SARI

PUSTAKA

TERAPI BERTARGET
MOLEKULER SEBAGAI
TERAPI TERBARU
PADA KANKER
OLEH:
SERVIKS
I Gusti Agung Ngurah Agung
Sentosa

PEMBIMBING:
dr. I N G Budiana, SpOG (K)

PENDAHULUAN
Kanker serviks kanker terbanyak
kelima pada wanita di seluruh dunia.
Survey kesehatan WHO (2010) 500.000
kasus baru di dunia.
AS + 20 kasus per 100.000 penduduk
wanita per tahun.
ASEAN
Singapura 25,0 per 100.000 penduduk
pada ras Cina sedangkan 17,8 per 100.000
penduduk pada ras Melayu
Thailand sebesar 23,7 per 100.000 penduduk.

 AS Angka Insidens+kematian Kanker serviks

menurun
ASEAN 3.700 kematian (2006)
Indonesia 40.000 kasus baru/tahunnya
Deteksi stadium awal 5 years survival 92%.
Penelitian fase III standar pengobatan
radioterapi primer + kemoterapi berbasis
platinum secara bersamaan.
85% ~ stadium 1
70% ~ stadium 2
40% ~ stadium 3

 Obat kemoterapi (cisplatin, paclitaxel,

ifosfamide, dan topotecan) kanker
serviks stadium lanjut dan metastase
toksisitas >>
Pengembangan strategi pengobatan
baru berbasis molekuler
1. meningkatkan hasil pengobatan
2. pencarian terapi berbasis non-platinum

KAJIAN
PUSTAKA

Sejarah Terapi Bertarget

Molekuler

Papirus Mesir sekitar 1600 SM

1950an operasi
1960an radioterapi
1975 (Khler & Milstein) antibodi
monoklonal (MoAbs)
1980 Antibodi chimeric pertama
dihasilkan
1997 Rituximab disetujui FDA (AS)
pengobatan sel-B non-Hodgkin limfoma

 Pendekatan langsung dan tidak langsung.

Pendekatan langsung menargetkan
antigen tumor untuk mengubah proses
sinyal (antibodi monoklonal (MoAbs)
/molekul kecil)
Pendekatan tidak langsung antigen
tumor yang diekspresikan pada permukaan
sel/ligan (antibodi monoklonal /ligan
peptida yang berikatan pada reseptor sel
tumor)

Biologi Molekuler Kanker

Serviks

Angiogenesis Inhibitor
EGFR (keluarga protein transmembran
reseptor kinase erbB atau HER) yaitu EGFR
(HER1 atau erbB1), erbB2 (HER2), ErbB3
(HER3) dan erb4 (HER4)
EGFR teraktivasi ligan berikatan dengan
domain ekstraseluler
Epidermal Growth Factor (EGF),
Transforming Growth Factor-A (TGF-A),
Amphiregulin, Betacellulin, Heparin Bound
EGF atau Epiregulin

 Cetuximab (IMC-225, Erbitux) anti-EGFR

antibodi rekombinan, immunoglobulin G1
chimeric manusia/tikus
Menghambat perkembangan siklus sel,
promosi apoptosis, antiangiogenesis, dan
peningkatan potensi aktivitas imunologi
(antibodi seluler sitotoksik)
Efektivitasnya kanker kepala-leher yang
refrakter atau kanker kolorektal

 Matuzumab (EMD 72000) IgG1

monoklonal manusia yang bekerja
pada EGFR
Efektivitasnya karsinoma sel
skuamosa esofagus, karsinoma
serviks, kanker ovarium, karsinoma
sel skuamosa kepala-leher dan
karsinoma kolorektal

 Bevacizumab antibodi monoklonal yang

bertarget pada VEGF, efektivitasnya: jenis
tumor padat
Sunitinib menghambat proliferasi tumor
dan angiogenesis (reseptor VEGFR1,
VEGFR2 dan VEGFR3, serta Platelet Derived
Growth Factor Reseptor (PDGFR), Stem Cell
Factor Receptor (c-KIT) dan FLT3)
Pazopanib tirosin kinase inhibitor pada
VEGFR1, 2, dan 3; PDGFR; dan c-KIT

Peneliti
Monk 2010

Terapi
Pazopanib

PFS
18 weeks

Toksisitas
Diarrhea (11)
Abdominal
pain (5)

Monk 2009

Bevacizumab

3.4 months

Anorexia (3)
Hypertension
(15)
Pain (13)
Thrombosis
(11)
Gastrointestin

Mackay 2010

Sunitinib

3.5 months

al toxicity (9)
Fatigue (16)
Diarrhea (16)
Hypertension

Mammalian target of
rapamycin (mTOR)
inhibitors

Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)

protein kinase terkait pengaturan
pertumbuhan sel dan perkembangan
siklus sel.
mTOR kompleks 1 (mTORC1) : inisiasi
translasi eukariotik faktor 4E Binding
Protein (4E-BP1) dan protein Ribosom S6
Kinase 1 (S6K1) meningkatkan
pengkodean mRNA dalam pertumbuhan
sel dan regulasi siklus sel.

 E6 berinteraksi dengan Tuberous

Sclerosis Complex 2 (TSC2)
mengakibatkan peningkatan aktivitas
mTOR inaktivasi target fosforilasi
mTOR 4E-BP1 sintesis protein
Penelitian tahap II: 23 pasien
(temsirolimus) 1 pasien Partial
Response dan 15 pasien Stable
Disease, median PFS adalah 5,5 bulan

DNA-damaging
anticancer agents
Perbaikan DNA oleh sistem RH PARP1 dan
PARP2.
Epigenetik BRCA dan Fanconi Anemia
Complementation Group F (FANCF)
perbaikan RH
Kanker serviks FANCF tidak aktif
hipersensitif mitomycin C
Inhibitor PARP (kanker serviks stadium lanjut)
monoterapi /kombinasi dengan platinum

 Mulainya mitosis dipicu oleh CyclinDependent Kinase 1 (CDK1)/B kompleks

cyclin
Aktivitas CDK menonaktifkan
fosforilasi (WEE1 dan MYT1) dan
mengaktifkan defosforilasi pembelahan
sel oleh protein fosfatase.
WEE1 dinonaktifkan oleh small
interfering RNA (siRNA) dikombinasi
adryamicin menginduksi apoptosis.

Therapeutic targeting of
apoptosis
HPV E6 onkoprotein degradasi p53
Histone Deacetylase Complex (HDAC)
deasetilasi p53 (menekan aktivitas p53)
Proteasome inhibitor + Inhibitor HDAC
kadar normal p53 memulihkan
mekanisme apoptosis
Meningkatkan Recombinant TNF
Related Apoptosis Inducing Ligand
(rhTRAIL) apoptosis sel kanker serviks

Angka Harapan Hidup

AJCC Cancer Staging Manual (2002 ) edisi
ke-7
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

93%
80%
63%
58%
35%
32%
16%
15%

pada
pada
pada
pada
pada
pada
pada
pada

stadium
stadium
stadium
stadium
stadium
stadium
stadium
stadium

1A
1B,
2A,
2B,
3A,
3B,
4A
4B.

 Secara keseluruhan 5 years survival

59% (stadium 1B), 44% (stadium2B) dan
24% (stadium 3B) dengan radioterapi
65% (stadium 1B), 61% (stadium 2B)
dan 44% (stadium 3B)
dengankemoradioterapi.