Thalasemia alfa minor dan konseling genetika

Riana Liza Songupnuan

102011010
Fakultas Kedokteran UKRIDA
Jl. Arjuna Utara No.6 Jakarta Barat 11510
Rhyasong@ymail.com

Pendahuluan
Thalasemia adalah sekelompok heterogen anemia hipopkromik herediter dengan
berbagai derajat keparahan. Defek genetic yang mendasari meliputi delesi total atau parsial
gen rantai globin dan substitusi, delesi atau inersi nukleotida. Akibat dari berbagai perubahan
ini adalah penurunan atau tidak adanya mRNA bagi satu atau lebih rantai globin atau
pembentukan mRNA yang cacat secara fungsional. Akibatnya adalah penurunan atau supresi
total sintesis rantai polipeptida Hb. Kira-kira 100 mutasi yang telah ditemukan
mengakibatkan fenotipe thalassemia; banyak diantara mutasi ini adalah unik untuk daerah
geografi setempat. Pada umumnya, rantai globin yang disintesis dalam eritrosit thalassemia
secara structural adalah normal. Pada bentuk thalassemia yang berat, terbentuk hemoglobin
homotetramer abnormal (4 atau 4, tetapi komponen polipeptida globin mempunyai struktur
normal. Sebaliknya, sejumlah Hb abnormal juga menyebabkan perubahan hematologi mirip
thalassemia. Untuk menandai ekspresi berbagai gen thalassemia, penunjukan tanda huruf
diatas (superscript) digenakan untuk membedakan thalassemia yang menghasilkan rantai
globin yang dapat diperlihatkan, meskipun pada tingkat yang menurun (misalnya,
thalassemia-+), dari bentuk dimana sintesis rantai globin yang terkena tertekan secara total
(misalnya, thalassemia-0).
Dalam kasus ini seorang pasangan suami istri yang sama-sama memiliki pembawa
gen talasemia perlu mendapat konseling genetika. Dengan membuat pedigree 3 generasi
maka pasien dapat mengetahui resiko-resiko jika memiliki keturunan selanjutnya.

Anamnesis
Pada kasus ini sepasang suami-istri datang untuk konseling, sebelumnya istrinya
pernah hamil dan mengalami keguguran pada trimester 1 dan trimester 2. Pasien juga
menginformasikan bahwa pasangan ini memiliki talasemia alfa minor. beberapa pertanyaan
yang dapat di ajukan ke pasien yaitu antenatal care dan riwayat keluarga. Untuk antenatalcare
dapat di tanyakan kondisi atau hasil pemeriksaan ANC dari ibu tersebut. Pada wanita hamil
dengan anak thalasemia, umumnya pasien mengalami anemia.
Riwayat keluarga
-

Diagnosis pasti penyakit genetic yang diserita anggota keluarga tersebut. Misalnya
da riwayat kelumpuhan otot pada masa anak usia dini, terlebih dahulu ditentukan
diagnosis perderita tersebut apakah kelumpuhan otot tersebut disebbakan karena
DMD atau SMA(spina muscular atrophy) berdasarkan manifestasi klinis dan

pemeriksaan lain seperti kadar kreatininkinase dan EMG.

Study keluarga sangat berguna selain untuk mennetukan diagnosis juga untuk

mennetukan ada atau tidaknya resiko janin menderita kelainn tersebut.

Selanjutnya dilakukan deteksi mutasi atas penderita sesuai diagnosis klinik
Bila berdasarkan studi keluarga adan diagnosis penyakit genetic tersebut janin
beresiko mendapat kelainan tersebut, maka diagnosis prenatal dapat dilakukan
setelah melakukan konsultasi genetic yang intensif.1

Pemeriksaan fisik
Pada pemeriksaan fisik dapat dilakukan pada pasangan suami istri yaitu
pemeriksaan tanda-tanda vital. Pada umumnya pasien dengan talasemia alfa minor tidak
menunjukan kelainan fisik yang spesifik atau yang nyata. Umumnya tekanan darah, suhu,
frekuensi nadi dan frekuensi nafas normal. Kemudian dilanjutkan dengan pemeriksaan
konjuktiva untuk melihat adanya anemia atau tidak. Ada tidaknya ikterus menunjukan
hemolitik, splenomegali yang menunjukan adanya penumpukan (pooling) sel abnormal,
deformitas skeletal biasanya pada talasemia beta.2

Pemeriksaan penunjang

Pada individu normal terdapat 4 salinan gen globin pada sepasang kromosom 16
yang berasal dari kromosom ayah dan ibunya. Masing masing kromosom terdiri atas 2 gen
globin . Sebagian besar kasus thalasemia dapat dijelaskan oleh delesi gen-gen globin
terjadi akibat crossing-over nonhomolog. Keparahan klinis pada thalasemia bergantung
pada jumlah gen yang didelesi (tidak ada) atau disfungsional (tidak aktif) yang jarang.
Sampai saat ini telah terdapat 4 bentuk thalasemia yang telah diketahui.1,2,6
Delesi gen globin tunggal heterozigot 2 (/-) menghasilkan Silent Carrier yang
biasanya tidak ada abnormalitas hematologi yang nyata (Hb normal), kecuali mikrositik
hipokrom ringan. Sementara individu yang kekurangan 2 gen globin baik homozigot 2
(-/-) ataupun heterozigot 1 (/--) juga memperlihatkan gambaran pembawa sifat atau trait,
namun dengan manifestasi anemia mikrositik ringan. Nilai hemoglobin (Hb), volume eritrosit
rata-rata (VER) dan hemoglobin eritrosit rata-rata (HER) rendah dengan nilai hitung
eritrosit > 5,5 x 1012/L. Elektroforesis hemoglobin tampak normal dan diperlukan analisis
DNA untuk memastikan diagnosis. Pada neonatus, sejumlah kecil Hb Barts (4) dapat
ditemukan pada elektroforesis Hb, namun lewat dari umur 1 bulan kadar HbA2 dan
HbF secara khas normal. Inklusi Hb yang terpresipitasi mungkin tampak dalam apus
eritrosit dengan pewarnaan supravital.
Delesi atau inaktivitas fungsional 3 gen globin (-/--) terkait dengan HbH-Disease
yang mirip dengan thalasemia intermedia. Pada bayi >6 bulan, dimana kadar HbF sama
dengan orang dewasa, tidak terbentuknya 3 gen globin menyebabkan gen globin pada
HbA (22) tidak memiliki pasangan dan kemudian membentuk tetramer dari rantai itu
sendiri sebagai HbH (4). Dengan banyaknya HbH yang terbentuk, maka HbH dapat
mengalami presipitasi dalam eritrosit sehingga dengan mudah eritrosit dapat dihancurkan
(hemolisis), lalu menimbulkan gejala anemia mikrositik hipokrom sedang sampai berat (hb
7-11g/dL) dengan morfologi eritrosit yang abnormal (basophylic stippling, heinz bodies,
retikulositosis) dan splenomegali. Pada pemeriksaan elektroforesis eritrosit pasien
memperlihatkan 4-10% HbH (4) yang tidak stabil. Inklusi nyata intraseluler, yaitu HbH yang
mengendap seiring dengan penuaan sel membentuk gambaran irregular, kecil, multipel, biru
kehjauan seperti bola golf yang tampak dalam eritrosit setelah diberi perwarnaan supravital
brilliant chresyl blue.
Bentuk thalasemia yang paling berat disebabkan adanya delesi 4 gen globin yang
menekan sintesis gen globin secara keseluruhan (tidak ada globin yang dihasilkan) dan
janin pun tidak mampu membuat HbA (22), HbA2 (22) maupun HbF (22). Pada
kehidupan janin/newborn yang masih memiliki Hb F (22), adanya delesi keempat gen

globin menyebabkan gen globin tidak berpasangan sehingga cendrung membentuk

tetramer Hb Barts (4) yang mempunyai afinitas O2 yang tinggi (tidak dapat melepas O2 pada
tekanan fisiologis) sehingga janin mengalami hipoksia berat yang menyebabkan kematian
dalam rahim (in utero), lahir mati (still birth) yang biasanya terjadi pada usia kehamilan 2540 minggu, atau kematian neonatus beberapa jam setelah dilahirkan dengan gambaran sangat
hidropik, dengan gagal jantung kongestif dan edema anasarka berat hydrops foetalis. Hal
inilah yang terjadi pada dua kehamilan istri tersebut. Defek delesi seperti ini pada orang Asia
sering disertai dengan retensi gen globin embrional normal 2 yang selanjutnya berpasangan
dengan sejumlah kecil gen globin 2 membentuk HbPorland (2, 2) yang tampaknya penting
untuk ketahanan hidup intrauterine janin dengan bentuk hydrops foetalis sampai ia dilahirkan.
Indikasi konseling genetika3
Konseling genetika adalah proses dimana pasien atau keluarga yang beresiko kelainan
tertentu, yang mungkin herediter, menrima saran dan konsekuensi dari kelainan tersebut,
probabilitas probabilitas perkembangan penyakit dan bagaimana kelaianan tersebut
diteruskan dalam keluarga dan bagaimana prevensinya.
Konselig genetika dapat dilakukan bila di dapatkan : (1) kelainan gentik atau cacat
bawaan dan keturunan di keluarga. (2) abnormalitas atau gangguan perkembangan pada anak,
(3) cacat mental/mental retradasi pada anak sebelumnya yang tidak diketahui sebabnya, (4)
wanita hamil diatas usia 35 tahun, (5) pernikahan dengan golongan suku/ras tertentu yang
berpotensi kelainan genetic, (6) pemakaian obat-obatan, paparan dengan bahan kimiawi
tertentu atau zat-zat yang kemungkinan bersifat teratogen, (7) keguguran berulang tanpa
diketahui penyebabnya, (8) melahirkan janin mati/stillbirth.
Sasaran Konseling Genetika
Konseling genetik diberikan kepada mereka yang :
1. Sedang hamil atau berencana untuk hamil yang memiliki riwayat :

Gangguan genetik seperti : kistik fibrosis.

Cacat lahir : bibir sumbing,

Abnormalitas kromosom : down sindrom

Retardasi mental

2. Wanita yang memiliki riwayat abortus berulang

3. Wanita yang sulit hamil

4. Wanita yang telah dinyatakan telah terpapar dengan segala sesuatu yang berbahaya
terhadap bayi yang akan dilahirkan (termasuk di dalamnya sinar x, radiasi, beberapa
obt-obatan, alkohol, infeksi).
5. Wanita yang berusia di atas 35 tahun.
6. Wanita yang berkepentingan untuk mendapatkan diagnosis prenatal
7. Wanita yang sebelumnya sudah diberitahukan bahwa kehamilannya kemungkinan
memiliki risiko tinggi mengalami komplikasi atau cacat lahir berdasarkan hasil USG
atau pemeriksaan darah.
Yang lainnya yang diuntungkan dari konseling genetik ini adalah :

Mereka yang memiliki riwayat keturunan kanker dan ingin mengetahui risiko dari
perkembangan kanker tersebut dan cara untuk mengurangi risiko.

Mereka yang mengalami gangguan perkembangan seksual sekunder.

Pada konseling genetik, konselor menanyakan individu atau pasangan beberapa

pertanyaan tentang riwayat keluarga dan riwayat medis. Ia juga menjelaskan pemeriksaanpemeriksaan yang dapat mengidentifikasi beberapa permasalahan ( prenatal atau pemeriksaan
darah). Konselor menjelaskan bagaimana proses terjadinya kelainan tersebut, ia juga
membicarakan tentang risiko penurunan kondisi tersebut pada anak. Pemeriksaan fisik oleh
medical genetic menjadi bagian dari kegiatan konseling genetic. Ahli genetik ini bisa
menyarankan beberapa tes untuk membantu dalam menegakkan diagnosis
Selama konsultasi :
Riwayat kesehatan keluarga dikumpulkan untuk memberikan informasi tentang
kesehatan anggota keluarga, membuat diagnosis dari kondisi genetic, atau dipastikan pada
saat kehamilan, setelah persalinan, masa anak-anak, atau dalam kehidupan lanjut setelah itu.
Diagnosis dibuat, berdasarkan dari hasil pemerriksaan biokimia atau genetic. Diagnosis yang
dibuat ini bisa juga berarti bahwa anggota keluarga yang lain juga bisa mengalami resiko
yang sama.
Berikut ini adalah hal-hal yang dilakukab oleh seorang konselor dalam melakukan
konseling terhadap kelurga yang bermasalah :
1. Memperkirakan resiko pada aggota keluarga yang lain, atau anak berikutnya, yang
akan terpengaruh oleh kondisi. Bagaimanapun mereka harus diyakinkan untuk
mengikuti konseling genetic dalam menemukan keadaan-keadaan yang sepertinya
tidak terjadi dalam keluarga mereka.

2. Mendiskusikan dampak dan pengaruh yang mungkin terjadi pada individu atau
keluarga dalam suasana yang mendukung. Informasi verbal dan tertulis mengenai
kondisi mereka diberikan untuk membantu mereka dalam menanggapi beberapa isu
yang mungkin muncul dari diagnosis yang telah dibuat tentang kondisi genetik.
3. Mendiskusi bila terdapat pemeriksaan prenatal yang sesuai dan pilihan-pilihan lainnya
untuk memastikan bahwa keputusan yang dibuat tersebut berdasarkan data dasar.
Beberapa kondisi genetik dapat dibuat sebelum bayi lahir:
- Jika kondisi genetik ini diidentifikasi melalui diagnosis prenatal, konseling genetik
menjadi sarana yang menyediakan informasi langsung dan dengan demikian keputusan dapat
dibuat sehubungan dengan kelanjutan kehamilan.
- Pada mereka yang telah terpapar zat teratogenik (kimia, obat-obatan, radiasi, medikasi atau
gen lingkungan lainnya yang dapat menimbulkan cacat lahir).
Konseling genetic memberikan kesempatan untuk memperoleh informasi dan
dukungan.
Mendiskusikan dan menyusun pemeriksaan genetik pada mereka yang karir, yang
diprediksikan dan mereka yang belum memperlihatkan gejala.
Setelah Konseling:
Genetik konselor dapat membantu anda memahami masalah anda dan memberikan
anjuran-anjuran langsung kepada anda, anda beserta keluarga akan memutuskan apa yang
akan dilakukan selanjutnya.
Jika anda telah mendapatkan informasi tentang konsepsi bahwa anda atau pasangan berisiko
tinggi untuk memiliki anak dengan kecacatan yang parah/ fatal pilihan anda adalah:
1. Diagnosis preimplantasi ; saat sel telur telah dibuahi dalam uterus dilakukan tes untuk
menilai kecacatan pada fase blastosis dan hanya blastosis yang tidak terpengaruh yang
ditanamkan di uterus untuk menghasilkan kehamilan.
2. Menggunakan donor sperma atau donor sel telur
3. Adopsi
Jika anda mendapatkan diagnosis kecacatan yang fatal setelah konsepsi berikut ini adalah
piilihan-pilihan yang dapat anda lakukan:
1. Menyiapkan diri untuk menghadapi tantangan saat anda memiliki bayi.
2. Pembedahan pada fetal untuk memperbaiki kecacatan sebelum dilahirkan.
(Pembedahan ini hanya dapat digunakan untuk mengatasi beberapa kecacatan,
seperti : spina bifida, atau hernia diafragma congenital).
3. Mengakhiri kehamilan.

Penatalaksanaan
Untuk penataksaaan dalam kasus ini lebih di tunjukan pada konseling genetika.
Konsuler dapat menjelaskan tentang penyakit talasemia itu sendiri dan resiko yang ditemukan
jika pasangan talasemia yang karier mempunyai anak.
Thalassemia minor yaitu suatu keadaan heterozigot untuk kelainan ini.Gejalanya
biasanya berupa anemia ringan.Sekilas penyakit ini tidak terlalu berbahaya karena hanya
menunjukkan gejala ringan. Namun, jika penderita thalassemia minor atau dapat disebut
carrier gen tersebut bertemu dan melakukan perkawinan dengan sesama pembawa gen
thalassemia minor maka akan dihasilkan keturunan yang homozigot resesif terhadap sifat ini
yang disebut thalassemia mayor dengan gejala yang parah bahkan dapat menyebabkan
kematian. Cara pengobatannya pun sangat sulit dan sampai sekarang belum ditemukan.Untuk
memperlama masa hidup penderita harus melakukan cuci darah dalam selang waktu tertentu
secara rutin.
Jika dua orang tua dengan thalassemia trait (carriers) mempunyai seorang bayi, salah satu
dari tiga hal dapat terjadi:
o Bayi bisa menerima dua gen normal ( satu dari masing-masing orangtua) dan
mempunyai darah normal ( 25 %).
o Bayi bisa menerima satu gen normal dan satu varian gen dari orangtua yang
thalassemia trait ( 50 %).
o Bayi bisa menerima dua gen thalassemia ( satu dari masing-masing orangtua) dan
menderita penyakit bentuk sedang sampai berat (25 %).
P

Thth

Thth

F1

thalassemia minor
Th
ThTh

thalassemia minor
th
Thth

thalassemia mayor

thalassemia minor

Th

th

(mati)
1
Thth

2
thth

thalassemia minor

normal

Gambar 1. Diagram perkawinan suami istri dengan thalassemia minor

Penderita Thalassemia tidak mampu memproduksi salah satu dari protein tersebut dalam
jumlah

yang

cukup,

sehingga

sel

darah

merahnya

tidak

terbentuk

dengan

sempurna.Akibatnya hemoglobin tidak dapat mengangkut oksigen dalam jumlah yang cukup.
Penyakit anemia yang sering juga disebut Cooleys anemia ini sangat berbahaya dan terdapat
pada bayi dan anak-anak.kode genetik untuk sintesis globin terletak di kromosom 11 (rantai
epsilon, gama, delta, dan beta). Dan kromosom 16 (rantai alfa dan embrionik).
Sintesis rantai alfa, masing-masing kromosom 16 memiliki dua sublokus sehingga pada
sel diploid orang normal terdapat total empat sublokus fungsional.Sindrom talasemia dapat
terjadi akibat kelainan pada sekuens pengkode, transkripsi atau pengolahan atau defek pada
translasi gen. akibatnya adalah gangguan atau tidak adanya pembentukan rantai globin.
Delesi keempat lokus rantai alfa menyebabkan hilangnya sama sekali RNA messenger
(mRNA) untuk sintesis rantai alfa. Delesi atau kelainan berat pada dua gen sedikit
mengurangi

mRNA,

tanpa

gangguan

atau

disertai

peenurunan

ringan

sintesis

rantai.Gangguan produk rantai alfa mengenai semua hemoglobin kecuali hemoglobin

embrionik yang berasal dari yolk sac (karena rantainya diatur secara khas dan terpisah). Pada
precursor-prekursor sel darah merah yang mengalami defisiensi berat rantai alfa, empat rantai
gama mungkin menyatu sebagai suatu tetramer gama dan menghasilkan hemoglobin barts.
Demikian juga empat rantai beta dapat menyatu membentuk suatu tetramer, menghasilkan
suatu hemoglobin abnormal (hemoglobin H).4
Patofisiologi
Patogenesis thalassemia secara umum dimulai dengan adanya mutasi yang
menyebabkan HbF tidak dapat berubah menjadi HbA, adanya ineffective eritropoiesis, dan
anemia hemolitik. Tingginya kadar HbF yang memiliki afinitas O2 yang tinggi tidak dapat
melepaskan O2 ke dalam jaringan, sehingga jaringan mengalami hipoksia.
Tingginya kadar rantai -globin, menyebabkan rantai tersebut membentuk suatu
himpunan yang tak larut dan mengendap di dalam eritrosit. Hal tersebut merusak selaput sel,
mengurangi kelenturannya, dan menyebabkan sel darah merah yang peka terhadap fagositosis
melalui system fagosit mononuclear.
Tidak hanya eritrosit, tetapi juga sebagian besar eritroblas dalam sumsum dirusak,
akibat terdapatnya inklusi (eritropioesis tak efektif). Eritropoiesis tak efektif dapat

menyebabkan adanya hepatospleinomegali, karena eritrosit pecah dalam waktu yang sangat
singkat dan harus digantikan oleh eritrosit yang baru (dimana waktunya lebih lama), sehingga
tempat pembentukan eritrosit (pada tulang-tulang pipa, hati dan limfe) harus bekerja lebih
keras. Hal tersebut menyebabkan adanya pembengkakan pada tulang (dapat menimbulkan
kerapuhan), hati, dan limfe.
Thalasemia-
Pada homozigot thalassemia yaitu hydrop fetalis, rantai sama sekali tidak
diproduksi sehingga terjadi peningkatan Hb Barts dan Hb embrionik. Meskipun kadar Hbnya cukup, karena hampir semua merupakan Hb Barts, fetus tersebut sangat hipoksik.
Sebagian

besar

pasien

lahir

mati

dengan

tanda-tanda

hipoksia

intrauterin.

Sedangkan pada thalassemia heterozigot yaitu o dan + menghasilkan ketidakseimbangan

jumlah rantai tetapi pasiennya mampu bertahan dengan penyakit HbH. Kelainan ini ditandai
dengan adanya anemia hemolitik karena HbH tidak bisa berfungsi sebagai pembawa
oksigen.5
Prognosis
Prognosis HbBarts buruk dan biasanya janin meninggal dalam rahim (IUFD), lahir
mati (still birth), atau kematian neonatus beberapa jam setelah dilahirkan seperti yang terjadi
pada kehamilan pertama dan kedua pada scenario ini. Pada umumnya, kasus penyakit HbH
mempunyai prognosis baik, jarang memerlukan transfusi darah/splenektomi dan dapat hidup
normal karena adanya proses kompensasi tubuhnya sendiri. Silent carrier atau pembawa sifat
thalasemia dengan fenotip normal pada umumnya juga memiliki prognosis baik dan tidak
memerlukan pengobatan khusus.

Daftar pustaka
1. Mehta AB, Hoffbrand AV. At a glance hematologi. Edisi ke-2. Jakarta: Erlangga;
2008.h.40-1
2. Isselbacher KJ, et al. Harrison prinsip-prinsip ilmu penyakit dalam. Jakarta: EGC;
2000.h.1938-40.
3. Suryo. Genetika Manusia. Yogyakarta: Gajah Mada University Press; 2008.h.101-8,118.
4. Behrman RE, Kliegman RM, Arvin AM. Ilmu kesehatan anak nelson. Edisi ke-15.
Jakarta: EGC; 2012.h.1708-12.
5. Ralph C, Benson, Martin L. Buku saku obstetri dan ginekologi. Edisi 9. Jakarta: EGC;
2008. p. 237.