Metabolik Endokrin - 2

Sindrom Cushing
Nur Hafizah Ainaa Abu Hassan
10 2008 307

ABSTRAK
Glukokortikoid yang berlebihan kronis, apa pun penyebabnya menyebabkan
terjadinya gejala-gejala dan gambaran fisik yang dikenal sebagai sindrom Cushing. Keadaan
tersering secara iatrogenik, diakibatkan oleh terapi glokokortikoid kronis. Sindrom Cushing
spontan disebabkan oleh kelainan hipofisis atau adrenal atau dapat terjadi sebagai
konsekuensi sekresi ACTH oleh tumor-tumor non-hipofisis (sindrom ACTH ektopik). Penyakit
Cushing didefinisikan sebagai bentik spesifik tumor hipofisis yang berhubungan sekresi
ACTH hipofisis berlebihan.

Metabolik Endokrin - 2

PENDAHULUAN
Sindrom Cushing adalah gangguan hormonal yang disebabkan kortisol plasma berlebihan
dalam tubuh (hiperkortisolisme), baik oleh pemberian glukokortikoid jangka panjang dalam
dosis farmakologik (iatrogen) atau oleh sekresi kortisol yang berlebihan akibat gangguan
aksis hipotalamus-hipofisisadrenal (spontan).
Nama sindrom Cushing diambil dari Harvey Cushing, seorang ahli bedah yang
pertama kali mengidentifikasikan penyakit ini pada tahun 1912. Penyakit ini ditandai dengan
obesitas badan (truncal obesity), hipertensi, mudah, lelah, amenorea, hirsutisme, striae
abdomen berwarna ungu, edema, glukosuria, osteoporosis, dan tumor basofilik hipofisis.
Sindrom Cushing relatif langka dan paling sering terjadi pada usia 20 hingga 50 tahun. Orang
yang menderita obesitas dan DM-tipe 2, disertai dengan hipertensi dan gula darah yang tidak
terkontrol, akan meningkatkan risiko terserang penyakit ini.
Sebagian

besar

kasus

sindrom

Cushing

disebabkan

iatrogenik

pemberian

glukokortikoid eksogen, sedangkan kejadian tahunan sindrom Cushing endogen telah

diperkirakan sebesar 13 kasus per juta individu. Dari kasus-kasus ini, sekitar 70% disebabkan
hiperplasi adrenal bilateral oleh hipersekresi ACTH hipofisis atau produksi ACTH oleh tumor
non endokrin (pituitary ACTH-producing tumor), 15% karena ACTH ektopik, dan 15%
karena tumor adrenal primer.4 Insiden hiperplasi hipofisis adrenal tiga kali lebih besar pada
wanita dari pada laki-laki, kebanyakan muncul pada usia dekade ketiga atau keempat. Insiden
puncak dari sindrom Cushing, baik yang disebabkan oleh adenoma adrenal maupun hipofisis
terjadi sekitar usia 25-40 tahun. Pada ACTH ektopik, insiden lebih sering pada laki-laki
dibanding wanita.
Kasus kali ini mengenai seorang ibu ke puskesmas dengan keluhan bertambah gemuk.
Berdasarkan anamnesa diketahui bahwa pasien sering merasa nyeri pada sendi lutut sejak dua
tahun lalu. Selama ini pasien selalu minum jamu rematik untuk menghilangkan rasa nyeri.
Pemeriksaan Fisik: Keadaan umum baik, kesedaran compos mentis, TB 158cm, BB72 kg, TD
150/90 mmHg, Nadi 90 kali/menit. Muka tampak bulat, abdomen membesar, tampak striae
pada perut, hepar, lien tidak teraba membesar.
Laboratorium: Hb 16 g/dL, leukosit 4800/uL, GDP 140 mg/dL.

Metabolik Endokrin - 2

RUMUSAN MASALAH
Bertambah gemuk, muka tampak bulat, abdomen membesar, tampak striae dan nyeri sendi
lutut 2 tahun yang lalu.

ANAMNESIS
Semasa anamnesis, soal jawab antara doktor dan pasien adalah sangat penting untuk
melakukan pemeriksaan lanjut untuk diagnosis penyakit yang dihidapi. Doktor perlulah
menanyakan riwayat sesorang pasien misalnya:
i.
ii.
iii.
iv.
v.
vi.
vii.
viii.
ix.

Apakah keluhan pasien?

Apakah gejala-gejala yang dirasakan pasien ?
Ada tidak pasien mengalami peningkatan berat badan?
Pasien ada merasakan mual dan muntah tidak?
Nafsu makan pasien meningkat atau menurun?
Adakah pasien pernah terjatuh?
Menanyakan riwayat penyakit pasien.
Menanyakan riwayat keluarga.
Menanyakan riwayat konsumsi obat yang pernah diambil.

Metabolik Endokrin - 2

PEMERIKSAAN
PEMERIKSAAN FISIK 10
Jenis
B1 (Breath)

Pemeriksaan
Inspeksi: Pernafasan cuping hidung kadang terlihat, pergerakan
dada simetris
Palpasi: Vocal premitus teraba, tidak terdapat nyeri tekan
Perkusi: Suara sonor
Auskultasi: Terdengar bunyi nafas normal, tidak terdengar

bunyi nafas tambahan

B2 (Blood)
Leukositosis
Granulositosis
Limfopenia relatif
B3 (Brain)
Compos mentis,
Perasaan depresi
B4 (Bladder)
Poliuria
Kadang terbentuk batu ginjal
Retensi natrium
B5 (Bowel)
Peningkatan berat badan
Nyeri pada daerah lambung
Striae pada daerah abdomen
Mukosa bibir kering
Suara redup
B6 (Muskulokeletal dan Kulit tipis
Peningkatan pigmentasi
integuman)
Mudah memar
Atropi otot
Ekimosis
Moon face
Obesitas trunkus

Pada pemeriksaan fisik akan didapatkan :

1. Obesitas 4
Pasien mengalami peningkatan jaringan adiposa di wajah (moon face), punggung atas
di pangkal leher (buffalo hump), dan di atas klavikula (bantalan lemak
supraklavikularis).

Metabolik Endokrin - 2

Obesitas sentral dengan jaringan adiposa meningkat di mediastinum dan peritoneum;

peningkatan ratio pinggang-pinggul yakni > 1 pada pria dan > 0,8 pada wanita. Hasil

CT scan abdomen, menunjukkan peningkatan lemak visceral yang jelas.

2. Kulit 4
Facial plethora terutama di pipi.
Violaceous striae (striae ungu) > 0,5 cm, umumnya di abdomen, pantat, punggung

bawah, paha atas, lengan atas, dan payudara.

Terdapat ekimosis.
Pasien dapat mempunyai telangiectasias dan purpura.
Atrofi cutaneous dengan eksposur jaringan vaskular subkutan dan kulit tenting .

Kelebihan glucocorticoid menyebabkan peningkatan lanugo facial hair.

Acanthosis nigricans, yang berhubungan dengan resistensi insulin

dan

hiperinsulinisme . Umumnya ditemukan di axila, siku, leher, dan di bawah payudara.

3. Jantung dan renal
Hipertensi dan edema dapat terjadi karena aktivasi kortisol dari reseptor
mineralokortikoid menuju natrium dan retensi air. 3
4. Gastroenterologi
Ulkus peptikum dapat terjadi dengan atau tanpa gejala. Khususnya pada risiko pasien
yang diberi dosis tinggi glukokortikoid.
5. Endokrin
Galaktore dapat terjadi ketika tumor hipofisis anterior menghambat tangkai hipofisis

yang mengarah ke tingkat prolaktin tinggi.

Rendahnya kadar testosteron pada pria dapat mengakibatkan penurunan volume testis

dari penghambatan LHRH dan LH / FSH fungsi. 3

6. Rangka / otot
Dapat terjadi kelemahan otot proksimal. Terjadinya osteoporosis dapat menyebabkan
patah tulang, kyphosis, kehilangan tinggi, dan nyeri tulang rangka aksial.

Metabolik Endokrin - 2

PEMERIKSAAN PENUNJANG
A. Pemeriksaan Laboratorium
1. Pada pemeriksaan laboratorium sederhana biasanya ditemukan leukositosis dengan
granulositosis dan limfopenia relatif. Jumlah netrofil antara 10.000 25.000/ mm3,
eosinofil 50/ mm3.
2. Hipokalemia, hipokloremi, dan alkalosis metabolik biasanya ditemukan pada kasus
ACTH ektopik. Hiperglikemi (DM terjadi pada 10% kasus) dan hipokalemia.
3. Pemeriksaan laboratorik diagnostik.
Pemeriksaan kadar kortisol dan overnight dexmethasone supression test yaitu dengan
memberikan 1 mg dexamethason pada jam 11 malam, esok harinya diperiksa lagi
kadar kortisol plasma. Pada keadaan normal kadar ini menurun. Pemeriksaan 17hidroksi kortikosteroid dalam urin 24 jam (hasil metabolisme kortisol), 17-ketosteroid
dalam urin 24 jam.
4. Tes tes khusus untuk membedakan hiperplasi-adenoma atau kadar karsinoma:
a. Urinary dexamethasone suppression test
Ukur kadar 17-hidroksi kortikosteroid dalam urin 24 jam, kemudian diberikan
dexamethasone 4 X 0,5 mg selama 2 hari, perikda lagi kadar 17-hidroksi
kortikosteroid bila tidak ada atau hanya sedikit menurun, mungkin ada
kelainan.
Berikan dexamethasone 4 X2 mg selama 2 hari, bila kadar 17-hidroksi
kortikosteroid menurun berarti ada supresi kelainan adrenal itu berupa
hiperplasi, bila tidak ada supresi kemungkinan adenoma atau karsinoma.
b. Short oral metyrapone test
Metirapone menghambat pembentukan kortisol sampai pada 17-hidroksi
kortikosteroid. Pada hiperplasi, kadar 17-hidroksi kortikosteroid akan naik
sampai 2 kali, pada adenoma dan karsinoma tidak terjadi kenaikan kadar 17hidroksi kortikosteroid dalam urin.
c. Pengukuran kadar ACTH plasma
d. Test stimulasi ACTH
Pada adenoma didapati kenaikan kadar sampai 2-3 kali, pada karsinoma tidak
terdapat kenaikan.
Pemeriksaan kadar ACTH plasma dapat digunakan untuk membedakan berbagai penyebab
Sindrom Cushing, terutama memisahkan penyebab dependen ACTH dan independen ACTH.
Pada sindrom ACTH ektopik, kadar ACTH bisa jadi meningkat > 110 pmol/L (500pg/mL),
dan pada kebanyakan pasien, kadar ACTH berada di atas 40 pmol/L (200pg/mL).
Pada sindrom Cushing sebagai akibat mikroadenoma atau disfungsi hopotalamik pituitari,
kadar ACTH berkisar 6-30pmol/L (30-150pg/mL) [normal : < 14 pmol/L (< 60pg/mL) ].

Metabolik Endokrin - 2

B. Pemeriksaan Radiologi
Pemeriksaan radiologik untuk memeriksa adrenal adalah pencitraan tomografi komputer (CT
Scan) abdomen. CT Scan bernilai untuk menentukan lokalisasi tumor adrenal dan untuk
mendiagnosis hiperplasia bilateral. CT scan resolusi tinggi pada kelenjar hipofisis dapat
menunjukkan daerah-daerah dengan penurunan atau peningkatan densitas yang konsisten
dengan mikroadenoma pada sekitar 30% dari penderita-penderita ini. 9
CT scan kelenjar adrenal biasanya menunjukkan pembesaran adrenal pada pasien
dengan sindrom Cushing dependen ACTH dan massa adrenal pada pasien dengan adenoma
atau karsinoma adrenal.
Semua pasien yang mengalami hipersekresi ACTH hipofisis harus menjalani
pemeriksaan pancitraan MRI scan hipofisis dengan bahan kontras gadolinium. Dengan teknik
ini, mikroadenoma kecil bisa ditemukan. Pada pasien dengan produksi ACTH ektopik,
tomografi menjadi pilihan utama. 5
Penyebab

ACTH plasma

Supresi

CT scan

deksametason
Penyakit cushing

Meningkat

Ya

Adenoma hipofisis, hiper plasia

adrenal bilateral

Adenoma adrenal

Rendah

Tidak

Neoplasma adrenal

Karsinoma adrenal

Rendah

Tidak

Neoplasma adrenal, besar

Sangat tinggi

Tidak

Hiperplasia adrenal bilateral,

ACTH ektopik

hipofisis normal, beberapa

neoplasma ganas lain

DIAGNOSIS
DIAGNOSIS KERJA
Adanya sindrom Cushing dapat ditentukan berdasarkan anmnesis dan pemeriksaan jasmani
yang telah dijelaskan. Diagnosis umum sindrom Cushing bergantung pada kadar produksi

Metabolik Endokrin - 2

kortisol dan kegagalan menekan produksi kortisol secara normal bila diberikan dexamethason.
Ada juga tes tes spesifik yng dipakai untuk menentukan ada tidaknya irama srikadian normal
pelepasan hormon kortisol dan mekanisme pengaturan umpan balik yang sensitif. Tidak ada
irama srikandian dan berkurang atau berkurangnya kepekaan sistem pengaturan umpan balik
merupakan ciri sindrom cushing. 2
Pemeriksaan fisiologi dapat membantu membedakan Cushing hipofisis dari Cushing
ektopik atau Cushing korteks adrenal primer. Pada sindrom Cushing ektopik dan korteks
adrenal terdapat sekresi abnormal ACTH atau kortisol biadanya tidak berubah pada
perengsangan ataupun penekanan untuk menguji mekanisme kontrom umpan balik negatif
yang normal. 2
Pada pemeriksaan laboratorium jika uji kadar kortisol plasma > 5 g/dl pada sampel jam 8
pagi setelah pemberian deksametason pada tengah malam, uji urine 24 jam dengan kadar
kortisol bebas > 100 g/hari, supresi deksametason dosis rendah selama 2 hari dan kegagalan
menekan kortisol plasma hingga < 5 g/dl ini di diagnosiskan dengan sindrom Cushing.
Untuk mengetahui penyebab sindrom cushing dilakukan uji deksametason 2 hari dosis tinggi
dan uji ACTH plasma
CT Scan resolusi tinggi pada kelenjar hipofisis dapat menunjukan daerah-daerah
penurunan atau peningkatan densitas yang konsisten dengan mikroedema pada sekitar 30%
dari penderita-penderita ini. CT Scan kelenjar adrenal biadanya menunjukkan pembesaran
adrenal pada kasus sindrom Cushing tergantung ACTH dan massa adrenal pada pasien dengan
adenoma atau karsinoma adrenal. 2

Metabolik Endokrin - 2

DIAGNOSIS BANDING
Obesitas
Merupakan problem bandingan yang paling sering dijumpai pada sindroma Cushing. 17Hidroksikortikosteroid di urin sering meningkat; lebih lanjut, sekitar 15% pasien-pasien yang
gemuk, kadar kortisol dalam plasma tidak tersupresi secara adekuat sebagai respons terhadap
uji supresi deksametason 1 mg semalaman. Pada obesitas sederhana, ekskresi kortisol bebas
dalam urin normal, seperti juga suprebilitas yang normal dari kortikosteroid dalam urin pada
uji supresi dengan dosis rendah selama 2 hari. 5

Alkoholisme Kronik
Sejumlah pasien-pasien alkoholisme mempunyai gambaran klinis dan biokimia sindroma
Cushing (sindroma pseudo-Cushing yang diinduksi oleh adanya alkohol) disertai dengan
peningkatan kadar basal kortisol dalam plasma, variasi diurnal yang abnormal, peningkatan
jumlah produksi kortisol, peningkatan ekskresi kortikosteroid urin, dan supresibilitas dengan
deksametason yang abnormal. Abnormalitas-abnormalitas ini akan kembali normal bila
penggunaan alkohol dihentikan. 5

Depresi
Depresi endogen sering menyebabkan peningkatan sekresi kortisol disertai dengan
peningkatan kadarnya dalam plasma, tidak adanya variasi diurnal, peningkatan kortisol bebas
dalam urin, peningkatan 17-hidroksikortikosteroid urin dan gagalnya supresibilitas dengan
deksametason. Dinamika steroid yang abnormal akan pulih kembali bila keadaan psikologis
kembali normal. Pasien-pasien ini dapat dibedakan dengan sindroma Cushing sejati, karena
pasien-pasien yang hanya mengalami depresi akan tetap menunjukkan respons kortisol yang
normal terhadap hipoglikemia yang diinduksi oleh insulin, sedangkan pasien-pasien dengan
sindroma Cushing tidak. Di samping itu, pasien depresi biasanya mempertahankan respons
normal terhadap uji deksametason dosis rendah 2 hari. 5

Metabolik Endokrin - 2

ETIOLOGI
Sindrom Cushing dibagi menjadi dua jenis: 3
1. Dependan ACTH
i.
Hiperfungsi korteks adrenal tumor
ii.
Sindrom ACTH ektopik
2. Independan ACTH
i.
Hiperplasi korteks adrenal autonom
ii.
Hiperfungsi korteks adrenal tumor (adenoma dan karsinoma)

Penyebab sindrom Cushing dapat berupa: 3

a) Pemberian steroid eksogen
Pemberian steroid eksogen dapat menyebabkan terjadinya sindrom Cushing.
Gejala kelebihan glukokortikoid umumnya terjadi dengan pemberian steroid oral,
namun kadang-kadang suntikan steroid ke dalam sendi dan penggunaan inhaler steroid

juga dapat menyebabkan sindrom Cushing.

Pasien yang sedang mendapat terapi steroid dapat mengalami sindrom Cushing
dengan gangguan yang mencakup berbagai penyakit rematologi, paru, saraf, dan

nefrologi.
Pasien yang telah mengalami transplantasi organ juga beresiko terkena sindrom
Cushing karena steroid eksogen diperlukan sebagai bagian dari rejimen obat
antipenolakan.

b) Overprduksi glukokortikoid endogen 4

Adenoma penghasil ACTH hipofisis
Adenoma hipofisis yang mensekresi ACTH berasal dari corticotrophs di
hipofisis anterior.
ACTH yang disekresi oleh corticotrophs dilepaskan ke dalam sirkulasi dan
bekerja pada korteks adrenal untuk menghasilkan hiperplasia dan merangsang
sekresi steroid adrenal.
Adenoma yang besar dapat menyebabkan hilangnya produksi hormon lainnya
dari hipofisis anterior (TSH, FSH, LH, hormon pertumbuhan, dan prolaktin)

dan hormon vasopresin di hipofisis posterior.

Adrenal lesi primer 4
Overproduksi glucocorticoids dapat disebabkan adanya adenoma adrenal,
karsinoma adrenal, macronodular atau hiperplasia adrenal micronodular. Para zona

Metabolik Endokrin - 2

fasciculata dan reticularis zona lapisan korteks adrenal biasanya menghasilkan

glukokortikoid dan androgen.
Kompleks Carney adalah bentuk familial micronodular hiperplasia kelenjar
adrenal. Ini merupakan gangguan dominan autosomal dan ACTH yang
menyebabkan sindrom Cushing independen. Hiperpigmentasi merupakan salah
satu ciri gangguan tersebut.
c) Ektopik ACTH kadang-kadang disekresi oleh sel oat atau smal cell lung tumors atau
tumor karsinoid. 3

PATOFISIOLOGI
Korteks adrenal mensintesis dan mensekresi empat jenis hormon kortisol (glukokortikoid),
aldosterol (mineralokortikoid), androgen dan estrogen. Secara fisiologis hipotalamus berada
di otak dan kelenjar hipofisis berada tepat di bawahnya. 7 Inti paraventrikular (PVN) dari
hipotalamus melepaskan Corticotrophin-releasing hormone (CRH), yang merangsang
kelenjar hipofisis untuk melepaskan adrenocorticotropin (ACTH). ACTH bergerak melalui
darah ke kelenjar adrenal kemudian merangsang pelepasan kortisol. Kortisol disekresi oleh
korteks kelenjar adrenal dari daerah yang disebut zona fasciculata sebagai respons terhadap
ACTH. Peningkatan kadar kortisol menyebabkan umpan balik negatif (negative feedback)
pada hipofisis sehingga menurunkan jumlah ACTH yang dilepaskan dari kelenjar hipofisis. 6
Sindrom Cushing mengacu terhadap kelebihan kortisol berdasarkan etiologi apapun,
baik kelebihan kadar pemberian glukokortikoid eksogen ataupun overproduksi kortisol
endogen. Overproduksi glukokortikoid endogen atau hiperkortisolisme yang independen
ACTH biasanya disebabkan oleh neoplasma yang mensekresi kortisol dalam korteks kelenjar
adrenal (neoplasma adrenocortical primer). Biasanya merupakan sebuah adenoma dan jarang
karsinoma. Adenoma ini menyebabkan kadar kortisol dalam darah sangat tinggi, terjadinya
umpan balik negatif terhadap hipofisis dari tingkat kortisol yang tinggi akan menyebabkan
tingkat ACTH sangat rendah.5 Kelebihan glukokortikoid dapat menyebabkan keadan-keadaan
seperti dibawah ini:
1. Metabolisme protein dan karbohidrat 2
Glukokortikoid mempunyai efek katabolik dan anti-anabolik pada protein, menyebabkan
menurunnya kemampuan sel-sel pembentk protein untuk mensistesis protein, sebagai

Metabolik Endokrin - 2

akibatnya terjadi kehilangan protein pada jaringan seperti kulit, otot, pembuluh darah, dan
tulang. Secara klinis dapat ditemukan: Kulit mengalami atropi dan mudah rusak, luka-luka
sembuh dengan lambat. Ruptura serabut-serabut elastis pada kulit menyebabkan tanda
regang pada kulit berwarna ungu (striae). Otot-otot mengalami atropi dan menjadi lemah.
Penipisan dinding pembuluh darah dan melemahnya jaringan penyokong vaskule
menyebabkan mudah timbul luka memar. Matriks protein tulang menjadi rapuh dan
menyebabkan osteoporosis, sehingga dapat dengan mudah terjadi fraktur patologis.
Metabolisme karbohidrat dipengaruhi dengan merangsang glukoneogenesis dan
menganggu kerja insulin pada sel-sel perifer, sebagai akibatnya penderita dapat
mengalami hiperglikemia. Pada seseorang yang mempunyai kapasitas produksi insulin
yang normal, maka efek dari glukokortikoid akan dilawan dengan meningkatkan sekresi
insulin untuk meningkatkan toleransi glukosa. Sebaliknya penderita dengan kemampuan
sekresi insulin yang menurun tidak mampu untuk mengkompensasi keadaan tersebut, dan
menimbulkan manifestasi klinik DM.
2. Distribusi jaringan adiposa
Distribusi

jaringan

adiposa

terakumulasi

didaerah

sentral

tubuh

Obesitas

Wajah bulan (moon face). Memadatnya fossa supraklavikulare dan tonjolan servikodorsal
(punguk bison), Obesitas trunkus dengan ekstremitas atas dan bawag yang kurus akibat
atropi otot memberikan penampilan klasik perupa penampilan Chusingoid.

3. Elektrolit
Efek minimal pada elektrolit serum. Kalau diberikan dalam kadar yang terlalu besar dapat
menyebabkan retensi natrium dan pembuangan kalium. Menyebabkan edema,
hipokalemia dan alkalosis metabolik. 2

4. Sistem kekebalan
Ada dua respon utama sistem kekebalan; yang pertama adalah pembentukan antibody
humoral oleh sel-sel plasma dan limfosit B akibat ransangan antigen yang lainnya
tergantung pada reaksi-reaksi yang diperantarai oleh limfosit T yang tersensitasi.
Glukokortikoid mengganggu pembentukan antibody humoral dan menghambat pusat
germinal limpa dan jaringan limpoid pada respon primer terhadap anti gen. Gangguan
respon imunologik dapat terjadi pada setiap tingkatan berikut ini: 2

Metabolik Endokrin - 2

Proses pengenalan antigen awal oleh sel-sel sistem monosit makrofag

Induksi dan proleferasi limfosit imunokompeten
Produksi antibodi
Reaksi peradangan
Menekan reaksi hipersensitifitas lambat

5. Sekresi lambung
Sekeresi asam lambubung dapat ditingkatkan sekresi asam hidroklorida dan pepsin dapat
meningkat. Faktor-faktor protekitif mukosa dirubah oleh steroid dan faktor-faktor ini
dapat mempermudah terjadinya tukak. 2
6. Fungsi otak
Perubahan psikologik terjadi karena kelebihan kortikosteroid, hal ini ditandai dengan oleh
ketidak stabilan emosional, euforia, insomnia, dan episode depresi singkat. 2
7. Eritropoesis
Involusi jaringan limfosit, ransangan pelepasan neutrofil dan peningkatan eritropoiesis.
Namun secara klinis efek farmakologis yang bermanfaat dari glukokortikoid adalah
kemampuannya untuk menekan reaksi peradangan. Dalam hal ini glukokortikoid dapat
menghambat hiperemia, ekstra vasasi sel, migrasi sel, dan permeabilitas kapiler,
menghambat pelapasan kiniin yang bersifat pasoaktif dan menekan fagositosis. Efeknya
pada sel mast; menghambat sintesis histamin dan menekan reaksi anafilaktik akut yang
berlandaskan hipersensitivitas yang dperantarai anti bodi. Penekanan peradangan sangat
deperlukan, akan tetapi terdapat efek anti inflamasi yang merugikan penderita. Pada
infeksi akut tubuh mungkin tidak mampu melindungi diri sebagai layaknya sementara
menerima dosis farmakologik. 2

Pada kasus lain dengan dependen ACTH, Penyakit Cushing hanya merujuk kepada
hiperkortisolisme sekunder akibat produksi berlebihan ACTH dari corticotrophic pituitary
adenoma. Hal ini menyebabkan kadar ACTH dalam darah meningkat bersamaan dengan
kortisol dari kelenjar adrenal. Kadar ACTH tetap tinggi karena tumor menyebabkan hipofisis
menjadi tidak responsif terhadap umpan balik negatif dari kadar kortisol yang tinggi. Pada
Cushing disease, hipersekresi ACTH terjadi secara episodik tidak beraturan sehingga ritme
sirkadian tidak dapat dideteksi. Glukokortikoid yang dihasilkan tidak mampu memberi efek
umpan balik negatif sehingga hipersekresi ACTH dapat terus berlangsung. Selain itu,

Metabolik Endokrin - 2

ketidakteraturan hipersekresi dapat menyebabkan hasil pemeriksaan ACTH dan kortisol

dalam batas normal. Walau demikian, ketidakteraturan ritme diurnal dapat dideteksi dengan
peningkatan kortisol bebas di urin dan kadar kortisol malam hari. 4
ACTH juga dapat disekresi berlebihan pada pasien-pasien dengan neoplasma yang
memiliki kapasitas untuk menyintesis dan melepaskan peptida mirip ACTH baik secara kimia
maupun fisiologik. ACTH berlebihan yang dihasilkan dalam keadaan ini menyebabkan
rangsangan yang berlebihan terhadap sekresi kortisol oleh korteks adrenal dan disebabkan
oleh penekanan pelepasan ACTH hipofisis. Jadi, kadar ACTH yang tinggi pada penderita ini
berasal dari neoplasma dan bukan dari kelenjar hipofisisnya. Sejumlah besar neoplasma dapat
menyebabkan sekresi ektopik ACTH. Sekresi ACTH pada pasien neoplasma adrenal bersifat
otonom. Adenoma korteks adrenal umumnya hanya menyebabkan manifestasi ekses
glukokortikoid karena hanya mensekresi kortisol. Sebaliknya, karsinoma adrenal juga
mensekresi mineralokortikoid dan androgen. Neoplasma-neoplasma ini biasanya berkembang
dari jaringan-jaringan yang berasal dari lapisan neuroektodermal selama perkembangan
embrional. Karsinoma sel paru, karsinoid bronkus, timoma, dan tumor sel-sel pulau di
pankreas, merupakan contoh-contoh yang paling sering ditemukan. 4
Pada pasien dengan sekresi ACTH ektopik, peningkatan ACTH dan kortisol lebih
besar dan episodik. Selain itu, sekresi ini tidak dapat dikontrol dengan umpan balik negatif
menggunakan terapi glukokortikoid. Gejala sindroma Cushing tidak terlalu tampak karena
awitannya mendadak dan dibarengi gejala keganasan yang mendasarinya. 5
Pada Cushing disease, sekresi androgen adrenal juga meningkat seiring kadar ACTH
dan kortisol. Pada wanita akan terjadi hirsutisme, akne, dan amenorrhea; pada pria, kortisol
akan menghambat sekresi LH sehingga sekresi testosteron dari testis turun. Hasilnya adalah
impotensi dan penurunan libido. 5

MANIFESTASI KLINIS
Banyak dari tanda dan gejala sindrom Cushing mengikuti secara logis dari aksi yang diketahui
akan aksi glukokortikoid. Respon katabolik dalam jaringan yang mendukung perifer
menyebabkan kelemahan otot dan lemas, osteoporosis & striae kulit yang lebar. Ostoporosis
dapat menyebabkan kolapsnya badan vertebral dan fraktur patologis dari tulang lain. Karena
kelemahan otot proksimal yang progresif, pasien mungkin mengalami kesulitan naik tangga,
keluar dari kursi yang rendah, dan mengangkat tangan mereka.

Metabolik Endokrin - 2

Peningkatan glukoneogenesis hepatic dan resistensi insulin dapat menyebabkan

toleransi glukosa yang terganggu. Diabetes Mellitus klinis dijumpai pada kira-kira 20%
pasien yang mungkin bersifat individu denga predisposisi diabetes. Diabetes Mellitus timbul
dalam 140 nmol/hari d (50 g/d) mendukung sindrom Cushing. Diagnosis definitif kemudian
ditegakkan dengan kegagalan urine kortisol untuk turun 95%, dan diperlukan test kombinasi
untuk memberikan diagnosa yang tepat. Memburuknya hipertensi dan diabetes mellitus,
kesulitan dengan penyembuhan luka, peningkatan infeksi, osteopenia, dan osteoporosis
sehingga dapat terjadi fraktur. 5
Pasien dengan sindrom Cushing dapat mengeluhkan berat badannya bertambah,
terutama di wajah, daerah supraclavicula, punggung atas dan dada. Pasien sering melihat
perubahan di kulit mereka, termasuk stretch mark ungu, mudah memar, dan tanda-tanda lain
dari kulit yang menipis.
Hiperkortisolisme mendorong penumpukan jaringan adiposa pada tempat-tempat
tertentu, khususnya di wajah bagian atas (menyebabkan moon face), daerah antara kedua
tulang belikat (buffalo hump) dan mesentrik (obesitas badan). Jarang, tumor lemak episternal
dan pelebaran mediastinum sekunder terhadap penumpukan lemak. Alasan untuk diatribusi
yang aneh jaringan adiposa ini belum diketahui tetapi berhubungan dengan resistensi insulin
atau peningkatan kadar insulin. 5
Wajah tampak pletorik tanpan disertai peningkat kadar sel darah merah. Hipertensi
sering terjadi dan bisa dijumpai perubahan emosional, mudah tersinggung dan labil sampai
depresi berat, bingung dan psikosis.
Pada wanita peningkatan kadar androgen adrenal dapat menyebabkan jerawat,
hirsustism, oligomenorea atau amenorea dan haid tidak teratur. Beberapa tanda-tanda dan
simptom pada pasien dengan hiperkortisolisme misalnya obesitas, hipertensi, osteoporosis dan
diabetis adalah non-spesifik dan kerana itu kurang membantu dalam mengdiagnosis
hiperkortisolisme. Sebaliknya tanda-tanda mudah berdarah, striae yang khas, miopati dan
virilisasi (meskupon kurang sering) adalah lebih sugestif sindrom Cushing. Pada pria,
penghambatan LHRH dan FSH / LH fungsi dapat menyebabkan penurunan libido dan
impotensi.
Kecuali pada sindrom Cushing iatrogenik, kadar kortisol plasma dan urin meningkat.
Kadang-kadang hipokalemia, hipokloremia dan alkalosis metabolik dijumpai terutama dengan
produksi ACTH ektopik. Pasien dengan tumor pituitari yang menghasilkan ACTH (penyakit
Cushing) dapat mengeluh sakit kepala, poliuria dan nokturia, masalah penglihatan, atau
galaktorea.

Metabolik Endokrin - 2

Gejala klinis dapat digolongkan menurut faal hormon korteks adrenal:

1. Gejala hipersekresi kortisol (hiperkortisisme)
a. Obesitas yang sentrifetal dan moon face
b. Kulit tipis sehingga muka tampak merah, timbul striae dan ekimosis
c. Otot-otot atofi karena efek katabolisme protein
d. Osteoporosis dapat menimbulkan fraktur kompresi dan kifosis
e. Aterosklerosis yang menimbulkan hipertensi
f. Diabetes Mellitus
g. Alkalosis, hipokalemia dan hipokloremia
2. Gejala hipersekresi 17-ketosteroid:
a. Hirsurtisme (wanita menyerupai lelaki)
b. Suara dalam
c. Acne
d. Amenorea atau impotensi
e. Pembesaran klitoris
f. Otot-otot hipertrofi (maskulinisasi)
Pada sindrom Cushing yang paling karakteristik adalah gejala hipersekresi kortisol, kadangkadang bercampur gejala-gejala lain. Umumnya penyakit ini tidak jelas diketahui, gejala
pertama ialah penambahan berat badan. Sering di sertai gejala psikis sampai psikosis.
Penyakit ini hilang timbul, kemudian terjadi kelemahan, mudah infeksi, timbul ulkus
peptikum dan mungkin frakture vertebra. Kematian disebabkan oleh kelemahan umum,
penyakit kardiovaskular (CVD) dan jarang oleh koma diabetikum.
Gambaran klinis sindrom Cushing
Obesitas
Pletora facial
Hirsutisme
Kelainan menstruasi
Hipertensi
Kelemahan otot
Nyeri tubuh bagian belakang
Striae
Akne
Gejala-gejala psikologis
Luka-luka memar
Gagal jantung kongestif
Edema
Batu ginjal
Sakit kepala
Poliuria-Polidipsi
Hiperpigmentasi

Persentase
94
84
82
76
72
58
58
52
40
40
36
22
18
16
14
10
6

Metabolik Endokrin - 2

PENATALAKSANAAN
Pengobatan sindrom cushing tergantung ACTH, apakah sumber ACTH adalah hiposis atau
ektopik. Beberapa pendekatan terapi dugunakan pada kasus dengan hipersekresi ACTH
hipofisis. Jika dijumpai tumor hipofisis sebaiknya diusahakan reseksi tumor transfenoidal.
Tetapi jika terdapat bukti hiperfungsi hipofisis namun tumor tidak dapat ditemukan maka
sebagai gantinya dapat dilakukan radiasi kobalt pada kelenjar hipofise.
Kelebihan kortisol juga dapat ditanggulangi dengan adrenalektomi total dan diikuti
pemberian kortisol dosis fisiologik atau dengan kimia yang mampu menghambat atau
merusal sel-sel korteks adrenal yang mensekresi kortisol. Pengobatan sindrom ACTH ektopik
adalah dengan reseksi neoplasma yang mensekresi ACTH atau adrenalektomi atau supresi
kimia fungsi adrenal seperti dianjurkan pada penderita sindrom cushing jenis tergantung
ACTH hipofisis.
A. Penyakit Cushing 1
Mengangkat dan menghancurkan lesi dasar sehingga dapat mengkoreksi hipersekresi
hormon-hormon adrenal tanpa menyebabkan induksi terjadinya kerusakan adrenal atau
hipofisis ayang membutuhkan terapi pengganti permanen terhadap defisiensi hormonhormon yang timbul. Kini, terapi penyakit Cushing adalah untuk mengontrol hipersekresi
ACTH oleh hipofisis dengan cara pembedahan mikro, berbagai bentuk terapi radiasi dan
inhibisi sekresi ACTH secara farmakologis. Untuk terapi hiperkortisolisme sendiri dengan
adrenalektomi.
B. Sindrom ACTH Ektopik 1
Penyembuhan sindrom ACTH ektopik hanya dapat dilakukan pada tumor yang bersifat
benign seperti karsinoid-karsinoid bronkial atau timus atau feokromositoma. Terapi akan
dipersulit jika ada tumor metastase yang maligna dan disertai dengan hiperkortisolisme
yang berat. Terapi untuk tumor primer biasanya tidak berhasil dan tindakan lain harus
diambil untuk mengatasi kadar steroid yang berlebihan.
Hipokalemia berat mungkin membutuhkan penggantian kaliun dalam dosis besar serta
sipronolakton untuk memblokade efek mineralokortikoid.

Metabolik Endokrin - 2

Obat untuk memblokade sintesis steroid (ketokonazol, metirapon dan aminoglutetimid)

bermanfaat tetapi obat-obat ini dapat menyebabkan hipoadrenalisme dan sekresi steroid
harus dimonitor dan diberikan setoid pengganti bila perlu. Dosis ketokonazol ialah 400800 mg/hari terbagi dalam dosis dan biasanya ditoleransi dengan baik.
Adrenalektomi bilateral jarang dibutuhkan tapi mungkin jika hiperkortisolisme sulit di
kontrol.
C. Tumor-tumor Adrenal 1
Adenoma Adrenal
Dilakukan adrenalektomi unilateral dan hasilnya sangat baik karena aksis
hipotalamus-hipofisis dan adrenal kontralateral tersupresi oleh adanya sekresi kortisol
yang berlangsung lama. Penderita-penderita ini dapat mengalami insufisiensi adrenal
pada masa post operatif dan membutuhkan terapi glukokortikoid selama maupon
sesudah tindakan pembedahan sampai adrenal yang tersisa pulih berfungsi kembali.

Karsinoma Adrenal
Terapinya kurang memuaskan dan sebagian besar penderita telah mengalami
metastasis pada saat diagnosis dibuat, biasanya ke retroperitoneum, hepar dan paru-

paru.
Terapi Operatif
Jarang terjadi penyembuhan dengan tindakan pembedahan tetapi eksisi bermanfaat
untuk mengurangi massa tumor dan derajat hipersekresi steroid steroid. Sekresi steroid
yang menetap tidak dapat disupresi segera setelah periode operasi menunjukan adanya

sisa metastasis.
Terapi Medis
Mitotan merupakan obat pilihan. Dosisnya 6-12 g/hari peroral dibagi 3-4 dosis. Dosis
ini sering harus dikurangi karena timbulnya efek samping pada 80% penderita (diare,
nausea, muntah, somnolen, depresi). Sekitar 70% penderita berhasil mencapai reduksi
sekresi steroid tetapi hanya 35% yang berhasil dikecilkan ukuran tumornya. Karena
mitotan akan mengurangi 17-hidroksi kortikosteroid dalm urin dengan pengaruhnya

pada metabolisme kortisol di hepar.

D. Hiperplasia Adrenal Nodular
Bila ketergantungan ACTH hipofisis dapat diperlihatkan, hiperplasia makronoduler dapat
diobat seperti kasus penyakit Cushing yang lain. Ketika ketergantungan tidak ada seperti
hiperplasia makronoduler dan pada beberapa kasus hiperplasia makronodular maka
adrenalektomi bilateral dapat dilakukan. 1

Metabolik Endokrin - 2

KOMPLIKASI
Sindrom Cushing, jika tidak diobati, menghasilkan morbiditas serius dan bahkan kematian.
Pasien mungkin menderita dari salah satu komplikasi hipertensi atau diabetes. Kerentanan
terhadap infeksi meningkat. Kompresi patah tulang belakang osteoporosis dan nekrosis
aseptik kepala femoral dapat menyebabkan kecacatan. 9 Nefrolisiasis dan psikosis dapat
terjadi. Setelah adrenalektomi bilateral, seorang dengan adenoma hipofisis dapat
memperbesar progresifitas, menyebabkan kerusakan lokal (misalnya, penurunan bidang
visual) dan hiperpigmentasi; komplikasi ini dikenal sebagai sindrom Nelson. 9

PROGNOSIS
1. Sindrom Cushing
Merupakan tipe sindroma Cushing yang paling sering ditemukan dan berjumlah kira-kira
70% dari kasus yang dilaporkan. Penyakit Cushing lebih sering pada wanita dari pada pria
(rasio wanita; pria kira-kira 8:1) dan umur saat diagnosis biasanya antara 20 dan 40 tahun.
Sindrom Cushing yang tidak diobat sering berakibat fatal dan kematian dapat disebabkan
oleh tumor-tumor yang mendasarinya, seperti pada sindrom ACTH ektopik dan karsinoma
adrenal. Pada sebagian besar kasus, kematian terjadi akibat hiperkortisolisme yang
menetap dan komplikasi-komplikasinya termasuk hipertensi, penyakit kardiovaskular,
stroke, tromboembolisme dan kerentanan terhadap infeksi. Pada penelitian, 50% penderita
meninggal dunia dalam waktu 5 tahun setelah awitan. 1
2. Penyakit Cushing
Dengan kemajuan teknik pembedahan mikro hipofisis dan iradiasi dengan partikel besar
sejumlah besar penderita puenyakit Cushing dapat berhasil diterapi dan angka morbiditas
serta mortalitas operasi yang terjadi dengan melakukan adrenalektomi bilateral tidak lagi
merupakan gambaran riwayat alamiah penyakit tersebut. Harapan hidup untuk pasien
diperkirakan lebih panjang pada penelitian terdahulu. Namun peningkatan angka
mortalitas iadalah karena kardiovaskular. Penderita penyakit Cushing yang mempunyai
tumor hipofisis berukuran besar pdaa saat didagnosis akan mempunyai prognosis yang
lebih buruk dan dapat menngal akibat invasi tumor atau hiperkortisolisme yang menetap. 1
3. Tumor-tumor Adrenal

Metabolik Endokrin - 2

Tumor-tumor primer adrenal menyebabkan 17-19% kasus-kasus sindroma Cushing;

adenoma dan karsinoma terjadi dalam jumlah jumlah kurang lebih sama dengan dewasa.
Prognosis pada adenoma sangat baik, walaupon angka mortalitas dan morbiditas yang
terjadi dalam kaitan dengan tindakan adrenalektomi harus dipertimbangkan pada penderita
tersebut.1 Adenoma adrenal yang berhasil diobati dengan pembedahan mempunyai
prognosis baik dan tidak mungkin kekambuhan terjadi. Prognosis bergantung pada efek
jangka lama dari kelebihan kortisol sebelum pengobatan, terutama aterosklerosis dan
osteoporosis.
Prognosis karsinoma adrenal adalah amat jelek, disamping pembedahan. Laporan-laporan
memberi kesan survival 5 tahun sebesar 22 % dan waktu tengah survival adalah 14 bulan.
Usia kurang 40 tahun dan jauhnya metastasis berhubungan dengan prognosis yang jelek. 5
4. Sindrom ACTH Ektopik
Kelainan ini berjumlah sekitar 15% dari seluruh kasus sindroma Cushing. Sekresi ACTH
ektopik paling sering terjadi akibat karsinoma small cell di paru-paru; tumor ini menjadi
penyebab pada 50% kasus sindroma tersebut. Hipersekresi ACTH ektopik diperkirakan
terjadi pada 0,5-2% pasien dengan tumor ini.Prognosis buruk pada penderita sindrom
ACTH ektopik yang disebabkan tumor-tumor maligna pada penderita-penderita ini yang
disertai dengan hiperkortisolisme sering hanya bertahan hidup berhari atau beminggu
belaka. Sebagian penderita menunjukkan respons terhadap sekresi tumor dan kemoterapi.
Prognosis lebih baik pada penderita sindrom ACTH ektopik yang disebabkan oleh tumor
benigna. 1

EPIDEMIOLOGI
Sindrom Cushing iatrogenik (akibat pengobatan dengan kortikosteroid) adalah bentuk paling
umum dari sindrom Cushing. Insidensi tumor hipofisis mempunyai kadar kejadian lebih
tinggi, sebanyak satu dari lima orang, tetapi hanya sejumlah kecil yang aktif dan
memproduksi hormon berlebihan. Orang dewasa dengan penyakit ini juga mungkin
mengalami gejala berat badan ekstrim, pertumbuhan rambut berlebihan pada wanita, tekanan
darah tinggi, dan masalah kulit. Selain itu, mereka juga menunjukkan keadaan seperti: 9

Kelemahan otot dan tulang

Kemurungan, mudah marah, atau depresi

Metabolik Endokrin - 2

Gangguan tidur

Kadar gula darah tinggi

Gangguan haid pada wanita dan libido pada pria

Kepala botak/ alopesia

Hiperkolesterolemia

KESIMPULAN
Sindrom Cushing adalah gangguan hormonal yang disebabkan kortisol plasma berlebihan
dalam tubuh (hiperkortisolisme), baik oleh pemberian glukokortikoid jangka panjang dalam
dosis farmakologik (iatrogen) atau oleh sekresi kortisol yang berlebihan akibat gangguan
aksis hipotalamus-hipofisisadrenal (spontan). Sindrom cushing bisa diakibatkan oleh adenoma
adrenal, karsinoma adrenal, penyakit cushing, dan ACTH ektopik. Diagnosis penyakit dapat
dilakukan dengan mendapatkan data daripada anamnesa dan pemeriksaan yang benar.
Penatalaksanaan yang diberikan tergantung etiologinya, sebagai contoh bila diagnosis
adenoma atau karsinoma ditegakkan, maka dapat dilakukan eksplorasi adrenal dengan eksisi
tumor. Sindrom Cushing, jika tidak diobati, menghasilkan morbiditas serius dan bahkan
kematian. Pasien mungkin menderita dari salah satu komplikasi hipertensi atau diabetes.
Kerentanan terhadap infeksi meningkat. Kompresi patah tulang belakang osteoporosis dan
nekrosis aseptik kepala femoral dapat menyebabkan kecacatan.

Metabolik Endokrin - 2

DAFTAR PUSTAKA
1. Sindrom Cushing. Francis S. John D. Endokrinologi Dasar & Klinik. Ed. 4. Jakarta: ECG;
2004:430-45
2. Sylvia A. Price; Patofisiolgi Konsep klinis Proses-Proses Penyakit Jakarta;ECG:2004
3. Schteingart D. Gangguan Hipersekresi Adrenal. In : Price SA, Wilson LM, editors.
Patofisiologi Konsep Klinis Proses Penyakit. Ed 6. Vol 2. Jakarta: EGC; 2003:1237-1244.
4. Adler GK. Cushing Syndrome. Harvard Medical School. USA 2009. Available from
http://emedicine.medscape.com/article/117365.
5. Piliang S, Bahri C. Hiperkortisolisme. In : Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid III.
Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam. Edisi IV FKUI. 2006.halm .
1979-1983
6. Ganong, William F. 1998. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran.17th . Jakarta: EGC.
7. Guyton, AC. 1997. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran.9th . Jakarta: EGC.
8. Mansjoer, Arif, dkk. 2007. Kapita Selekta Kedokteran Jilid 1. Edisi 3. Jakarta: Media
Aesculapius FKUI
9. Gordon H, et al. Disorders of the Adrenal Cortex-Cushing Syndrome. In: Kasper D, et al.
Editors. Harrison Principls of Internal Medicine Sicteenth Edition. McGraw-Hill. New
York. USA. 2005. 2134-8.
10. Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism (December 2002): by Kenneth
L. Becker (Editor), C. Ronald Kahn (Editor), Robert W. Rebar (Editor) By Lippincott
Williams & Wilkins Publishers.