallus berlangsung dalam
suatu urutan aktivitas . Sel chondrocyter
akan mensintesa serabut kolagen tipe-I
yang mempunyai suatu ruang yang
disebut hole zone dan akan mendeposisi
kristal kalsium hidroksiapatit diantara
serabut kolagen. Proses ini memerlukan
dua fungsi sel.

Proses mineralisasi kallus

Pertama ialah menghilangkan matriks fibrokartilaginous callus &
tingginya konsentrasi proteoglycans yg menghambat mineralisasi.
Utk mencapai ini chondrocyte mensekresi neutral proteo
glycanses yg mendegradasi molekul proteoglyc saat mineralisasi.
Cara kedua setelah sel mempersiapkan matriks utk mineralisasi,
chondrocyte & selanjutnya osteoblast akan melepaskan pre
packaged kompleks CaPO4 ke dlm matriks dg jalan melepaskan
kuncup vesikel matriks dari membran sel. Vesikel tsb akan
membawa neutral protease: yg tdd endopeptidase, Alanyl napthylamidase, serta aminipeptidase & enzim alkaline
phospatase yg akan mendegradasi matriks yg kaya proteoglycans
& menghidrolisa ATP & ester fosfat yg kaya energi utk menyediakan
ion fosfat bagi pengendapan kalsium. Bersamaan dg mineralisasi
kallus, aktivitas kedua enzim tsb akan meningkat.

 vesikel tersebut akan membawa neutral

protease: yang terdiri dari Endopeptidase,
Alanyl -Napthylamidase, Serta
Aminipeptidase Dan Enzim Alkaline
Phospatase yang akan mendegradasi matriks
yang kaya proteoglycans dan menghidrolisa
ATP dan Ester Fosfat yang kaya energi untuk
menyediakan ion fosfat bagi pengendapan
kalsium. Bersamaan dengan mineralisasi
kallus, aktivitas kedua enzim tersebut akan
meningkat

Bridging callus
Ujung fragmen tulang berangsur diselimuti massa
kallus fusiform berisi woven bone yg terus
meningkat. Semakin banyak mineral yg dideposisi,
semakin keras kalus yang terbentuk. Stabilitas
fragmen fraktur terus meningkat & clinical union tjd,
yaitu bgian yg fraktur mjd tidak nyeri lagi & tampak
tulang yg menghubungkan fragmen fraktur (Bridging
callus) secara radiologis.
Meski demikian penyembuhan belum selesai karena
bag ini lebih lemah dibandingkan tulang normal.
Kekuatan yang sama dengan tulang normal akan
tercapai setelah proses remodelling berlangsung.

Tahap akhir penyembuhan

terbentuk lamellar bone dari woven
bone yg terbentuk pada fase
sebelumnya, disertai resorpsi kalus
yg tak diperlukan. Proses remodelling
berlangsung bertahun-tahun, lama
setelah pasien kembali fungsi
normal & secara radiologis nampak
union lengkap dan tjd pd periosteum,
endosteum, tulang kortikal &
trabekulae.

 Bone modelling unit (BMU) adalah satu grup sel-sel

yang saling terkait dan berpartisipasi di dalam
remodelling pada suatu area tulang tertentu melalui
aktivitas sel yang terdiri dari aktivasi, resorpsi, dan
formasi.
Pergantian woven bone oleh lamellar bone tdd
proses resorpsi osteoclast pd trabecula tulang yg
berlebihan & lokasi yang tidak benar & pembentukan
tulang sesuai dengan garis gaya yg bekerja pada
tulang oleh osteoblast pada daerah yg telah diresorpsi.
Di samping itu, kanal medulla mulai terbentuk kembali.
Selanjutnya osteoblast akan tertanam di dalam matriks
menjadi osteocyte.

YG mempengaruhi proses
remodelling
Rangsang listrik oleh adanya stres akibat pembebanan
titik berat badan tubuh yang mengikuti hukum Wolf,
menyebabkan proses osteoblastik pada bagian muatan
listrik negatif dan osteoclastik pada bag listrik positif.
Selain rangsang listrik dan mekanik, volume tulang
yang terbentuk juga dipengaruhi keseimbangan antara
resorpsi dan deposisi tulang yg diatur oleh kontrol
sistemik hormon parathyroid yang mengatur
keseimbangan kalsium dan fosfat dan faktor lokal yaitu
growth factor. Sedangkan faktor lokal yg berperanan
adalah Insuline-like Growth Factor II (IGF II), Bone
Morphogenic Protein (BMP), & prostaglandin

Growth factor yg berperan pd

pembentukan kallus & inisiasi
mineralisasi

Collagenase, gelatinase dan stomelysin

adalah enzim yg mengurai protein menjadi
komponen matriks ekstraseluler pd kalus
dan berfungsi menjadi komponen matriks
ekstraseluler pada kalus dan berfungsi di
dalam mempersiapkan proses mineralisasi.
Interleukin-I juga mengatur penghancuran
kalus fraktur dan merangsang
pembentukan kalus yang terkalsifikasi.

 Prostaglandin yang walaupun merangsang

aktivitas osteoclast, berperanan di dalam
proses ossifikasi selanjutnya, karena resorpsi
tulang adalah prekusor pembentukan tulang
baru.
BMP (bone morphogenic protein) seperti
misalnya BMP-3 atau osteogenin, berfungsi
mengubah fenotipe sel mesenkim menjadi
osteoblast.
Insuline-like growth factor-II (IGF-II)
berfungsi didalam menstimulasi proliferasi
sel-sel tulang dan matriks kartilago. Produksi
IGF-II distimulasi oleh hormon parathyroid

ORIF compression plate

kompresi pada fraktur akan mengeliminasi proses resorbsi
ujung tulang kortikal seperti pada penyembuhan yang
normal. Proses resorbsi ini berhubungan dengan micromotion (gerak mikro) dan regangan pada daerah fraktur.
Dengan demikian mereka berhasil mendemonstrasikan
pentingnya stabilitas untuk pembentukan primer tulang.
Apabila stabilitas tidak dipertahankan, maka gerakan mikro
tersebut akan merangsang resorbsi oleh osteoklas dan
menghambat contact healing dan gap healing. Compression
plating yang berhasil dan disertai dengan friksi dan
preloading akan menghilangkan gerakan mikro dan
regangan. Meskipun demikian gerakan antar fragmen yang
sedikit dapat menguntungkan karena akan mempercepat
dan memperkuat union.

Gangguan plate dan screw

Terdapat dua teori remodelling pada penggunaan
plate dan screw, yaitu teori gangguan pada
vaskularisasi dan perlindungan terhadap stres.
Adanya proses revaskularisasi pada pembentukan
osteon sekunder dan stres yang disebabkan
plating dan screw menyebabkan porositas pada
tulang kortikal dan dinding korteks yang tipis,
sehingga memudahkan terjadinya refraktur
setelah implan dicabut. Oleh karena itu jarak
pemasangan plating dan screw harus seoptimal
mungkin sehingga tidak merusak pembuluh darah
medulla tulang.

Nail dan Ex Fix

Intramedullary Nailing ataupun fiksasi eksterna, juga dapat
terjadi pembentukan osteon primer maupun sekunder
setelah pembentukan callus. Pada Intramedullary Nailing,
pertumbuhan periosteal callus yang menonjol berbeda
dengan plating yang endosteal callus-nya yang lebih utama.
Demikian pula pada pemakaian fiksasi eksterna.
Fiksasi eksterna biasanya kurang rigid dibanding dengan
plating, sehingga pembentukan callus dapat tjd melalui
periosteal callus. Rigiditas komposit yg digunakan untuk
memfiksasi sangat menentukan proses union pada
penyembuhan fraktur.
Pin loosening terjadi apabila fiksasi kurang rigid dan terjadi
pergerakan pada jarak fragmen-fragmen fraktur.

Yg Pengaruhi penyembuhan Fraktur

Faktorlokal yang berpengaruh adalah kerusakan luas pada
tulang & jaringan lunak di sekitar fraktur, terputusnya suplai
pembuluh darah, terdapatnya imposisi jaringan lunak di antara
fragmen fraktur, immobilisasi dan reduksi yang inadekuat,
adanya infeksi atau proses keganasan, dan tulang yang nekrotik
akibat avaskularitas, radiasi, trauma panas dan kimiawi, atau
infeksi. Faktor sistemik yang berpengaruh adalah umur, hormon,
aktivitas fungsional, fungsi saraf dan nutrisi.
Faktor mekanis juga mempengaruhi penyembuhan fraktur.
Apabila kompresi yang diberikan pada tulang terlalu kuat maka
seltulang akan nekrosis. Juga stres yang inadekuat di antara
fragmen-fragmen fraktur akan gagal menimbulkan respon
osteogenik. Kompresi sirkuler pada pemakaian weight bearing
cast atau cast brace akan menguntungkan jika digunakan dengan
cara dan waktu tepat.

non-union atau delayed

union
Fraktur mengalami non-union bila belum terjadi
jaringan tulang s/d 6-8 bulan setelah trauma.
Sedangkan delayed union bila jaringan tulang
belum terbentuk setelah 3-9 bulan. Secara
patologis, pada non-union didapatkan penghubung
jaringan lunak yang terdiri dari kartilago, jaringan
ikat, atau keduanya, tanpa disertai cairan. Fibrous
union akan sulit sembuh dan biasanya
membutuhkan bone grafting, sedangkan
hypertrophic non union yang didominasi oleh
fibrokartilago hanya membutuhkan stabilisasi.

Fase Remodelling tulang

Woven bone remodeling menjadi tulang lamellar melalui
kerjasama antara resorbsi osteoklast dan pembentukan
osteoblast Resorpsi tulang terjadi akibat jumlah dan aktivitas
osteoklas yang lebih tinggi dibandingkan osteoblas.
Hormon, SitokinProinflamatori dan PGE2 (prostaglandin E2)
menstimulasi pembentukan osteoklas langsung maupun
melalui RANKL (Receptor Activator Of Nuclear Factor K
Ligand), sehingga terjadi differensiasi dan fusi prekursor
osteoklas mjd osteoklas.
Sitokin proinflamatori dan PGE2 juga mampu menghambat
pembentukan OPG (osteoprotegerin) yang berfungsi untuk
menghambat pembentukan osteoklas. RANKL & OPG
merupakan sel yang berperan pada survival dan apoptosis
osteoklas dan osteoblas.(Isaksson)

aktivasi osteoklas pada resorpsi

tulang
diawali dgn adanya pengeluaran M-CSF
(Macrophage-Colony Stimulating Factor) oleh sel
stromal. M-CSF akan berikatan dengan c-Fms yg
tdp pada permukaan prekursor osteoklas shg
merangsang diferensiasi dan proliferasi
progenitor hematopoetik menjadi pre-osteoklas
yang kemudian mengekspresikan RANK.
Mekanisme aksi dari M-CSF adalah dengan upregulasi RANK (Receptor Activator Of Nuclear
Factor K) pada sel progenitor osteoklas dan
down-regulasi ekspresi OPG shg dp meningkatkan
pembentukan dan aktivasi osteoklas.

Jaringan tulang sembuh

sempurna
Morfogenesis tulang dimulai lagi pd jar sbg akibat trauma. Fraktur
healing dan bone repair merupakan regenerasi jaringan post natal
yang dipercayai sebagai gambaran ontologi selama perkembangan
embriologi tulang proses perkembangan dan gen yang secara
sempurna diekspresikan dalam stem sel embrionik selama siklus
morfogenetik perkembangan tulang juga diekspresikan dalam
jaringan callus dari fraktur. dipercayai bahwa garis besar proses
ontologi selama fraktur healing yang memungkinkan tulang dapat
sembuh tanpa ada pertumbuhah jaringan scar & akhirnya
regenerasi kerusakan jar sampai mendekati struktur sebelum
trauma.
ini berbeda dg penyembuhan jar lunak, dimana penyembuhan
disertai pembentukan jaringan fibroblas dan Fibrous healing
Diantara jaringan yg saling mempengaruhi (vascular,
hematopoietic, tulang, saraf) penting untuk regenerasi tulang tanpa
hambatan.