FARMAKOKINETIKA

Oleh
Isnaini

Definisi:
Farmakologi:
Kajian bahan-bahan yang berinteraksi
dengan sistem kehidupan melalui proses
kimia, khususnya melalui pengikatan
molekul regulator dan pengaktifan atau
penghambatan proses-proses tubuh yang
normal

Lingkup Farmakologi:

Farmakognosi adalah ilmu yang mempelajari bentuk
makroskopik dan mikroskopik berbagai tumbuh-tumbuhan,
dan organisme lainnya yang dapat digunakan dalam
pengobatan.

Farmasi adalah ilmu yang mempelajari cara membuat,
memformulasikan, menyimpan, dan menyediakan obat.

Farmakoterapi adalah ilmu yang mempelajari penggunaan
obat untuk pencegahan dan penyembuhan penyakit.

Farmakokinetik adalah aspek farmakologi yang mencakup
nasib obat dalam tubuh, yaitu absorpsi, distribusi,
metabolisme, dan ekskresinya.

Farmakodinamik adalah ilmu yang mempelajari cara kerja
obat, efek obat terhadap fungsi berbagai organ dan
pengaruh obat terhadap reaksi biokimia dan struktur organ.

ilmu yang mempelajari kinetika absorpsi,

distribusi dan eliminasi (yakni, ekskresi dan
metabolisme) obat (Shargel & Yu, 1988 ;
Ganiswara, et al, 1995 ; Bauer, 2001) pada
manusia atau hewan dan menggunakan
informasi ini untuk meramalkan efek
perubahan-perubahan dalam takaran,
rejimen takaran, rute pemberian, dan
keadaan fisiologis pada penimbunan dan
disposisi obat (Lachman, et al, 1989).

Gambaran skematik peristiwa absorpsi, metabolisme, dan ekskresi dari

obat-obat setelah berbagai rute pemberian dapat dilihat pada
gambar dibawah ini
(Ansel, 1989)

efek obat

Kuantitatif

data kinetika obat

hubungan antara kadar/jumlah obat dalam tubuh

dengan intensitas efek yang ditimbulkannya.

daerah kerja efektif obat (therapeutic window) dapat

ditentukan.

Bioavailabilitas

kecepatan dan jumlah obat aktif yang mencapai sirkulasi

sistemik.

Oleh karena itu bioavailabilitas suatu obat

mempengaruhi daya terapetik, aktivitas klinik, dan
aktivitas toksik obat. (Shargel & Yu, 1988 ).

Absorpsi
Penetrasi zat-zat melalui
membran biologis dengan dua
cara, yaitu:

Difusi pasif

Melalui mekanisme transpor
khusus

Difusi Pasif
Proses absorpsi karena perbedaan konsentrasi, dengan
perjalanan obat terutama dari tempat yang konsentrasi
tinggi ke tempat konsentrasi rendah.

Laju difusi atau transpor melewati membran (dc/dt)
menurut hukum Ficks pertama, yaitu:
- (dc/dt) = Ka (C1 C2)
Dimana:
C1
= Konsentrasi obat pada tempat absorpsi
C2
= Konsentrasi obat pada sisi membran yang
lain
Ka
= Konstanta pembanding
dc/dt = Laju difusi
Ka tergantung pada koefisien difusi dari obat, ketebalan
dan luas membran yang mengabsorbsi serta
permeabilitas membran terhadap obat-obat tertentu.

Membran sel bersifat lipoid sehingga sangat

permeabel terhadap zat-zat yang larut dalam
lemak.

Makin besar afinitasnya untuk lemak dan makin
hidrofobik zat tersebut, makin cepat laju
penetrasinya ke dalam membran yang kaya
lemak.

Membran mengandung pori-pori yang berisi air
atau saluran-saluran yang dapat menyebabkan
lewatnya air dan zat-zat yang tidak larut lemak

Pori-pori tersebut ukurannya berbeda dari
membran yang satu ke membran yang lainnya
sehingga sifat permeabilitas individual untuk
obat-obat tertentu dan zat-zat lainnya sangat
khas.


Sebagian besar obat merupakan asam atau

basa organik lemah.

Membran sel lebih permeabel terhadap bentuk
tidak terion dari obat dibandingkan dengan
bentuk terionnya, karena:
1. kelarutan dari bentuk tak terion yang lebih
besar dalam lemak
2. sifat muatan membran sel banyak yang
menghasilkan pengikatan dan penolakan obat
terion.
3. ion-ion menjadi dihidrasi melalui
penggabungan dengan molekul-molekul air
(partikel yang lebih besar daripada molekul yang
tidak terdisosiasi).

Derajat ionisasi menurut persamaan Henderson-Hassebalch:

Untuk suatu asam :

Konsentrasi garam (terion)
pH = pKa + log
Konsentrasi asam (tak terion)
Untuk suatu basa :
Konsentrasi basa (tak terion)
pH = pKa + log
Konsentrasi garam (terion)

Mekanisme Transpor Khusus

Asam-asam amino dan glukosa
membentuk kompleks antara obat dengan
pembawa (carrier) yang ada dimembran
misalnya enzim atau zat lain. Yang
termasuk mekanisme transpor khusus
adalah:

Transpor aktif

Difusi dengan bantuan (facilitated
diffusion)

Faktor-faktor yang mempengaruhi

bioavailabilitas obat
1. Faktor-faktor fisiologik yang berkaitan dengan
absorpsi obat

pH medium

Adanya pori-pori

Banyaknya vili dan mikrovili yang ada di
daerah duodenum dan usus halus

Sifat kapiler membran sel.

Jumlah pembawa

Waktu transit obat dalam saluran cerna

Gerakan peristaltik dari duodenum

Aliran (perfusi) darah dari saluran cerna

Adanya makanan dan obat lain didalam
saluran cerna

Adanya penyakit

Untuk obat yang diberikan secara oral,

bioavailabilitasnya mungkin kurang dari 100%
karena:
1. Obat diabsorpsi tidak sempurna
2. Eliminasi lintas pertama (First-Pass Elimination)
Obat diabsorpsi menembus dinding usus, darah
vena porta mengirimkan obat ke hati sebelum
masuk ke dalam sirkulasi sistemik.
Obat dapat dimetabolis di dalam dinding usus
atau bahkan di dalam darah vena porta.
hati dapat mengekskresikan obat ke dalam
empedu.
3. Laju absorpsi

DISTRIBUSI

kebanyakan obat didistribusikan melalui cairan tubuh
dengan cara yang relatif lebih mudah dan lebih cepat
dibandingkan dengan eliminasi atau pengeluaran.

Selama dalam sirkulasi sistemik obat mungkin terikat ke
protein darah dan menunda lewatnya ke jaringan
sekitarnya. contoh spironolakton 90% terikat dalam
protein plasma, penisillin G 60% terikat, dan amoksisillin
hanya 20% terikat.

Kompleks obat protein ini bersifat reversibel (Ansel,
1989).

Penggunaan obat pada wanita hamil harus hati-hati
karena obat-obat tertentu bisa menembus plasenta dan
masuk kejaringan dan darah fetus. Contoh gas
anestetik, barbiturat umumnya, sulfonamid, salisilat,
quinin, meperidin, morfin dan obat lainnya.

METABOLISME OBAT
(BIOTRANSFORMASI)

kebanyakan obat-obat mengalami biotransformasi sebelum
ekskresi.

Biotransformasi adalah suatu batasan yang digunakan untuk
menyatakan perubahan-perubahan kimia yang terjadi dengan
obat-obat dalam tubuh.

biotransformasi obat mengakibatkan konversinya menjadi suatu
senyawa yang lebih mudah larut dalam air, lebih mudah terionisasi,
kemampuan mengikat protein plasma dan jaringan kurang,
kemampuan disimpan dalam jaringan lemak kurang, dan kurang
mampu mempenetrasi membran sel, dengan demikian
menyebabkan senyawa kurang aktif sehingga menjadi kurang
toksis dan lebih mudah diekskresikan.

Ada empat reaksi kimia pokok yang terlibat dalam metabolisme
obat: oksidasi, reduksi, hidrolisis, dan konjugasi.

Beberapa contoh biotransformasi yang terjadi dalam

tubuh:
1. Salisilamid
Salisilamid glukuronida
(aktif)
Konjugasi
(tidak aktif)
2. Fenasetin
Asetaminofen
Asetaminofen glukuronida
(aktif)
de-etilasi
(aktif)
konjugasi
(tidak aktif)
3. Prontosil
Sulfanilamid
Asetilsulfanilamid
(tidak aktif) reduksi
(aktif)
asetilasi
(tidak aktif)

faktor yang mempengaruhi metabolisme

obat, yaitu:
1. Perbedaan individual
2. Faktor genetik
3. Diet dan faktor lingkungan
4. Umur dan jenis kelamin
5. Adanya interaksi antarobat selama metabolisme
6. Interaksi antara obat-obat dan persenyawaan
endogen
7. Penyakit yang mempengaruhi metabolisme obat

EKSKRESI (ELIMINASI) OBAT

Obat dieliminasikan dengan berbagai rute, yaitu:

Ginjal

Feses untuk obat yang sukar diabsorpsi dan
tinggal dalam saluran lambung usus setelah
pemberian oral.

empedu bila reabsorpsi obat dari saluran
lambung-usus minimal.

Paru-paru untuk obat yang mudah menguap
melalui ekspirasi pernapasan.

Kelenjar keringat, air liur, dan susu.

Beberapa parameter farmakokinetik pada

sediaan oral, yaitu :
Tetapan Laju Absorpsi (Ka) dan Waktu Paruh
Absorpsi (ta)
Tetapan laju absorpsi (Ka) adalah tetapan laju
absorpsi order kesatu dengan satuan waktu-1. Ka
diperoleh dengan membuat kurva antara waktu
absorpsi dengan log Cpdiff kemudian diregresikan
sehingga diperoleh persamaan regresi. Harga Ka
dapat dihitung dengan rumus:
Ka (waktu-1) = 2, 303 x (-slope) atau
Ka (waktu-1) = 2,303 x (-b)
Sedangkan ta dihitung dengan menggunakan
rumus:
ta
= 0, 693/Ka

2. Tetapan kecepatan eliminasi (Ke) dan waktu

paruh eliminasi (te)
Tetapan laju eliminasi (Ke) adalah tetapan laju
eliminasi order kesatu dengan satuan waktu-1.
Harga Ke diperoleh dengan membuat kurva
antara waktu eliminasi dengan log Cp kemudian
diregresikan sehingga diperoleh persamaan
regresi. Harga Ke diperoleh dengan rumus:
Ke (waktu-1) = 2,303 x (-slope) atau
Ke (waktu-1) = 2,303 x (-b)
te = 0,693/Ke

3. Waktu yang diperlukan untuk mencapai kadar

maksimum (tmaks)
tmaks adalah waktu konsentrasi plasma mencapai
puncak dapat disamakan dengan waktu yang
diperlukan untuk mencapai konsentrasi obat
maksimum setelah pemberian obat.
Waktu yang diperlukan untuk mencapai
konsentrasi maksimum tidak tergantung pada
dosis tetapi tergantung pada tetapan laju
absorpsi (Ka) dan eliminasi (Ke). Harga tmaks
dapat dihitung sebagai berikut:
In (Ka/Ke)
Tmaks =
Ka Ke

4. Kadar maksimum dalam darah (Cpmaks)

Cpmaks adalah konsentrasi plasma puncak
menunjukkan konsentrasi obat maksimum
dalam plasma setelah pemberian obat secara
oral
Pada konsentrasi maksimum, laju absorpsi
obat sama dengan laju eliminasi, sehingga
harga Cpmaks dapat dihitung dengan rumus di
bawah ini:
Cpmaks = Cpo (e-Ke.tmaks e-Ka.tmaks)

5. Volume distribusi (Vd)

Volume distribusi dipengaruhi oleh
keseluruhan laju eliminasi dan jumlah
perubahan klirens total obat di dalam
tubuh.
Do x F x Ka
Vd =
Cpo (Ka Ke)

6. Area di bawah kurva (AUC)

AUC mencerminkan jumlah total obat aktif yang
mencapai sirkulasi sistemik. AUC merupakan
area di bawah kurva kadar obat dalam plasma
waktu dari t = 0 sampai t = ~ (lihat gambar 2).
Harga AUC dapat diperoleh dengan cara:
a. AUC dari 0 - n jam, dapat dihitung dengan
rumus luas segitiga yaitu x alas x tinggi
b. AUC dari waktu n1 nx dihitung dengan
rumus
Cn-1 + Cn
(tn tn-1)
2
c. AUC dari waktu nx - ~ dihitung dengan rumus
Cpnx
Ke

7. Klirens total (Cltot)

Klirens adalah volume plasma yang
dibersihkan dari obat persatuan waktu oleh
seluruh tubuh (ml/menit). Klirens obat
merupakan ukuran eliminasi obat dari tubuh
tanpa mempermasalahkan mekanisme
prosesnya. Klirens total adalah jumlah total
seluruh jalur klirens di dalam tubuh termasuk
klirens melalui ginjal dan hepar.
Cltot = Vd . Ke

8. Volume kompartemen sentral (Vp)

Volume kompartemen sentral berguna untuk
menggambarkan perubahan konsentrasi obat
karena merupakan kompartemen yang diambil
sebagai kompartemen cuplikan. Vp berguna
dalam menentukan klirens obat. Besaran Vp
memberikan petunjuk adanya distribusi obat di
dalam tubuh.
Harga Vp dapat dihitung dengan
menggunakan rumus:
Do
Vp =
Ke x [AUC]~

9. Jumlah obat terabsorpsi, persen obat terabsorpsi

dan persen obat tidak terabsorpsi
a. Jumlah obat terabsorpsi menurut waktu dapat
dihitung dengan menggunakan rumus:
Ab
Cp + Ke [AUC]t
=
~
Ab
Ke [AUC]o
b. Persen obat terabsorpsi dapat dihitung
dengan menggunakan rumus:
Ab
% terabsorpsi =
x 100%
~
Ab
c. Persen obat tidak terabsorpsi :
% obat tidak terabsorpsi = 100% - % obat terabsorpsi

KEGUNAAN FARMAKOKINETIKA
1. Bidang farmakologi
a. Mekanisme kerja suatu obat dalam tubuh,
khususnya untuk mengetahui senyawa yang
mana yang sebenarnya bekerja dalam
tubuh; apakah senyawa asalnya,
metabolitnya atau kedua-duanya.
b. Menentukan hubungan antara kadar/jumlah
obat dalam tubuh dengan intensitas efek
yang ditimbulkannya. Dengan demikian
daerah kerja efektif obat (therapeutic
window) dapat ditentukan. (Cahyati, 1985)

lanjutan
2. Bidang farmasi klinik
a) Untuk memilih route pemberian obat yang
paling tepat.
b) Dengan cara identifikasi farmakokinetika dapat
dihitung aturan dosis yang tepat untuk setiap
individu (dosage regimen individualization).
c) Data farmakokiketika suatu obat diperlukan
dalam penyusunan aturan dosis yang rasional.
d) Dapat membantu menerangkan mekanisme
interaksi obat, baik antara obat dengan obat
maupun antara obat dengan makanan atau
minuman.

3. Bidang toksikologi
Farmakokinetika dapat membantu
menemukan sebab-sebab terjadinya efek
toksik dari pemakaian suatu obat.