Terapi Anti-Inflamasi Nonsteroidal Pada Uveitis Anterior Akut Rekuren

Vanessa M. B. Fiorelli, MD, Pooja Bhat, MD, and C. Stephen Foster, MD, FACS, FACR
Informa Healthcare USA, 2010
ABSTRAK
Tujuan : Untuk mengetahui efek terapi nonsteroidal anti inflamasi (NSAID) dalam mencegah
terjadinya rekurensi uveitis pada pasien dengan nongranulomatous berulang, idiopatik, atau
HLA-B27 yang terkait uveitis anterior akut (AAU).
Metode : Kasus diambil secara retrospektif dari 59 pasien dengan terdiagnosis uveitis anterior
akut (AAU) berulang yang diobati dengan obat celecoxib atau obat diflunisal.
Hasil : Lamanya terapi NSAID rata-rata adalah sekitar 21,2 5,7 bulan. Jumlah rata-rata untuk
semua pasien yang mengalami kekambuhan sebelum diberikan terapi NSAID secara sistemik
adalah 2,84 per orang/tahunnya. Kekambuhan menurun menjadi 0,53 per orang/tahunnya setelah
di follow up dengan terapi NSAID (p<0.001). Tingkat kekambuhan sebelum dan setelah
pengobatan pada kelompok dengan HLA-B27 yang positif adalah sebanyak n = 21,
dibandingkan dengan tingkat kekambuhan sebelum dan setelah pengobatan pada kelompok
HLA-B27 yang negatif adalah sebanyak (n = 38) dinilai signifikan dan secara statistik bermakna
(p < 0.001).
Kesimpulan: Serangan dan pajanan secara kumulatif terhadap pemberian kortikosteroid dapat
dicegah dengan memberikan terapi NSAID secara sistemik pada pasien dengan uveitis anterior
akut (AAU) berulang.

INTRODUKSI
Uveitis anterior akut rekuren adalah peradangan intraokular yang paling umum
ditemukan dan terdapat sekitar 8,2 kasus baru per 100.000 orang pertahunnya. Uveitis anterior
akut rekuren didefinisikan sebagai iritis yang berulang atau iridocyclitis yang dapat diatasi dalam
waktu 3 bulan. Dari sudut pandang etiologinya, penyakit ini merupakan salah satu penyakit yang
paling sulit untuk didiagnosa.
Dengan diperkenalkannya kortikosteroid pada tahun 1949, pengobatan inflamasi pada
penyakit mata benar-benar telah merevolusi. Kortikosteroid topikal telah berkhasiat dan
merupakan lini pertama dari terapi untuk penyakit inflamasi akut pada mata. Efek samping dari
penggunaan steroid yang berkepanjangan atau berulang-ulang, terutama pada katarak dan
glaukoma, telah didokumentasikan dengan baik. Sebelum munculnya kortikosteroid, obat
NSAID, khususnya aspirin, telah digunakan dalam pengobatan peradangan pada mata. Sebuah
tinjauan dari uji klinis terhadap penggunaan dan kemanjuran terapi NSAID dalam oftalmologi
awalnya diterbitkan oleh Mayoritas Flach.
Tinjauan secara klinis yang berhubungan dengan NSAID dan bagaimana cara menangani
inflamasi pada mata untuk profilaksis pasca operasi telah didokumentasikan dengan tinjauan
secara klinis dan eksperimental dari uveitis dengan terapi menggunakan NSAID. Pengalaman
kami di Massachusetts Eye Research and Surgery Institution (MERSI) menunjukkan bahwa
NSAID oral sangat berguna dalam pengelolaan jangka panjang terhadap pasien dengan
nongranulomatous, idiopatik akut, atau HLA-B27 yang terkait dengan uveitis anterior yang
rekuren, dan secara substansial kortikosteroid memang mengurangi inflamasi dan dalam banyak
kasus memungkinkan pasien untuk tetap dalam keadaan remisi setelah steroid dihentikan. Kami
menyajikan analisis secara retrospektif terhadap penggunaan NSAID oral sebagai profilaksis
dalam pencegahan rekurensi dari uveitis pada pasien dengan uveitis anterior yang rekuren.

METODE
Diambil dari catatan klinis sebanyak 59 pasien yang terdiagnosis uveitis anterior akut
berulang yang disampaikan MERSI antara Mei 2005 dan April 2008 kemudian dievaluasi.
Semua pasien dengan uveitis serangan baik berulang dan akut periode follow-up minimal 1
2

tahun sebelum dan setelah mulai terapi NSAID oral disertakan. Semua 59 pasien

yang

terdiagnosis uveitis menjalani tes skrining standar yang dilakukan oleh MERSI.
Penyelidikan ini meliputi tes terhadap sifilis dan HLA-B27. Semua pasien diperiksa oleh
penyidik utama (CSF) di setiap kunjungan. Klasifikasi uveitis dilakukan sesuai dengan
rekomendasi Uveitis Study Group International. Peradangan ruang anterior dinilai seperti yang
didefinisikan oleh Foster dan Vitale. Menurut SUN deskripsi kelompok uveitis, serangan itu
dianggap akut jika onset tiba-tiba dan kurang dari 3 bulan. Pasien dengan tanda-tanda, gejala,
dan hasil pemeriksaan laboratorium yang mengarah ke penyakit rheumatologic dievaluasi lebih
lanjut oleh konsultasi rheumatologi. Beberapa variabel yang dinilai, termasuk usia saat onset
muncul, jumlah dan durasi serangan, penyakit sistemik terkait, waktu dan durasi penggunaan
kortikosteroid topikal, dan waktu serta durasi penggunaan NSAID sistemik. Rekurensi
peradangan sebelum memulai terapi NSAID dicatat dari dokumentasi dalam catatan grafik dari
pasien yang diperoleh dari dokter merujuk, sedangkan setelah pemberian terapi NSAID tercatat
pada pemeriksaan di MERSI seperti efek samping sementara pada NSAID.
Perbaikan didefinisikan sebagai tidak adanya kekambuhan atau inflamasi lagi setelah
berhenti terapi NSAID sistemik / terapi kortikosteroid sistemik selama minimal 6 bulan. NSAID
sistemik yang dievaluasi dalam penelitian ini adalah celecoxib (Celebrex, Pfizer, New York, NY)
dan diflunisal (Dolobid, Merck, Rahway, NJ).
Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan uji Wilcoxon untuk membandingkan
perbedaan dari kambuh sebelum dan selama pengobatan NSAID. Mann-Whitney test digunakan
untuk membandingkan perbedaan dalam tindak lanjut dan remisi antara kelompok berikut:
celecoxib dan diflunisal, HLA-B27 positif dan negatif, dan kelompok pria dan wanita. Nilai P
kurang dari 0,05 dianggap signifikan secara statistik. Penelitian ini telah disetujui oleh
Institutional Review Board dari Massachusetts Eye dan Ear Infirmary dan dilakukan dalam
konkordansi dengan Deklarasi Helsinki.

HASIL
Usia rata-rata pada penelitian tersebut adalah 43 11,7 tahun. Ada 26 laki-laki dan 33
perempuan. Semua 59 pasien menerima terapi sistemik anti-inflamasi nonsteroid untuk rata-rata
selama 21,2 5,7 bulan. Penyakit autoimun sistemik diamati pada 13 pasien (11 wanita dan 2
laki-laki): spondilitis (n = 4), juvenile idiopathic arthritis (n = 2), psoriasis (n = 2), fibromyalgia
3

(n = 1), tiroiditis Hashimoto ( n = 1), rheumatoid arthritis (n = 1), dan penyakit Crohn (n = 1).
Semua pasien di follow up setidaknya 1 tahun sebelum memulai terapi dengan menggunakan
NSAID. Untuk 59 pasien, rata-rata jumlah kekambuhan sebelum terapi NSAID sistemik adalah
2,84 per orang pertahun/follow up sedangkan kekambuhan menurun menjadi 0,53 per
orang/tahun follow up pada terapi NSAID. Perbedaan dalam tingkat kekambuhan sangat
signifikan secara statistik pada p < 0.001. Data ini ditunjukkan pada Tabel 1.

Kelompok pasien dibagi berdasarkan jenis kelamin (laki-laki= 26; perempuan= 33).
Ditemukan tingkat kekambuhan sebelum diterapi NSAID 2,73 pada pria dan 2,94 pada wanita.
Hal ini berkurang menjadi 0,53 pada pria dan 0,57 pada wanita setelah diterapi dengan NSAID
sistemik. Semua pasien tetap dalam remisi rata-rata sekitar 18,22 bulan. Data ini ditunjukkan
pada Tabel 2.

Hasilnya juga dianalisis berdasarkan pada pasien yang menerima celecoxib (n = 30)
dibandingkan dengan mereka yang menerima diflunisal (n = 29). Dari 30 pasien yang menerima
celecoxib, 26 menerima dosis 20 mg dan 4 sisanya pasien menerima 100 mg. Semua pasien pada
diflunisal menerima 500 mg. Rata-rata follow up untuk kelompok celecoxib adalah 21,9 bulan.
Tingkat kekambuhan sebelum terapi celecoxib dalam kelompok itu adalah 2.73. Kemudian turun
menjadi 0,36 setelah diberikan terapi celecoxib pada kelompok tersebut. Untuk kelompok
diflunisal, rata-rata follow up adalah 18,56 bulan. Tingkat kekambuhan sebelum memulai terapi
diflunisal dihitung sebesar 3.0. Hal ini berkurang menjadi 0,7 setelah mereka di terapi
4

menggunakan diflunisal. Sedangkan perbedaan antara tingkat kekambuhan pada terapi celecoxib
versus terapi diflunisal secara statistik tidak ditemukan nilai yang signifikan (p = 0,165). Namun,
pasien pada terapi celecoxib tetap dalam remisi lagi (21 5,50 bulan) dibandingkan pada pasien
yang diterapi dengan diflunisal (15,34 5,78 bulan). Perbedaan ini ditemukan secara statistik
dan signifikan dengan nilai p <0.001. Terdapat satu pasien yang mengalami efek samping berupa
gastrointestinal pada terapi celecoxib. Gejala-gejala akan hilang jika dosis celecoxib diturunkan
dan terapi obat dihentikan. Sepuluh pasien mengalami efek samping pada kelompok terapi
diflunisal. Delapan pasien mengalami efek samping gastrointestinal, 1 pasien disuria, dan 1
pasien mengeluhkan rasa kantuk yang terus-menerus. Terapi Diflunisal harus dihentikan pada 5
pasien, menunjukkan perbedaan tapi tanpa jumlah yang cukup untuk memungkinkan pengujian
statistik. Data ini ditunjukkan pada Tabel 3.

Penelitian ini juga dibagi berdasarkan status HLA-B27. Rata-rata follow up pada
kelompok HLAB27 positif adalah 20,43 bulan dan tingkat kekambuhan sebelum pengobatan
dengan NSAID ditemukan menjadi 2.24. Pasien-pasien tetap dalam remisi selama 17 bulan pada
terapi NSAID sedangkan tingkat kekambuhan saat obat NSAID diberikan adalah 0,24. Rata-rata
follow up dalam kelompok HLA-B27-negatif adalah 21,84 bulan dengan tingkat kekambuhan
sebelum perawatan menjadi 2,97. Lamanya remisi saat pengobatan adalah 18,84 bulan. Tingkat
kekambuhan dalam kelompok ini adalah 0,66 selama pengobatan. Perbedaan dalam tingkat
kekambuhan sebelum dan selama terapi NSAID pada kedua kelompok itu sangat signifikan
secara statistik yaitu dengan nilai p <0.001. Data ini ditunjukkan pada Tabel 4.

DISKUSI
Selama 3 dekade terakhir banyak yang telah ditemukan tentang mekanisme aksi dari
kelas agen yang dikenal sebagai non-steroid anti-inflamasi. Agen-agen ini banyak diresepkan di
kedokteran umum untuk pengobatan penyakit rheumatologic dan terutama digunakan secara
topikal dalam oftalmologi untuk pengobatan dan pengurangan edema makula cystoid, miosis
intraoperatif, dan peradangan pasca operasi. Penelitian kami menunjukkan efektivitas
penggunaan NSAID sistemik dalam pengobatan pasien dengan uveitis anterior akut berulang.
NSAID memiliki sifat anti-inflamasi, analgesik, dan anti-piretik berdasarkan kemampuan
mereka untuk menghambat sintesis prostaglandin melalui jalur (COX) siklooksigenase. Ketika
jaringan rusak, baik oleh cedera atau peradangan, fosfolipid jaringan dilepaskan dan
ditindaklanjuti oleh fosfolipase A2 enzim dengan rilis yang dihasilkan dari asam arakidonat
(AA). COX bertindak atas AA untuk menghasilkan endoperoxidases PG-PG-G2 dan H2, yang
merupakan prekursor prostaglandin (PG) di okular dan tissues. Selain itu, PG meningkatkan
permeabilitas pembuluh darah okular, menimbulkan hiperemia konjungtiva, perubahan tekanan
intraokular, dan meningkatkan peradangan. NSAID-dimediasi dengan penghambatan sintesis PG
dalam oftalmologi. Bukti juga menunjukkan bahwa NSAID memiliki aktivitas menangkap
radikal bebas dan anti-chemotactic, yang memodulasi imunitas humoral dan selular selama efek
bereaksi. Inflamasi membentuk dasar kerja terapi NSAID sistemik dalam perawatan pasien
dengan uveitis anterior akut berulang yang dianalisa dalam laporan ini.
NSAID yang digunakan dalam penelitian ini adalah celecoxib dan diflunisal. Mekanisme
spesifik dari aksi celecoxib terutama melalui penghambatan siklooksigenase-2 (COX-2). Efek
samping yang paling sering adalah sakit perut, diare, dan dispepsia. Diflunisal merupakan
turunan difluorophenyl dari asam salisilat dan merupakan inhibitor COX nonselektif. Efek
samping yang paling sering adalah mual, muntah, sakit perut, diare, sembelit, dan dispepsia.
Rothova dan rekan pada tahun 1986 menetapkan bahwa serangan uveitis biasanya kambuh dalam
100 minggu dari onset pada pasein dengan HLA-B27 positif dan dalam 58,3 minggu pada
pasien dengan HLA-B27 negatif. Ini mirip dengan temuan oleh Chung pada pasien Cina dengan
HLA-B27 positif, uveitis anterior kambuh dalam 78 minggu. Penelitian kami menunjukkan
bahwa serangan berulang dapat dikurangi secara signifikan dan jauh dan pasien sehingga dapat
menghindari terapi kortikosteroid melalui kerja terapi NSAID sistemik.

Dua penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa terapi NSAID sistemik dapat
mengurangi peradangan dan memungkinkan pengurangan penggunaan kortikosteroid. Yang
pertama adalah pada anak-anak dengan iridocyclitis kronis dan yang kedua pada pasien dengan
iridocyclitis arthritisassociated remaja arthritis. Salah satu studi yang mengevaluasi penggunaan
adjunctive NSAID dalam pengobatan pasien dengan iridocyclitis kronis. Dalam semua kasus,
iridocyclitis adalah dilemahkan dengan penambahan NSAID ke rejimen pengobatan, dan dalam
beberapa kasus pengurangan steroid adalah mungkin. Penelitian kami memberikan data
tambahan mengenai penggunaan NSAID untuk pasien dengan uveitis anterior berulang dan
mendukung gagasan bahwa terapi tersebut efektif, hemat steroid, dan jelas patut
dipertimbangkan dalam upaya untuk bebas steroid pada uveitis.
Sebuah studi terbaru oleh Braakenburg dan teman-teman dalam follow up jangka panjang
dan perbedaan gender pada pasien dengan HLA-B27-terkait uveitis anterior menunjukkan bahwa
evolusi untuk uveitis kronis meningkat dari 14% pada 1 tahun menjadi 19% pada 10 tahun
follow up. Prevalensi uveitis bilateral juga meningkat dari 5% pada 1 tahun menjadi 21% pada
10 tahun follow up. Selain itu, sinekia posterior berkembang sekitar 50% dari pasien. Suntikan
steroid Periocular telah digunakan di 54% dari pasien di 10 tahun follow up. Terapi NSAID
sistemik tidak digunakan pada salah satu pasien. Fakta bahwa pasien sering memerlukan
pemeriksaan ophthalmologic dan terapi steroid berulang ditambah dengan waktu dan uang yang
dihabiskan untuk membayar pengobatan, jam produktivitas yang hilang karena penglihatan yang
buruk selama serangan (baik karena peradangan atau mydriatics) dan selama kunjungan ke
dokter menimbulkan beban yang cukup besar pada pasien dan masyarakat. Penelitian kami
menunjukkan bahwa tingkat kekambuhan dari uveitis secara signifikan berkurang, tidak hanya di
populasi pasien tersebut namun juga pada pasien yang tidak memiliki gen HLA-B27, dengan
terapi NSAID sistemik memberikan penurunan angka rekuren.
Profil efek samping dari celecoxib dan diflunisal berbeda, data kami menunjukkan bahwa
celecoxib jauh lebih dapat ditolerir daripada yang diflunisal, meskipun efek terapi yang diperoleh
oleh masing-masing adalah sama. Kepatuhan pasien memainkan peran yang sangat penting
dalam kesuksesan pengobatan, tetapi dalam pengalaman kami, karena kendala persetujuan
asuransi, celecoxib tidak dapat segera diresepkan dan digunakan terutama pada pasien yang tidak
bisa mentolerir diflunisal. Penting untuk menyebutkan bahwa ada beberapa penelitian dalam
literatur berfokus pada keamanan jangka panjang penggunaan NSAID selektif dan nonselektif.
7

Risiko gastrointestinal serius, seperti ulkus lambung dan duodenum dengan perforasi dan
perdarahan berikutnya, berhubungan dengan NSAID nonselektif seperti diflunisal. Celecoxib
COX-2 inhibitor selektif telah dikaitkan dengan risiko kardiovaskular yang serius seperti infark
miokard dan stroke. Namun, asosiasi ini telah dibuktikan tergantung dosis dan durasi. Para
pasien dalam penelitian kami tidak mengalami salah satu dari efek samping yang serius yang
dijelaskan di atas. Meskipun demikian, penelitian kami tidak dirancang untuk menilai keamanan
jangka panjang penggunaan NSAID. Hasil kami menunjukkan bahwa uji coba terkontrol secara
acak diperlukan untuk lebih mengevaluasi efektivitas NSAID untuk pengobatan AAU berulang
dan untuk menguji keamanannya untuk penggunaan jangka panjang. Tapi sampai uji coba
tersebut dilakukan, data kami menunjukkan bahwa terapi NSAID sistemik menyediakan langkah
menengah antara terapi kortikosteroid dan terapi jangka panjang imunosupresif dalam paradigma
perawatan pada pasien dengan uveitis anterior akut berulang.