Secukinumab Untuk Menangani Psoriasis Plak Hasil Dua Percobaan Fase 3

ABSTRAK
LATAR BELAKANG
Interleukin-17A dianggap sebagai inti terhadap patogenesis psoriasis. Kami
mengevaluasi secukinumab, yaitu antibodi monoklonal manusia anti-interleukin17A, dan diberikan pada pasien dengan kondisi psoriasis plak dengan tingkat
keparahan sedang-sampai-parah.
METODE
Pada dua penelitian fase 3 buta-ganda yang dilakukan selama 52 minggu, ERASURE
(Kemanjuran Respon dan Keamanan Dua Panduan/ Rejimen Secukinumab Tetap)
dan FIXTURE (Pemeriksaan Investigatif Secukinumab Setahun Penuh vs
Entanercept Menggunakan Dua Panduan Pendosisan untuk Menentukan Kemanjuran
Penanganan Psoriasis), kami secara acak melibatkan 738 pasien (pada penelitian
ERASURE) dan 1.306 pasien (pada penelitian FIXTURE) untuk diberikan
secukinumab subkutan dengan dosis 300 mg atau 150 mg (diberikan satu kali dalam
satu minggu selama 5 minggu, kemudian diberikan setiap 4 minggu sekali), plasebo,
atau (hanya pada penelitian FIXTURE) etanercept pada dosis 50 mg (diberikan dua
kali setiap minggu selama 12 minggu, kemudian satu kali dalam satu minggu).
Tujuan tiap penelitian ini adalah untuk menunjukan keunggulan secukinumab
dibandingkan dengan plasebo pada minggu ke 12 dalam hal proporsi pasien yang
mengalami penurunan tingkat keparahan 75% atau lebih dibandingkan dengan
kondisi awal di dalam skor indeks area-dan-keparahan psoriasis (PASI 75) dan skor 0
(bersih) atau 1 (hampir bersih) pada pemeriksaan/ penilaian global investigator
termodifikasi 5-titik/ poin (titik akhir ko-primer).

HASIL
Proporsi pasien yang memenuhi kriteria untuk PASI 75 pada minggu ke-12 adalah
lebih tinggi dengan tiap dosis secukinumab dibandingkan dengan plasebo atau
etanercept: pada penelitian ERASURE, tingkat nya adalah 81,6% dengan 300 mg
secukinumab, 71,6% dengan 150 mg secukinumab, dan 4,5% dengan plasebo; pada
penelitian FIXTURE, tingkatnya adalah 77,1% dengan 300 mg secukinumab, 67,0%
dengan 150 mg secukinumab, 44,0% dengan etanercept, dan 4,9% dengan plasebo
(P<0,001 untuk tiap dosis secukinumab vs. pembanding). Proporsi pasien dengan
respon 0 atau 1 pada penilaian global investigator termodifikasi pada minggu ke 12
adalah lebih tinggi dengan tiap dosis secukinumab daripada dengan plasebo atau
etanercept: pada penelitian ERASURE, tingkatnya adalah 65,3% dengan 300 mg
secukinumab, 51,2% dengan 150 mg secukinumab, dan 2,4% dengan plasebo; pada
penelitian FIXTURE, tingkat nya adalah 62,5% dengan 300 mg secukinumab, 51,5%
dengan 150 mg secukinumab, 27,2% dengan etanercept, dan 2,8 dengan plasebo
(P<0,001 untuk tiap dosis secukinumab vs. pembanding). Tingkat infeksi lebih tinggi
pada pasien yang diberi secukinumab dibandingkan dengan yang diberi plasebo pada
kedua penelitian, dan tingkat infeksi juga lebih tinggi pada pasien yang diberi
etanercept.
KESIMPULAN
Secukinumab adalah medikasi yang efektif untuk menangani psoriasis pada dua
percobaan acak dengan memvalidasi interleukin-17A sebagai target terapeutik.
(Didanai oleh Novartis Pharmaceuticals; Percobaan Klinis ERASURE dan
FIXTURE

memiliki

nomor

registrasi

masing-masing

NCT01365455

dan

NCT01358578).
Psoriasis adalah penyakit inflamatori kronis yang dimediasi oleh imunitas tubuh,
penyakit ini memiliki hubungan dengan buruknya kualitas hidup secara fisik dan
psikologis. Pemahaman kami tentang patogen psoriasis pun menjadi meningkat

dengan penemuan kelas tipe sel T pembantu tipe 17 (Th17), yang meregulasi
imunitas bawaan dan imunitas adaptif. Sitokin interleukin-17A pro-inflamatori
merupakan penyebab utama sel Th17, namun juga dihasilkan oleh tipe sel lain pada
lesi psoriatik, yang didalamnya mencakup sel T , neutrofil, dan sel mast.
Interleukin-17A menstimulasi keratinosit untuk mengeluarkan kemokin dan mediator
proinflamatori lain yang merekrut sel-sel inflamatori tambahan, yang dimana
mencakup neutrofil, sel-sel Th17, sel-sel dendritik, dan sel-sel limfoid bawaan.
Dengan demikian interleukin-17A secara potensial berperan sebagai sitokin master di
dalam patogenesis psoriasis. Selain itu, suatu penelitian dan data awal dari
percobaan-percobaan klinis inhibitor terapeutik interleukin-17A telah menunjukan
bahwa sitokin ini memainkan peranan yang penting dalam patogenesis beberapa
penyakit yang dimediasi oleh imunitas, yang diantaranya termasuk artritis reumatoid,
artritis psoriatik, spondilitis ankilosa, dan multipel sklerosis.
Secukinumab (Novartis Pharmaceuticals) adalah suatu antibodi monoklonal
rekombinan/ perekombinasi, yang memiliki afinitas tinggi, dan imunoglobulin G1k
yang

secara

selektif

mengikat

dan

menetralisasi

interleukin-17A.

Untuk

mengkonfirmasi temuan penelitian dasar dan studi klinis awal tentang peranan
interleukin-17A yang krusial pada penyakit psoriasis, kami pun melakukan dua
percobaan fase 3 acak untuk meneliti kemanjuran dan keamanan secukinumab pada
dosis 300 mg atau 150 mg, yang diberikan sebagai terapi induksi (dengan penilaian
pada minggu ke 12) dan terapi perawatan (dengan penilaian pada minggu ke 52)
pada pasien pengidap psoriasis dengan tingkat keparahan sedang-sampai-parah.
Penelitian ERASURE (Kemanjuran Respons dan Keamanan Dua Rejimen
Secukinumab Tetap pada Psoriasis) membandingkan secukinumab dengan plasebo,
dan penelitian FIXTURE (Penilaian Investigatif Secukinumab Tahun Penuh vs
Etanercept dengan Penggunaan Dua Rejimen Pendosisan) membandingkan
Secukinumab dengan plasebo dan etanercept, yang merupakan inhibitor/ penghambar
faktor nekrosis tumor pertama yang disetujui oleh FDA (BPOM Amerika Serikat)
untuk menangani psoriasis plak dengan tingkat keparahan sedang-sampai-parah.
METODE

POPULASI PENELITIAN
Kriteria eligibilitas adalah sama pada kedua kelompok. Para pasien berusia 18 tahun
atau lebih dengan kondisi psoriasis plak sedang-sampai-parah yang didiagnosis
setidaknya 6 bulan sebelum randomisasi dan yang sulit ditangani oleh penanganan
topikal, fototerapi, terapi sistemik, ataupun dengan kombinasi terapi-terapi ini. Selain
itu, para pasien memiliki skor 12 atau lebih pada indeks area dan keparahan psoriasis
(PASI; pada skala dari 0 sampai 72, dengan skor yang lebih tinggi yang
mengidikasikan penyakit yang lebih parah), skor 3 atau 4 pada penilaian global
investigator termodifikasi (dengan skala 0 sampai 4, dengan skor yang lebih tinggi
yang mengindikasikan penyakit yang lebih parah), dan keterlibatan 10% atau lebih
area permukaan tubuh. Para pasien dengan bentuk psoriasis diluar psoriasis tipe plak
kronis atau psoriasis yang disebabkan oleh obat adalah penyakit yang tidak
disertakan dalam penelitian.
Penggunaan medikasi/ obat yang dapat mengganggu kemanjuran tidaklah dilakukan
(lihat Apendiks Tambahan, tersedia dalam bentuk teks artikel penuh ini di
NEJM.org). Pada penelitian FIXTURE, para pasien yang telah menggunakan
etanercept sebelum proses skrining / pemeriksaan dini pun tidak disertakan dalam
penelitian.
PENGAWASAN PENELITIAN
Kedua penelitian disponsori oleh Novartis Pharmaceuticals dan dirancang oleh
komite pengarah dan pegawai Novartis Pharmaceuticals. Investigator lokasi
mengumpulkan data, Novartis Pharmaceutikal melakukan analisis data, dan seluruh
peneliti memiliki akses terhadap data. Semua peneliti menjamin untuk kelengkapan
dan akurasi data dan analisis untuk masing-masing penelitian dan menjamin
ketepatan/ kebenaran laproan ini pada protokol penelitian. Persetujuan antara
Novartis Parmaceuticals dan para investigator mencakupkan provisi/ ketentuan yang
berkaitan dengan kerahasiaan data penelitian. Draft dokumen awal ditulis oleh

penulis medis yang dibayar oleh Novartis Pharmaceutikal, dengan revisi lanjutan
oleh semua peneliti. Seluruh peneliti menyetujui untuk menyerahkan dokumen
penelitian untuk tujuan publikasi.
Protokol penelitian, yang tersedia di NEJM.org disetujui oleh dewan peninjau ulang
institusional atau komite etik di tiap lokasi yang berpartisipasi, dan penelitian
dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsip etika Deklarasi Helsinki. Lokasi-lokasi di
Amerika Serikat menjaga kepatuhan dengan regulasi/ Undang-Undang Portabilitas
dan Akuntabilitas Asuransi Kesehatan. Para pasien yang dilibatkan di dalam
penelitian ini telah memberikan persetujuan atas kebersediaannya untuk menjadi
subjek penelitian melalui persetujuan tertulis.
RANCANGAN PENELITIAN
Kedua penelitian adalah penelitian multisenter, acak, buta-ganda, terkendali dengan
plasebo, kelompok-pararel, dan merupakan percobaan fase 3; penelitian FIXTURE
juga terkontrol secara aktif. Penelitian ERASURE dilakukan dari bulan Juni 2011
sampai April 2013 di 88 situs di seluruh dunia; penelitian FIXTURE dilakukan dari
bulan Juni 2011 sampai Juni 2013 di 231 lokasi. Lokasi-lokasi pada penelitian ini
terdaftar pada Apendiks/ Lampiran Tambahan.
Tiap penelitian terdiri dari periode skrining dari 1 sampai 4 minggu, periode induksi
12 minggu, periode perawatan selama 40 minggu, dan periode lanjutan sampai 8
minggu (Gambar. S1 dan S4 di Apendiks Tambahan). Para pasien pada penelitian
ERASURE secara acak ditentukan dengan rasio 1:1:1 untuk mendapatkan
secukinumab dengan dosis 300 mg, secukinumab dengan dosis 150 mg, atau plasebo;
mereka yang ada pada penelitian FIXTURE secara acak ditentukan dengan rasio
1:1:1:1 untuk menerima secukinumab dengan dosis 300 mg atau 150 mg, etanercept,
atau plasebo (lihat Apendiks/ Lampiran Tambahan).
Para pasien secara acak ditetapkan untuk mendapatkan secukinumab pada studi
dimana para pasien menerima dua injeksi secukinumab subkutan 150 mg atau satu

injeksi 150 mg plus satu injeksi plasebo, dengan kedua injeksi diberikan satu kali
dalam satu minggu pada baseline dan pada minggu 1, 2, 3, dan 4, dan kemudian
setiap 4 minggu sampai minggu ke 48. Para pasien secara acak ditetapkan untuk
mendapatkan etanercept dengan dosis 50 mg yang diberikan secara subkutan dua kali
dalam satu minggu dari baseline/ awal sampai minggu ke 12 dan kemudian satu kali
tiap minggu sampai minggu ke 51, sesuai dengan rejimen pendosisan standar. Pada
penelitian FIXTURE, kelompok plasebo yang mendapatkan injeksi plasebo, yang
bersepadanan dengan secukinumab, dan rejimen etanercept, dan kelompok
secukinumab dan etanercept mendapatkan injeksi plasebo yang bersepadanan dengan
rejimen obat aktif lainnya, untuk menjaga rancangan double-dummy. Pada
penelitian ERASURE, para pasien secara acak ditetapkan untuk mendapatkan injeksi
plasebo yang bersepadanan dengan rejimen secukinumab.
Di tiap penelitian, para pasien di kelompok plasebo yang tidak memenuhi kriteria
untuk penurunan 75% atau lebih pada skor PASI awal (PASI 75) pada minggu ke 12
yang mengalami randomisasi lagi pada rasio 1:1 untuk mendapatkan secukinumab
dengan dosis baik 300 mg atau 150 mg (lihat Apendiks Tambahan); mereka yang
memenuhi kriteria untuk PASI 75 pada minggu ke 12 akan terus menerima plasebo.
Data kemanjuran bagi pasien yang mengalami randomisasi kedua kali (yaitu;
pertama untuk plasebo dan kemudian untuk satu dua dosis secukinumab) tidak
dilaporkan disini.
PENILAIAN
Penilaian kemanjuran dilakukan di tiap penelitian/ studi, dengan penilaian kunci pada
akhir periode induksi sebelum minggu ke 12 dosis diberikan, dan pada akhir periode
pemeliharan pada minggu ke 52 (yaitu; 1 minggu setelah dosis etanercept terakhir
atau plasebo dan 4 minggu setelah dosis secukinumab terakhir atau plasebonya).
Aktifitas penyakit pun dinilai dengan penggunaan PASI (suatu instrumen evaluasi
gabungan untuk aktifitas psoriasis, dengan sub-skor untuk eritema, indurasi,
persisikan, dan persentase area permukaan-tubuh yang terdampak psoriasis) dan
penilaian global investigator termodifikasi (instrumen 5 titik/ poin statik untuk

peratingan impresi dokter akan tingkat keparahan psoriasis secara keseluruhan, pada
skala dari 0 [kulit bersih tanpa psoriasis] sampai 4 [penyakit yang parah]) (Tabel S1
pada Apendiks Tambahan). Suatu respons pada penilaian global investigator
termodifikasi ditentukan sebagai skor 0 (bersih) atau 1 (hampir bersih) dan
penurunan dari data awal setidaknya 2 poin. Para pasien melakukan penilaian gejala
oleh diri mereka sendiri dengan menggunakan Diari Gejala Psoriasis tervalidasi dan
melaporkan kualitas hidup dengan Indeks Kualitas Hidup Dermatologi (DLQI), yang
merupakan instrumen tervalidasi untuk kondisi-kondisi dermatologi (skor nya
berkisar dari 0 sampai 30 poin, dimana skor yang lebih tinggi mengindikasikan
dampak yang lebih besar terhadap kualitas hidup).
Kami mengevaluasi keselamatan dengan memonitor efek samping, yang didalamnya
mencakup tingkat keparahan kondisi dan hubungan hal itu dengan obat atau
medikasi, dan dengan mendapatkan pengukuran laboratorium klinis, menilai tandatanda vital, serta melaksanakan penilaian fisik di tiap kunjungan penelitian. Komite
ajudikasi keselamatan serberovaskular dan kardiovaskular pun dibentuk untuk
meninjau ulang dan memutuskan kondisi kardiovaskular yang tidak diharapkan, yang
dilaporkan dengan cara tanpa mengintervensi secara subjektif. Sampel darah
didapatkan pada kondisi awal dan pada minggu ke 12, 24, 52, dan 60 untuk penilaian
imunogenisitas secukinumab dengan penggunaan asai penyambung Penemuan Skala
Meso homogen (lihat Apendiks Tambahan) dan pendekatan tiga-tingkat (skrining,
konfirmasi, dan kuasikuantifikasi dengan sarana titrasi).
TUJUAN DAN POIN/TITIK AKHIR
Tujuan dari tiap penelitian/ studi adalah untuk menilai superioritas secukinumab
terhadap plasebo dalam hal titik akhir kemanjuran koprimer PASI 75 dan respon 0
atau 1 pada penilaian global investigator termodifikasi pada minggu ke 12. Tujuan
kemanjuran sekunder kunci pada penelitian ERASURE adalah untuk mengetahui
superiortas secukinumab terhadap plasebo dalam hal proporsi pasien yang memenuhi
kriteria untuk penurunan 90% atau lebih pada skor PASI dari baseline/ kondisi awal
pada minggu ke 12 (PASI 90); superioritas secukinumab terhadap plasebo dalam hal
kondisi yang terkait dengan psoriasis seperti halnya rasa gatal, rasa sakit, dan tingkat

sisik pada kulit pada Diari Gejala Psoriasis di minggu ke 12; pemeliharaan PASI 75
dari minggu ke 12 sampai minggu ke 52; dan pemeliharaan respon tingkat skala 0
atau 1 pada penilaian global investigator termodifikasi dari minggu ke 12 sampai
minggu ke 52. Titik akhir yang lain mencakup PASI 50, PASI 100 (penurunan
masing-masing sebanyak 50% dan 100%, pada skor baseline/ awal PASI), PASI 75,
PASI 90, dan respon 0 atau 1 pada penilaian global investigator termodifikasi di tiap
kunjungan penelitian sampai minggu ke 52 dan skor 0 atau 1 pada DLQI (Indeks
Kualitas Hidup Dermatologis) pada minggu ke 12 dan ke 52. Tiap titik akhir dinilai
dengan sarana pembandingan proporsi pasien antar-kelompok yang memenuhi
kriteria untuk titik akhir tersebut.
Tujuan sekunder kunci di dalam penelitian FIXTURE mencakup penilaian
superioritas/ keunggulan secukinumab terhadap plasebo dalam hal proporsi pasien
yang memenuhi kriteria untuk PASI 90 pada minggu ke 12; superioritas
secukinumab terhadap etanercept dalam hal proporsi pasien yang memenuhi kriteria
untuk PASI 75 pada minggu ke 12; non-inferioritas secukinumab terhadap etanercept
dalam hal proporsi pasien yang memenuhi kriteria untuk PASI 75 pada minggu ke
12; superioritas secukinumab terhadap etanercept dalam hal proporsi pasien yang
memenuhi kriteria untuk respons skala 0 atau 1 pada penilaian global investigator
termodifikasi pada minggu ke 12; keunggulan secukinumab terhadap etanercept
dalam hal proporsi pasien yang memenuhi kriteria untuk PASI 75 atau respon skala 0
atau 1 pada penilaian global investigator termodifikasi pada minggu ke 12 dan yang
terus memiliki respon tersebut pada minggu ke 52; dan superioritas secukinumab
terhadap plasebo dalam hal data yang dilaporkan oleh pasien mengenai skor gejalagejala yang dirasakan seperti rasa gatal, rasa sakit, dan sisik pada Diari Gejala
Psoriasis pada minggu ke 12. Titik akhir yang lainnya mencakup PASI 50, PASI 75,
PASI 90, PASI 100, dan respon skala 0 atau 1 pada penilaian global investigator
termodifikasi sampai minggu ke 52 dan skor DLQI 0 atau 1 pada minggu ke 12 dan
52.

ANALISIS STATISTIKAL
Di tiap studi/ penelitian, analisis titik akhir kemanjuran mencakup seluruh pasien
yang mengalami randomisasi/ pengacakan menurut pemberian penanganan pada saat
randomisasi. Prosedur pengujian tertutup (lihat Apendiks Tambahan) digunakan
untuk mengevaluasi hipotesis penelitian. Pada prosedur ini, hipotesis tentang dosis
secukinumab sebanyak 300 mg dan 150 mg dievaluasi secara independen, masingmasing pada tingkat signifikansi 0,025 untuk mengendalikan tingkat eror familywise
(Gambar. S2 dan S5 pada Apendiks Tambahan). Untuk titik akhir kemanjuran
koprimer, pembandingan antar-kelompok dilakukan dengan penggunaan uji
Cochran-Mantel-Haenszel terstrata/ bertingkat, dengan wilayah geografi dan berat
badan sebagai strata. Nilai yang hilang untuk skor PASI dan skor pada penilaian
global investigator termodifikasi secara konservatif tertaksir sebagai non-respons,
tanpa memperhatikan alasan untuk data yang hilang.
Protokol per-studi/ penelitian, skor PASI dihitung dengan menggunakan persentase
area permukaan-tubuh yang terdampak dibulatkan terhadap integer; hasil ini
dilaporkan disini. Untuk kedua penelitian, suatu analisis sensitivitas dilakukan untuk
titik akhir PASI 75 koprimer dengan penggunaan nomor nonbulat untuk area
permukaan-tubuh.
Kami menghitung ukuran sampel, sehingga penelitian-penelitian ini akan memiliki
kekuatan lebih dari 99% untuk menunjukan tingkat respon 55,0% untuk PASI 75 dan
30,0% untuk skor penilaian global investigator termodifikasi 0 atau 1 di tiap
kelompok dosis-secukinumab, yang mengasumsikan tingkat respon 5,0% untuk PASI
75 dan skor penilaian global investigator termodifikasi 0 atau 1 pada kelompok
plasebo, pada basis uji eksak/tepat Fisher dua kelompok proporsi yang sama (lihat
Apendiks Tambahan). Titik akhir keselamatan dievaluasi untuk seluruh pasien yang
mendapatkan setidaknya satu dosis obat yang digunakan di dalam penelitian; titiktitik akhir ini diringkas secara deskriptif.
HASIL

KARAKTERISTIK/ CIRI-CIRI PASIEN

Karakteristik klinis awal dan demografik pasien di tiap penelitian dapat dengan baik
diseimbangkan ke seluruh kelompok penelitian (Tabel 1). Pada penelitian
ERASURE, 738 pasien mengalami randomisasi pada baseline/ data awal. Sejumlah
total 700 orang pasien (94,9%) mengalami periode induksi lengkap selama 12
minggu, dan 623 pasien (84,4%) telah mengalami periode penanganan selama 52
minggu (Gambar S3 pada Apendiks Tambahan). Sejumlah 737 orang pasien
dimasukan disertakan kedalam analisis kemanjuran; 1 pasien yang menandatangani
surat kebersediaan setelah memulai prosedur penelitian dan sebagai hasil deviasi
protokol maka beliau ditidaksertakan dari analisis kemanjuran dan keselamatan. Pada
penelitian FIXTURE, 1306 pasien yang tidak mendapatkan etanercept sebelumnya
mengalami randomisasi, yang dimana diantaranya sebanyak 1233 (94,4%)
menyelesaikan periode induksi dan 1100 orang pasien (84,2%) menyelesaikan
periode pemeliharaan (Gambar. S6 pada Apendiks/ Lampiran Tambahan). Sejumlah
total 1305 pasien disertakan kedalam analisis kemanjuran; 1 orang pasien yang
menandatangani surat kebersediaan setelah dimulainya prosedur penelitian tidak
disertakan dari analisis kemanjuran dan keselematan.
Tabel 1. Karakteristik-Karakteristik Klinis Dasar/ Awal dan Demografik Pasien

Nilai plus-minus merupakan mean SD. Di tiap penelitian, tidak terdapat

perbedaan antar-kelompok dalam karakteristik baseline/ awal yang teridentifikasi.
ERASURE merupakan Kemanjuran Respon dan Keselamatan Dua Rejimen
Secukinumab Tetap Pada Psoriasis, FIXTURE adalah Pemeriksaan Investigatif
Setahun Penuh Secukinumab versus Etanercept Dengan Menggunakan Dua Rejimen
Pendosisan untuk Mengetahui Kemanjuran pada Psoriasis, dan TNF adalah Faktor
Nekrosis Tumor.
Ras dilaporkan oleh subjek
Indeks masa-tubuh adalah berat badan dalam satuan kilogram yang dibagi dengan
kuadrat tinggi tubuh dalam satuan meter
Skor pada indeks tingkat keparahan-dan-area psoriasis (PASI) berkisar dari 0
sampai 72, dengan skor yang lebih tinggi mengindikasikan tingkat keparahan
penyakit yang semakin tinggi.
Skor pada penilaian global investigator termodifikasi yang dimulai dari skor 0
(kulit yang bersih) sampai 4 (penyakit yang parah); skor 3 mengindikasikan penyakit
yang tingkat keparahannya sedang.

Bahan/ obat sistemik konvensional yang mencakup methoteksat, siklosporin,

glukokortikoid, dan ester asam fumarik.
TITIK AKHIR KEMANJURAN KOPRIMER PADA KEDUA PENELITIAN
Pada kedua penelitian, secukinumab diketahui lebih superior/ unggul dibandingkan
dengan pembandingnya (atau non-inferior, ketika non-inferioritas diteliti) dalam hal
semua titk akhir koprimer dan titik akhir sekunder kunci yang dievaluasi pada
prosedur pengujian (Tabel S2 dan S7 pada Apendiks Tambahan). Kriteria untuk titik
akhir koprimer respon PASI 75 dan respon 1 atau 1 pada pemeriksaan global
investigator termodifikasi pada minggu ke 12 terpenuhi oleh pasien dengan
proporsi/ jumlah yang banyak di tiap kelompok dosis secukinumab, yang dimana
lebih tinggi daripada pada kelompok plasebo di tiap kelompok (P<0,001 untuk
semua pembandingan) (Tabel 2 dan 3). Diseluruh titik akhir kemanjuran,
secukinumab dengan dosis 300 mg memiliki hubungan dengan tingkat respon yang
secara numerikal lebih superior daripada tingkat yang diobservasi dengan dosis 150mg.
TITIK AKHIR KEMANJURAN SEKUNDER
Penelitian ERASURE
Secukinumab pada dosis 300 mg dan 150 mg diketahui lebih superior dibandingkan
dengan plasebo dalam hal titik akhir sekunder kunci respon PASI 90 pada minggu ke
12 (P<0,001 untuk dua pembandingan) (Tabel 2). Proporsi pasien yang memenuhi
kriteria untuk PASI 100 pada minggu ke 12 adalah secara signifikan lebih tinggi
dengan tiap dosis secukinumab dibandingkan dengan plasebo (P<0,001 untuk kedua
pembandingan).
Tiap dosis secukinumab adalah lebih unggul dibanding plasebo dalam hal laporan
pasien tentang gejala yang dirasakannya yang mencakup rasa gatal, rasa sakit, dan
pensisikan pada kulit pada Diari Gejala Psoriasis pada minggu ke 12, yang

merupakan titik akhir sekunder kunci terprespesifikasi yang lain (P<0,001 untuk
semua pembandingan) (Tabel S3 pada Apendiks Tambahan). Proporsi pasien dengan
skor DLQI 0 atau 1, mengindikasikan tidak ada kekurangan dalam hal kualitas hidup
yang berkaitan dengan tingkat kesehatan, dan skor ini lebih tinggi pada minggu ke 12
pada tiap kelompok dosis secukinumab dibandingkan dengan kelompok plasebo
(P<0,001 untuk kedua pembanding) (Tabel 2, dan Apendiks Tambahan).

Penelitian FIXTURE
Secukinumab adalah lebih superior/ unggul dibandingkan dengan etanersept dan
plasebo dalam hal seluruh titik akhir sekunder kunci (Tabel 3, dan tabel S8 pada
Apendiks Tambahan). Proporsi pasien dengan skor DLQI 0 atau 1 pada minggu 12
secara signifikan lebih tinggi di tiap kelompok etanercept atau plasebo (P<0,001
untuk semua pembandingan) (Tabel 3, dan Apendiks Tambahan). Seperti yang
dipesifikasi per protokol, perubahan persentase dari data awal pada skor PASI pun
diteliti dengan mengacu pada kunjungan penelitian dan kelompok penelitian. Waktu
median untuk penurunan sebanyak 50% dari baseline pada mean skor PASI secara
signifikan lebih pendek dengan secukinumab pada dosis 300 mg dan 150 mg
dibandingkan dengan etanercept (masing-masing 3,0 minggu dan 3,9 minggu vs. 7,0
minggu; P<0,001 untuk kedua pembandingan) (Gambar. 1).
RESPON SEIRING WAKTU
Pemeriksaan kurva yang menunjukan respon terhadap waktu mengindikasikan
bahwa tingkat respon pada PASI dan penilaian global investigator termodifikasi
meningkat selama periode dari minggu ke 12 sampai minggu ke 16 dan menjadi
stabil setelah minggu ke 16 (Gambar 2). Pada penelitian FIXTURE, tingkat respon
menurut PASI 75, PASI 90, PASI 100, dan skor 0 atau 1 pada penilaian global
investigator termodifikasi lebih tinggi dengan secukinumab dibandingkan dengan
etanercept sampai minggu 52 (Gambar 2B).

KESELAMATAN
Selama periode induksi pada penelitian ERASURE, proporsi pasien yang memiliki
setidaknya kondisi yang tidak diharapkan adalah lebih tinggi pada kelompok
secukinumab (55,1% pada kelompok 300 mg dan 60,4% pada kelompok 150 mg)
dibandingkan pada kelompok plasebo (47,0%) (Tabel S4 pada Apendiks Tambahan).
Terdapat juga proporsi pasien yang lebih tinggi

yang mengalami infeksi dan

infestasi pada kelompok secukinumab (29,4% pada kelompok 300 mg dan 26,9%
pada kelompok 150 mg) dibandingkan dengan pada kelompok plasebo (16,2%)
selama periode induksi. Efek samping yang paling umum pada periode induksi dan
periode penanganan keseluruhan di dalam penelitian adalah nasofaringitis, sakit
kepala, dan infeksi saluran pernafasan atas (Tabel S4 pada Apendiks/ Lampiran
Tambahan). Insiden efek samping pada kelas-kelas organ sistem yang lain adalah
sama di semua kelompok penelitian. Data tambahan dalam hal efek samping pada
penelitian ini dijelaskan pada Apendiks/ Lampiran Tambahan.
Tabel 2. Titik Akhir Kemanjuran pada penelitian ERASURE

Pada analisis statistik, data yang hilang dianggap sebagai nonrespons. Respon PASI
75, PASI 90, dan PASI 100 mengindikasikan penurunan dari kondisi baseline/ awal

pada skor PASI masing-masing sebanyak 75% atau lebih, 90% atau lebih, dan 100
%. NE menunjukan tidak dievaluasi.
P<0,001 untuk pembandingan dengan plasebo
Respon pada penilaian global investigator termodifikasi ditentukan sebagai skor 0
(bersih/ sehat) atau 1 (hampir bersih) dan peningkatan 2 poin atau lebih dari kondisi
baseline/ awal.
Skor pada Indeks Kualitas Hidup Dermatologis (DLQI) berkisar dari 0 sampai 30,
dimana skor yang semakin tinggi menandakan efek penyakit yang semakin kuat
terhadap kualitas hidup.
Tabel 3. Titik Akhir Kemanjuran pada FIXTURE

Pada analisis statistik, data yang hilang dianggap sebagai non-respons. Kriteria
untuk non-inferioritas secukinumab terhadap etanercept dalam hal PASI 75 pada
minggu ke 12, yang merupakan salah satu titik akhir sekunder kunci, adalah tercapai
untuk tiap dosis secukinumab.
P<0,001 untuk pembandingan dengan etanercept.
P<0,001 untuk pembandingan dengan plasebo.
P=0,009 untuk pembandingan dengan etanercept.
P=0,002 untuk pembandingan dengan etanercept.
Tidak ada pembandingan dengan plasebo yang dilakukan karena tidak ada pasien
yang merespon pada kelompok plasebo.

Gambar 1. Kecepatan Respon

Kecepatan respon pada para pasien di dalam Penilaian Investigatif Tahun Penuh
Secukinumab versus Etanercept Dengan Menggunakan Dua Rejimen Pendosisan
untuk Menentukan Kemanjuran pada Psoriasis (penelitian FIXTURE) dievaluasi
dengan mengacu pada waktu median sampai penurunan sebanyak 50% dari kondisi
baseline di dalam skor mean pada indeks tingkat keparahan-dan area psoriasis (PASI;
rentang skor dari 0 sampai 72, dimana skor yang lebih tinggi mengindikasikan
penyakit yang semakin parah). Pengukuran berulang, model efek-campuran pun
digunakan untuk menganalisis mean perubahan persentase dari kondisi baseline di
dalam skor PASI. Simbol tanpa garis warna hitam mengindikasikan means dengan
kuadrat terkecil, dan bar I mengindikasikan 95% interval kepercayaan (CIs).Waktu
median pada penurunan 50% pada mean skor PASI (garis putus-putus) diestimasikan
dari sampel bootstrap parametrik dengan penggunaan interpolasi linear antara titiktitik waktu. Penurunan 50% pada mean skor PASI tidak diobservasi pada kelompok
plasebo, sehingga analisis waktu median pada penurunan 50% tidaklah dilakukan.
Insiden kondisi yang tidak diharapkan selama periode induksi dan seluruh periode
penanganan pada penelitian FIXTURE adalah lama pada kelompok secukinumab dan
etanercept (Tabel 4). Efek samping yang paling umum di kelompok secukinumab
selama induksi dan periode penanganan adalah nasofaringitis, sakit kepala, dan diare.
Insiden reaksi lokasi injeksi selama penelitian adalah rendah pada kelompok

secukinumab gabungan dibandingkan dengan di kelompok etanercept (7 pasien

[0,7%] vs. 36 pasien [11,1%]), walaupun signifikansi dari perbedaan yang ada
tidaklah diteliti.
Proporsi pasien pada penelitian FIXTURE yang mengalami infeksi dan infestasi
selama periode induksi adalah 26,7% dengan dosis 300 mg secukinumab, 30,9%
dengan secukinumab dengan dosis 150 mg, 25,5% dengan etanercept, dan 19,3%
dengan plasebo (Tabel 4). Infeksi kandida lebih umum muncul pada pasien yang
mendapatkan secukinumab dibandingkan dengan para pasien yang mendapat
etanercept selama periode penanganan: 22 pasien pada kelompok secukinumab 300
mg (4,7%) dan 11 pada kelompok secukinumab 150 mg (2,3%) melaporkan bahwa
mereka mengalami infeksi kandida dengan tingkat keparahan sedang. Tidak ada
infeksi yang disebabkan oleh kandidiasis mukokutan kronis atau karena penghentian
pengkonsumsian obat, dan semua efek samping ini sembuh sendirinya atau sembuh
karena terapi standar. Pada kelompok etanercept, 4 pasien (1,2%) mengalami infeksi
kandida, 2 diantarnya memiliki infeksi dengan derajat keparahan yang cukup tinggi.
Neutropenia grade 3 muncul pada 9 pasien (1,0%) di kelompok dosis secukinumab
gabungan dan tidak ada pasien di kelompok etanercept; tidak ada infeksi atau efek
samping lainnya yang muncul pada para pasien ini. Neutropenia grade/ stadium 4
dirasakan pada 1 pasien (0,3%) di kelompok etanercept (lihat Apendiks Tambahan).
Akibat dari infeksi kandida dan neutropenia adalah sama pada kedua penelitian (lihat
Apendiks Tambahan).
Tidak ada kematian pasien selama periode penanganan di satu penelitian pun,
walaupun terdapat satu kematian yang tidak berkaitan dengan psoriasis (bunuh diri)
selama periode skrining di kelompok FIXTURE. Di kelompok ERASURE, tingkat
efek samping yang serius selama periode penelitian adalah 6,3 kasus per 100 waktupasien di kelompok secukinumab 300 mg, 6,4 kasus per 100 waktu-pasien pada
kelompok secukinumab 150 mg, dan 7,4 kasus per 100 waktu-pasien di kelompok
plasebo. Pada penelitian FIXTURE, tingkat efek samping (kejadian yang tidak
diharapkan) yang serius adalah 6,8 kasus per 100 waktu-pasien di kelompok
secukinumab 300 mg, 6,0 kasus per 100 waktu-pasien di kelompok secukinumab 150

mg, 7,0 kasus per 100 waktu-pasien di kelompok etanercept, dan 8,3 kasus per 100
waktu-pasien di kelompok plasebo (Tabel 4). Tidak terdapat perbedaan klinis yang
jelas pada tipe efek samping yang serius di seluruh kelompok penelitian (Tabel S5
dan S9 di Apendiks Tambahan). Tingkat kanker, infeksi serius, dan efeksamping
jenis gangguan kardiovaskular ditunjukan pada Tabel S6 dan S10 di Lampiran
Tambahan. Resiko penghentian pemakaian obat yang dikarenakan oleh kemunculan
efek samping adalah lebih tinggi di kelompok etanercept dibandingkan dengan di
kelompok secukinumab pada penelitian FIXTURE.

Gambar 2. Kemanjuran seiring dengan waktu

Panel A menunjukan hasil dalam Kemanjuran Respon dan Dua Keselamatan Rejimen
Secukinumab Tetap pada penelitian (ERASURE) Psoriasis, dan Panel B yang
dihasilkan dari penelitian FIXTURE. Ditunjukan disini, proporsi pasien yang
memenuhi kriteria untuk titik akhir kemanjuran pra-terspesifikasi di tiap kunjungan
sampai minggu ke 52. Respon PASI 75, PASI 90, dan PASI 100 mengindikasikan
penurunan dari baseline/ kondisi awal pada skor PASI masing-masing 75% atau
lebih, 90% atau lebih, dan 100%. Nilai yang hilang dianggap sebagai non-respon.
Hanya pasien yang dapat dievaluasi untuk mengetahui responnya yang disertakan.
Penilaian global investigator disingkat menjadi IGA.
Antibodi anti-secukinumab dideteksi pada 4 pasien setelah dimulainya penanganan
dengan menggunakan secukinumab pada penelitian FIXTURE (0,4% dari 980 pasien
yang ditangani secukinumab). Tidak ada pasien yang memiliki antiobodi penetralisir,
dan tidak terdapat hubungan dengan efek samping ataupun hilangnya kemanjuran.
Sampel dari 19 pasien adalah positif untuk antibodi secukinumab di baseline
(sebelum penanganan), dan antibodi tetap berada pada tubuh 7 orang pasien. Sampel

dari 2 pasien yang mendapatkan plasebo dan 4 yang mendapatkan etanercept adalah
positif memiliki antiobodi anti-secukinumab setelah kondisi sebelum penanganan.
Tidak ada pengujian yang dilakukan untuk meneliti antibodi anti-etanercept. Di
dalam penelitian ERASURE, antibodi anti-secukinumab yang berkembang selama
penanganan terdeteksi pada 2 dari 702 (0,3%) pasien yang diberikan secukinumab;
data imunogenisitas tambahan dari penelitian ini dijelaskan pada Apendiks
Tambahan.
PEMBAHASAN
Hasil dari penelitian fase 3 ini memvalidasi interleukin-17A sebagai target terapeutik
yang penting pada psoriasis plak dengan tingkat keparahan sedang-sampai-parah, hal
ini mengkonfirmasi temuan-temuan sebelumnya dari penelitian dasar dan penelitian
fase 2 tentang secukinumab yang menyatakan bahwa interleukin-17A memiliki
peranan dalam patogenesis psoriasis. Keunggulan (atau non-inferiortias, ketika
dinilai/ diteliti) secukinumab dibandingkan dengan para pembandingnya pun
diketahui dalam hal titik akhir kemanjuran ko-primer dan seluruh titik akhir sekunder
kunci pada kedua penelitian. Sekucinumab memiliki korelasi dengan penurunan
tingkat gejala psoriasis dengan kemajuan pemulihan yang cepat tingkat PASI 75
perolehan yang lebih tinggi dan tingkat respon 0 atau 1 yang lebih tinggi pada
pemeriksaan global investigator termodifikasi dibandingkan dengan plasebo di
minggu ke 12, dan dengan penanganan berkelanjutan hal ini memiliki korelasi
dengan tingkat respons yang terus tinggi pada mayoritas pasien sampai minggu ke
52. Penelitian FIXTURE menunjukan tingkat kemanjuran yang tinggi akan
secukinumab dibandingkan dengan etanercept inhibitor TNF selama 52 minggu,
durasi ini lebih lama dari durasi penelitian fase 3 sebelumnya selama 12 minggu
yang membandingkan terapi-terapi biologis untuk psoriasis.
Respon di minggu ke 12 pun terjaga pada mayoritas pasien sampai minggu ke 52
melalui terapi secukinumab setiap 4 minggu. Pemeliharaan kualitas respon ini pun
dievaluasi, dimana data yang hilang dianggap sebagai non-respon, dan hal ini
memberikan penilaian yang konservatif.

Respon klinis (yaitu penurunan 50% pada mean skor PASI) terjadi lebih cepat
dengan tiap dosis secukinumab (median, 3,0 minggu dengan 300 mg dan 3,9 minggu
dengan 150 mg) dibandingkan dengan etanercept (median, 7,0 minggu) di penelitian
FIXTURE. Penurunan yang dinilai oleh investigator dalam hal tanda dan gejala di
tiap studi pun dibarengi dengan penurunan intensitas laporan pasien tentang gejala
yang mereka alami seperti halnya rasa gatal, rasa sakit, dan sisik kulit yang mereka
catat pada Diari Gejala Psoriasis, selain itu penurunan tingkat keparahan gejala ini
juga dibarengi dengan peningkatan kualitas hidup pasien dalam hal kesehatan pada
DLQI (Indeks Kualitas Hidup Pasien Dermatologi).
Penelitian-penelitian ini tidak dirancang untuk secara statistik membedakan
kemanjuran antara dua dosis secukinumab. Namun, hasilnya memberikan fakta
bahwa sepertinya dosis 300 mg ternyata lebih efektif dibandingkan dengan dosis 150
mg, hal ini merupakan temuan yang sesuai di semua titik akhir kemanjuran.
Tabel 4. Efek Samping (kondisi yang tidak diharapkan) selama Periode Induksi dan
Seluruh Periode Penelitian FIXTURE Selama 52 Minggu

Nilai plus-minus adalah means SD. Periode induksi ditentukan sebagai periode
dari awal sampai minggu ke 12, dan seluruh periode penelitian adalah periode dari
awal penelitian sampai minggu ke 52.

Pasien di kelompok plasebo yang tidak memenuhi kriteria untuk PASI 75 di

minggu ke 12 akan mengalami randomisasi untuk mendapatkan secukinumab pada
dosis 300 mg atau 150 mg. Pada analisis untuk seluruh periode penelitian, kelompok
plasebo mencakup seluruh pasien yang mendapatkan plasebo selama periode induksi,
yang mencakup 16 pasien yang memenuhi kriteria untuk PASI 75 di minggu ke 12,
yang terus mendapatkan plasebo selama periode pemeliharaan (minggu ke 13 sampai
minggu ke 52).
Tingkat insiden yang disesuaikan dengan paparan tidak dihitung untuk
penghentian obat karena efek samping.
Efek samping yang paling umum diekspresikan dengan mengacu pada istilah yang
ada pada Kamus Kedokteran untuk Aktifitas Regulatori versi 16.0, dan efek samping
ini muncul pada setidaknya 2,0 % pasien di kelompok secukinumab terkombinasi/
gabungan selama periode induksi atau efek samping yang memiliki tingkat insiden
setidaknya 5,0 kasus per 100 waktu-pasien pada kelompok secukinumab gabungan
selama seluruh periode penanganan. Efek samping disusun dengan mengacu pada
peringkat tingkat frekuensi di dalam kelompok secukinumab gabungan selama
periode induksi.
Secukinumab memiliki profil yang aman yang konsisten dengan apa yang ditemukan
pada penelitian fase 2 sebelumnya. Pada kedua penelitian kami, insiden efek
samping, terutama yang bersifat infeksi adalah lebih tinggi di kelompok
secukinumab dibandingkan dengan yang terjadi di kelompok plasebo selama periode
induksi. Insiden efek samping di kelompok secukinumab selama induksi dan 52
minggu periode penanganan di penelitian FIXTURE adalah sama dengan insiden
dengan etanercept. Tidak terdapat perbedaan antara kelompok secukinumab dalam
hal efek samping yang berkenaan dengan dosis, kecuali pada infeksi kandida dengan
tingkat keparahan ringan dan sedang.
Interleukin-17A memainkan peranan yang penting dalam hal pertahanan tubuh,
terutama dalam penjagaan dari mikroba mukokutan. Penjagaan yang berkelanjutan
dalam hal infeksi kandida akan dibutuhkan untuk inhibitor interleukin-17A.

Neutropenia juga haruslah diperhatikan karena interleukin-17A memiliki peranan

dalam stimulasi granulopoiesis dan pengedaran neutrofil.
Antibodi anti-secukinumab terdeteksi selama penanganan pada 2 dari 702 pasien
(0,3) yang mendapatkan secukinumab pada penelitian ERASURE. Keberadaan
antibodi anti-secukinumab tidaklah berkaitan dengan efek samping atau kemanjuran
yang menurun. Asai atau kadar yang digunakan di dalam penelitian-penelitian ini
adalah sangat sensitif dan dengan demikian dapat mendeteksi tingkat antibodi yang
sangat rendah yang dapat mengikat secukinumab. Akibatnya, kemunculan antibodi
anti-obat ini dapat menjadi respon positif yang terkonfirmasi. Observasi akan
antibodi anti-secukinumab pada beberapa pasien di kondisi awal atau ketika mereka
mendapatkan plasebo atau etanercept tidaklah dianggap sebagai sesuatu yang secara
klinis relevan, karena antiobodi anti-obat ini tidaklah memiliki korelasi dengan
penanganan secukinumab; dengan demikian tidaklah diteliti lebih lanjut.
Kekurangan dari penelitian ini adalah bahwa para pasien yang terus diberikan
plasebo sampai minggu ke 12 adalah sedikit, hal ini membatasi pembandingan
dengan kelompok ini selama periode pemeliharaan. Selain itu, populasi percobaan,
walaupun memang cukup untuk menilai tingkat kemanjuran, namun masih bisa
dikatakan terlalu sedikit untuk mendeteksi efek samping yang jarang tapi memiliki
potensi untuk muncul. Penelitian lanjutan untuk mengevaluasi kemanjuran jangkapanjang harus dan sedang dilakukan.
Kesimpulannya,

penelitian-penelitian

fase

ini

menunjukan

kemanjuran

secukinumab selama periode 52 minggu pada pasien penderita psoriasis plak dengan
tingkat keparahan sedang-sampai-tinggi/parah.