Imunologi Tumor

Putu Oky Ari.T

1.
2.
3
3.
4.
5.
6.
7.
8
8.

Terminologi
Etiologi
Antigen Tumor
Respon Imun terhadap Tumor
Usaha Tumor Menghindari Sistem Imun
Keganasan Sistem Imun
Imunodiagnosis
P
Pengobatan
b
T
Tumor
Kanker
K k
2

1. Terminologi
g

Sel normal memiliki life span terdapat keseimbangan

pertumbuhan sel dan kematian sel (apoptosis)
Kematian sel sel baru berproliferasi dan berdiferensiasi
menjadi sel lain
Keadaan tertentu : sel tumbuh tidak terkontrol tidak
merespon mekanisme growth
growth-control
control normal
Sel abnormal menjadi klon sel yang berkembang sampai
ukuran yang luar biasa tumor atau neoplasm
1 Malignant : tumor yang tumbuh secara konstan dan
1.
menyebar (metastasis) kanker membunuh host
2 Benign : tumor yang tidak mampu bermetastasis
2.
3

 Siklus sel pada keadaan normal sel membelah

dengan kontrol gen regulator
Hilangnya gen regulator ini cancer
Cth regulator : enzim cyclin
cyclin-dependent
dependent kinase
Growth regulatory genes: Growth factor receptors
((erbA,
bA -B,
B fims,
fi
neu);
) molecules
l l off signal
i l transduction
d i
(src, abl, ras); transcription factors (jun, fos ,myc)referred
f
d to as oncogenes.
Genes that inhibit growth: (p53 controls DNA repair
and cell proliferation; Rb)-suppressor oncogenes.
Genes that regulate
g
apoptosis:
p p
bcl-2, Bax, Bid.
4

Klasifikasi Kanker
Carcinoma > 80%
% : pertumbuhan
p
luar biasa pada
p
sel epitel dan jaringan endoderm/ ektoderm
kulit, membran mukosa, ataupun pada kelenjar2
Sarcoma : kanker pada jaringan ikat; cth :
li
liposarcoma,
fib
fibrosarcoma
Lymphoma: kanker pada sel T, sel B Hodgkins,
Burkitts solid tumors
Leukemia: tumor disseminated -lymphoid,
y p
myeloid,
y
acute dan chronic
Tumor terjadi lebih sering pada orang dengan imunodefisiensi
5

Hubungan
g imunodefisiensi dengan
g Kanker
Cause of immuno-deficiency
primary (inherited)
immunodeficiency

Malignancy
Lymphomas

secondary (acquired)
i
immunodeficiency
d fi i

lymphoma, cervical cancer,

liver cancer, skin cancer,
K
Kaposis
i sarcoma.

malaria
l i

B kitt lymphoma
Burkitts
l
h

Autoimmunity

lymphoma
6

2. Etiologi
1. Faktor Genetik : mutations, translocation
2 Faktor
2.
F k Li
Lingkungan
k
: UV
UV, b
bahan
h ki
kimia,
i infeksi
i f k i virus
i

Proto-oncogen : mengontrol pertumbuhan dan

diferensiasi sel normal
Cth proto oncogen : RAS, WNT, MYC, ERK, dan
TRK
Konversi proto-oncogen oncogen
Cth oncogen : Bcr-Abl pada Philadelphia Chromosome
Chronicmyeloidleukemia (CML)
Perubahan/ mutasi pada gen supresor tumor
pertumbuhan sel tak terkendali
7

1) Inherited :
Expression of inherited oncogene
Cth : mutasi pada Protooncogen oncogen bersifat
d i
dominan
2) Viral:
- Human
H
papilloma,
ill
h
herpes
type 2,
2 HBV,
HBV EBV (DNA)
- Human T-cell leuckemia virus (RNA)
3) Chemical:
Ch i l
- Poly cyclic hydrocarbons cause sarcomas
- Aromatic
A
i amines
i
cause mammary carcinoma
i
- Alkyl nitroso amines cause hepatoma
- Asbeston
Ab
4) Radiological: Ultraviolet & ionizing irradiation
5) Spontaneous:
S
ffailure
il
iin the
h cellular
ll l growth
h controll
8

Causative agents
Spontaneous
UV and
d ionizing
i i i
radiation

Chemical
carcinogens

Tumour
induction
Genetic
abnormalities (XP)

Virus-induced
(HepC, EBV, HPV)

Immunosuppression
9

Ca c oge s
Carcinogens
Radiation: Ultraviolet light, sunshine; X-rays,
g and
radioactive elements induce DNA damage
chromosome brakes.
Chemical: smoke and tar
tar, countless chemicals
that damage DNA (mutagens), ex : Benzyprene
Oncogenic viruses: insert DNA or cDNA
copies of viral oncogens into the genome of
host target cells.
10

Cancer
Ca
ce Immunosurveilance
u osu e a ce
Sistem imun dapat
p mengenal
g
dan
menghancurkan sel normal yang berubah sifat
Hipotesis
Hi t i oleh
l h Eh
Ehrlich
li h pada1909
d 1909 d
dan
disempurnakan oleh Thomas and Burnet in
1957.
1957
g
pada
p
Immunosurveilance: resistensi imunologikal
sel host terhadap perkembangan sel kanker
Saat ini disebut dengan cancer immunoediting
yang melalui 3 fase : eliminasi, equilibrium dan

escape
11

12

3. Antigen Tumor
Sel tumor dapat mengekpresikan antigen
i
imunogenik
ik menimbulkan
i b lk respon iimun
Antigen
g tumor informasi respon
p imun thd
d
tumor dan usaha utk perkembangan
imunoterapi anti tumor
Antigen tumor yang dikenal/diketahui dapat
dibuat antibodinya dihancurkan secara
spesifik
13

antigen

function

cancers

MAGE1
CTA
(Cancer Testis Antigen) MAGE3

normal testicular
protein

Melanoma
Breast & Glioma

TDA
(Tumor Differentiation
Antigen)

Tyrosinase

melanin synthesis

Melanoma

TAA
(Tumor Associated
Antigen)
g )

HER-2/neu
ERBB3
ERBB4
MUC-1
CEA

receptor tyrosine
kinase

Breast, ovary, GI, lung,

prostate

lubs of epithelia
cell adhesion

Breast
Colorectal cancer

gp100
100

melanin
l i polymerization
l
i ti
M l
Melanoma

HPV (E7)

viral transforming gene

product
d t

TSA
(Tumor Specific
Antigen)

Cervical cancer

14

4. Respon
p Imun Terhadap
p Tumor
Antibodies recognize intact antigens while T cells
recognize
i processed
d antigens
i
associated
i d with
i h MHC

15

Efektor sistem imun humoral dan selular pada

destruksi kanker
A. MEKANISME HUMORAL
p
1. Lisis oleh antibodi dan komplemen
2. Opsonisasi melalui antibodi dan komplemen
3 Hilangnya
3.
Hil
adhesi
dh i oleh
l h antibodi
tib di
B. MEKANISME SELULAR
1. Destruksi oleh sel CTL/Tc
2. Destruksi oleh sel NK
3. Destruksi oleh makrofag
16

Immune Response-Mediated
Tumour Elimination

NKT
T

NK

NKT
NK

NKT

NK

CTL

NK

CD4

CTL
CTL

NK

CTL

CXC10-12

IFN
DC

Innate IR
recognises
i
tumour cell
establishment

IFN

DC

LN

NK cells and other

effectors recruited to
site by chemokines,
which also target
tumour growth directly.

IFN
CXC10-12

CD4

M
M
M

Tumour-specific T cells
home to tumour site
site, along
with macrophages and
other effectors to eliminate
tumour cells.
17

5. Usaha Tumor menghindari Sistem Imun

Sel tumor melakukan beberapa mekanisme, sbb :
1. Senjata
Senjata yang dihasilkan sel tumor
2. Merusak sistem imun
3. Menghilangkan molekul costimulator
4 Merubah sinyal reseptor cell death
4.
5. Memproduksi sitokin imunosupresif
6. Menginduksi sel imunosupresif
7 Memproduksi faktor supresif yang lain
7.
18

1. Senjata
Senjata yang dihasilkan sel tumor
Loss/down-regulation
L
/d
l i pada
d HLA class
l I (MHC I)
Total loss : mutasi p
pada
2microglobulin,
g
perubahan pada prosesing antigen
Haplotype loss: loss of heterozygosity (LOH)
atau mutasi pada kromosom 6 cancer
HLA allelic
ll li lloss: mutasi
t i pada
d HLA klas
kl I
down-regulation HLA locus-A, B, C :
perubahan faktor transkripsi
19

2. Kerusakan sistem imun

Complete loss
Down regulation

Beberapa sel tumor berhenti mengkespresikan

antigen (antigen loss variants) lolos dari sistem
imun

a. Tumor antigens (TA)

Altered self: K-ras produk normal gen yg tdk
diekspresikan (MAGE,
(MAGE BAGE
BAGE, GAGE)
GAGE), protein yang
mengalami modifikasi pada post translasi
Viral
Vi l antigens:
i
EBNA
EBNA, E
E-6,E-7,
6 E 7 antigen
i
virus
i papiloma
il
pada kanker cervix (HPV)
20

 Oncofetal antigens:
1. alpha-fetoprotein (AFP),
(
)
y
antigen
g (CEA)
(
) normalnya
y
2. Carcinoembryonic
diekspresikan selama fetus dalam kandungan
(fetal life) pada usus fetus
- kemunculan lagi antigen ini pada dewasa: GIT,
pancreas, biliary
bili system and
d cancer b
breast
Autoantigens
g : overexpression
p
c-myc
y p
pada
lymphomas, leukemia; HER-2/neu epidermal
growth factor receptorbreast cancer (Herceptin)
b. Tumor associated antigen (TAA)
21

3. Tidak memiliki molekul costimulation

Hilangnya ekspresi pada molekul costimulator B7 tumor
tidak dikenali oleh sistem imun
Peningkatan ekspresi molekul inhibitor B7 proteksi sel tumor
dari destruksi oleh sel T
Costimulatory molecules B7 1(recognized:
B7family
B7.1(CD80)
B7.2(CD86)
CD40 L
CD27,
CD27 CD30
4-1BB
OX40
22
ICAM-1

4. Perubahan pada sinyal reseptor cell death atau kematian

sel

normalnya sel mengalami kematian/ apoptosis

Kerusakan pada sinyal Fas/FasL :

ketidakmampuan sel mengalami apoptosis

Resistensi apoptosis over ekspresi Bcl-2
(anti apoptotic protein) kanker

23

5. Produksi sitokin yang imunosupresif

(immunosuppressive factors )
IL-10 menghambat presentasi antigen dan
produksi IL-12
TGF-beta menginduksi over produksi IL-10
stimulasi proliferasi sel dan menghambat apoptosis
sel
VEGF (vascular
l endothelial
d th li l growth
th ffactor
t ),
)
menghindari pengenalan oleh sistem imun,
menghambat
h b ffungsii efektor,
f k
mencegah
h aktivasi
k i i sell
T, produksi sitokin
24

6. Induksi sel imunosupresif

Sel CD4+CD25+ T (yang menyusun 5-10%
5 10% sel T
CD4+): tolerance secara imunologi terhadap selfantigens, menghambat proliferasi sel T
Gr1+CD11b+ sel myeloid:
-- mengekspresikan
k
ik marker
k Gr1+CD11b+
G 1 CD11b
granulocyte-monocyte yang terakumulasi di limfa,
nodus
d limpa
li
and
d dan
d darah
d h pada
d tikus
tik yang
terkena kanker
-- menghambat
h b produksi
d k i antibodi,
ib di sell Tc, fungsi
f
i
sel T, proliferasi sel limfosit, ekspresi CD3
25

7. Produksi faktor supresif yang lain, yaitu :

IDO (Indoleamine
(I d l
i 2,
2 33-dioxygenase):
di
)
diekspresikan pada sebagian besar jaringan tumor
pada manusia, dan subset sel dendritik di limfa,
menginisiasi penghambatan proliferasi sel T
sel tumor memproduksi Ganglioside/ mucine
(sialic acid yang mengandung
mucopolysaccharides) sehingga menyamarkan
antigen
ti
ttumor lolos
l l d
darii sistem
i t iimun
Prostaglandins
26

How does the adaptive Immune Respone

t
target
t ttumours?
?
Tumour cell present
Ab / ADCC /
cytokine attack

Th

Th cells educate
other T/B cells
CTL

Broken up to
release antigens

APC recruits T cells

able to recognise
tumour antigens

APC

CTL

CTL recognise
and destroy other
tumour cells

T
27

6. Keganasan sistem imun

Malignansi hilangnya ekspresi MHC klas I
pengenalan
g
oleh sel T
metastasis dan lolos dari p
A. Penyakit
A
P
ki limfoproliferatif
li f
lif if
B. Malignansi
g
akibat virus

28

a. Penyakit
e ya t limfoproliferatif
op o e at
Malignansi pada sel limfoid :
leukemia limfoid kronis, mieloma multipel
Tumor sistem imun : 1. limfoma; 2. leukemia
1 Limfoma : proliferasi tumor padat dlm jar
1.
limfoid (sumsum tulang, kel. Getah bening) ;
cth Limfoma Hodgkin
cth.
2. Leukemia : proliferasi sel tunggal jumlah
leukosit dlm darah dan kel. limfe meningkat
29

b. Malignansi
a g a s akibat
a bat virus
us
Virus memacu pertumbuhan sel terinfeksi yang
tidak terkontrol
EBV memicu limfoma pada penderita
produksi protein
p
yang
y g
imunodefisiensi p
merangsang pertumbuhan sel terinfeksi dan
mencegah apoptosis
Virus herpes 8 sarkoma Kaposi
Virus T limfotropik (HLV1) ekspresi protein
p IL-2
Tax yg memiliki efek serupa
30

Hubungan
g virus dan tumor pada
p
manusia
Jenis virus
Virus papiloma
HTL-1
HHV-8 dan HIV-1
Herpes simpleks
tipe 2/ HPV
Hepatitis B, C
EBV

Tumor yang ditimbukan

Tumor kulit
Leukemia/ limfoma sel T dewasa
Sarkoma Kaposi
Karsinoma serviks
Karsinoma hati
Limfoma Burkitt dan karsino
nasofaring

31

7. Imunodiagnosis Kanker
Imunodiagnosis tumor dapat dilakukan dengan
2 tujuan :
1. Menemukan antigen spesifik tumor
2. Mengukur respon imun terhadap sel tumor

32

A. Deteksi sel kanker dan p

produknya dengan cara
imunologik
1. Protein mieloma Bence-Jones (mis. Kanker sel
plasma)
2. AFP pada kanker hati
3. Antigen karsinoembrionik (CEA pada kanker GI)
4. Deteksi imunologik petanda sel kanker lain
(enzim dan hormon)
5. Deteksi antigen tumor spesifik (dalam sirkulasi
atau dengan immunoimaging
B. Deteksi respons imun anti
anti-kanker
kanker
1. Antibodi antikanker
2 CMI (cell-mediated immunity) antikanker
2.
33

8. Pengobatan Tumor
A. IMUNOTERAPI PASIF
1 Antibodi
1.
A tib di monoklonal
kl l ((mAb)
Ab) imunoterapi
i
t
i pasif
if
Mab membunuh sel tumor dg apoptosis dan
aktivasi komplemen, ADCC, atau fagositosis
2. Imunotoksin : imonoterapi dengan mAb thd TAA
bersama toksin (mencegah proses seluler) atau
radioisotop merusak DNA sel tumor
B. IMUNOTERAPI AKTIF :
Untuk mencegah anergi sel T
Anergi terjadi antigen tumor dipresentasikan ke
sel Tanpa bantuan
bant an molekul
molek l kostimulator
kostim lator infus
inf s
sitokin (IL-2) aktivasi sel T dan NK
34

Imunoterapi
p
Manipulasi sinyal co-stimulatory
Peningkatan aktivitas APC DC
meningkat stimulasi sel Th dan Tc
Terapi sitokin
Terapii monoklonal
kl l antibodi
ib di

35

C. LYMPHOKINE ACTIVATED KILLER

CELLS (CTC/Tc)
(CTC/T ) :

CTC/Tc diaktifkan diluar tubuh (in vitro)

diinfuskan lagi scr in vivo (dengan atau tanpa
IL 2)
IL-2)
D. TUMOR INFILTRATING LYMPHOCYTE
(TIL) :

TIL terdiri atas sel makrofag dan limfosit

yang berupa sel NK dan CTL
TIL diperoleh dr penderita tumor
limfosit CD8+ diinfuskan kembali scr in
vivo
i
36

E. MACROPHAGE ACTIVATED KILLER

CELLS

Aktivasi makrofag dan sitokin dari darah

penderita tumor (monosit) dibiakkan dg
g
sitokin ((IFN)) scr in vitro meningkatkan
sitotoksisitas infuskan ke host
F. TERAPI GEN
melokasikan sitokin ke tempat yg
diperlukan aktivasi sel T belum
menunjukkan hasil efektif
37

 Surgery Localized tumors

Radiation Metastastic tumors
Affects p
proliferatingg cells (bone marrow,, etc.)
Radiation-resistant tumors develop
Chemotherapy Metastastic tumors
Affects proliferating cells (bone marrow, etc.)
Drug-resistant tumors develop
Immunotherapy Metastastic
M
i tumors
Tumor specificity
Develop
D l memory and
d iis applicable
li bl iin a preventive
i settings
i
38

39

40