1.
2.
Disusun oleh:
Fathimah Afifah Zahrah
Hana Mitayani
(012116390)
(012116403)
Pembimbing:
dr. Said Shofwan, Sp.An
KEPANITERAAN KLINIK ILMU ANESTESI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNISSULA SEMARANG
SEMARANG
2015
HALAMAN PENGESAHAN
NAMA
(012116390)
(012116403)
FAKULTAS
: KEDOKTERAN UMUM
UNIVERSITAS
BIDANG PENDIDIKAN
: ILMU ANESTESI
PEMBIMBING
Pembimbing
LATAR BELAKANG
Keamanan dan efektifitas dari Hydrosyethyl Starch (HES) untuk resusitasi cairan belum
sepenuhnya dievaluasi, namun efek samping HES pada kelangsungan hidup dan fungsi
ginjal telah dilaporkan.
METODE
Kami mengacak 7000 pasien yang telah dirawat di Intensif Cere Unit (ICU) dengan
rasio 1:1 yang menerima HES 6% dengan berat molekul 130 kD dan rasio substitusi
molar 0,4 (130 / 0,4, Voluven) dalam natrium klorida 0,9% atau natrium klorida (garam)
0,9% untuk semua resusitasi cairan sampai keluar ICU, kematian, atau 90 hari setelah
pengacakan. Hasil utama adalah kematian dalam waktu 90 hari. Hasil sekunder
termasuk kerusakan dan gagal ginjal akut dan kegagalan dan pengobatan dengan
Terapi pengganti ginjal.
HASIL
Sebanyak 597 dari 3.315 pasien (18,0%) pada kelompok HES dan 566 dari 3.336
(17,0%) pada kelompok saline meninggal (dengan risiko relatif kelompok HES, 1.06,
95% confidence interval [CI], 0,96-1,18; P = 0.26). Tidak ada perbedaan yang signifikan
pada angka mortalitas pada enam subkelompok yang telah ditetapkan. Terapi
pengganti ginjal dilakukan pada 235 dari 3.352 pasien (7,0%) pada kelompok HES dan
196 dari 3.375 (5,8%) pada kelompok saline (dengan risiko relatif, 1.21; 95% CI, 1,001,45; P = 0,04). Kerusakan ginjal terjadi 34,6% pada kelompok HES dan 38,0% pada
kelompok saline, masing-masing (P = 0,005), dan gagal ginjal terjadi pada 10,4% pada
kelompok HES dan 9,2% pada kelompok saline, masing-masing (P = 0.12). HES
dikaitkan dengan efek samping lebih tinggi (5,3% vs 2,8%, P <0,001).
KESIMPULAN
Pada pasien di ICU, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kematian selama 90
hari antara pasien diresusitasi dengan HES 6% (130 / 0,4) atau saline. Namun, lebih
banyak pasien yang menerima resusitasi HES yang diobati dengan terapi pengganti
ginjal.
dibandingkan dengan saline 0,9% sendiri untuk resusitasi pasien yang dirawat di ICU.
METODE
Studi Pengawasan
ini
didanai
oleh
hibah
proyek
dari
National Health dan Medical Research Council Australia, Kementerian New South
Wales Kesehatan, Fresenius Kabi produsen Voluven. Lembaga tersebut tidak memiliki
masukan ke dalam desain, perilaku, pengumpulan data, analisis statistik, atau
penulisan naskah. Fresenius Kabi menyediakan cairan studi dan membagikannya untuk
partisipan. Analisis independen dari konsentrasi dan derajat substitusi molar HES dan
konsentrasi garam diperoleh dengan menggunakan gravimetri analisis dan resonansi
magnetik nuklir spektroskopi (Analisis Kimia).
PASIEN
Pasien yang berusia 18 tahun atau lebih dinilai untuk kelayakan masuk ke ICU . Pasien
yang memenuhi kriteria kelayakan adalah mereka yang memerlukan resusitasi cairan,
yang didefinisikan sebagai bolus cairan intravena yang lebih dan diperlukan untuk
pemeliharaan
atau
penggantian
cairan.
Cairan
diberikan
untuk
memperbaiki
hipovolemia selama di ICU, sebagaimana ditentukan oleh dokter yang merawat dan
didukung oleh kriteria fisiologis (Tabel S1A di Tambahan Lampiran, tersedia di
NEJM.org). Dokter menentukan volume awal dan lanjut serta cairan resusitasi,
tergantung pada tanda-tanda klinis dan respon setelah pemberian cairan. Pasien yang
telah menerima lebih dari 1000 ml HES, mengalami gagal ginjal dan perdarahan
intrakranial dikeluarkan dari penelitian.
Daftar lengkap kriteriaeksklusi disediakan dalam Tabel S1B dalam Lampiran Tambahan.
STUDI ACAK DAN PERLAKUAN
Studi perawatan dilakukan secara acak melalui sistem pengacakan berbasis web
dengan menggunakan minimisasi algoritma bertingkat menurut lembaga dan diagnosis
trauma.
Pasien yang menerima baik HES 6% (130 / 0,4) pada saline 0,9% (Voluven, Fresenius
Kabi) atau saline 0,9% dibedakan dalam Freeflex Bags 500 ml untuk semua resusitasi
cairan dalam ICU sampai akhir perawatan, kematian, atau 90 hari setelah pengacakan.
Sesuai yang terdaftar dalam Therapeutic Goods Administration of Australia and the
New Zeland Medicines and medical Devices Sfety Authority untuk HES 6% (130/0,4) ,
dosis aman maksimal 50 ml per kilogram berat badan per hari, diikuti oleh open-label
salin 0,9% untuk sisanya dari periode 24-jam.
Cairan Studi dihentikan pada pasien yang mendapat terapi pengganti ginjal. Pada
pasien ini, pengobatan dengan saline direkomendasikan, tetapi cairan lain, selain
dari HES diperbolehkan. Pemberian cairan resusitasi diluar ICU tidak dikontrol.
Semua aspek lain dari perawatan pasien, termasuk cairan perawatan dan nutrisi,
pemantauan
kardiovaskuler,
dukungan
farmakologis,
dan
pernapasan
pernapasan, koagulasi, dan sistem enterohepatik, durasi ventilasi mekanis dan terapi
pengganti ginjal, dan penyebab spesifik kematian. Dengan menggunakan kriteria
diagnostik RIFLE, kami mengevaluasi pasien dengan risiko disfungsi ginjal (RIFLE-R),
untuk kerusakan ginjal (RIFLE-I), dan kegagalan fungsi ginjal (RIFLE-F) atas dasar
peningkatan kadar kreatinin serum dari kadar sebelumnya dan penurunan produksi
urine berlebih pada periode tertentu. Pasien dengan kerusakan fungsi lengkap ginjal
selama lebih dari 4 minggu (RIFLE-L) dan penyakit ginjal stadium akhir (RIFLE-E)
(Tabel S2 di Tambahan Lampiran). Kerusakan organ kardiovaskular, pernapasan,
koagulasi, dan sistem eterohepatik dinilai dengan skor 3 atau lebih pada Sequential
Organ Failure Assessment (SOFA) yang berkisar dari 0 sampai 4 untuk masing-masing
enam
organ
sistem,
termasuk
neurologis
dan
ginjal.
Skor yang lebih tinggi menunjukkan kerusakan organ yang lebih parah (Tabel S3 dalam
Lampiran Tambahan).
Hasil Tersier adalah durasi perawatan ICU dan tingkat kematian di ICU.
Hasil juga diperiksa dalam enam subkelompok berdasarkan karakteristik: ada atau
tidak cedera ginjal akut (RIFLE-R dan RIFLE-I), sepsis, trauma dengan atau tanpa
trauma cedera otak, skor(<25 vs 25) pada criteria APACHE II (mulai dari 0 hingga 71,
makin tinggi skor menunjukkan peningkatan risiko kematian), terima atau tidaknya HES
sebelum pengacakan.
ANALISIS STATISTIK
menetapkan
bahwa
ukuran
sampel
dari
7000
pasien
akan memberikan kekuatan sebanyak 90% untuk mendeteksi mortalitas dalam 90 hari
berdasarkan perkiraaan mortalitas sebanyak 26% pada tingkat alpha 0,05 dengan
asumsi loss to follow up sebanyak 5%. Kami membandingkan hasil biner menggunakan
relatif
risiko
dengan
interval
kepercayaan
95%
dan
chisquare
tes. Selanjutnya data dibandingan dengan menggunakan perbedaan rata-rata dan t-tes
tidak berpasangan. Perbandingan cairan dan Data fisiologis rata-rata selama 4 hari
pertama
dilakukan
dengan
menggunakan
t-tes.
Untuk subkelompok yang telah ditetapkan, kami menilai Hasil utama menggunakan
metode yang sama dengan yang digunakan untuk analisis utama, dan kami menilai
heterogenitas dari efek pengobatan pada subkelompok menggunakan tes untuk relatif
umum risiko. Kami melakukan post hoc analisis membandingkan perubahan tingkat
serum kreatinin dan urin selama 7 hari pertama di masing-masing kelompok dan pada
pasien yang memenuhi kriteria diagnostik untuk RIFLE-R, RIFLE-I, dan RIFLE-F
kategori cedera ginjal akut. Semua analisis dilakukan dengan menggunakan software
statistik SAS, versi 9.2 (SAS Institute).
HASIL
Pasien
Dari Desember 2009 sampai Januari 2012, kami mendata 7000 pasien dari 32 ICU
medis-bedah di Australia dan Selandia Baru, dengan 3500 pasien menerima 6%
HES(130 / 0,4) dalam 0,9% saline (kelompok HES) dan 3500 menerima 0,9%saline
(kelompok saline) (Gbr. 1). Kedua kelompok pasien memiliki karakteristik yang sama
pada awal (Tabel 1). Hasil utama yang menunjukkkan bahwa 3315 (94,7%) pasien pada
kelompok HES dan 3.336 pasien (95.3%) dalam kelompok saline.
Terapi Cairan dan Efek Pengobatan
Analisis independen dari sampel acak cairan melaporkan konsentrasi HES
antara 5,97% dan 6,00%,dengan tingkat rata-rata substitusi molar 0.44. Konsentrasi
garam dalam HES adalah antara 0.92% dan 0.93%.
Selama 4 hari pertama, pada penelitian cairan kelompok HES kurang signifikan
daripada kelompok saline (rata-rata [ SD] rata-rata harian, 526 425 ml vs 616 488
ml;
diberikan
<0,001),
dalam
24
dengan
jam
pertama
sebagian
(Gbr. S1
dalam
besar
volume
Lampiran
Tambahan).
Kelompok HES juga kurang signifikan pada non penelitian cairan dibandingkan
kelompok saline (851 675 ml vs 1115 993 ml, P <0,001), sehingga secara signifikan
keseimbangan
cairan
bersih
positif
lebih
rendah
(921
1.069
ml
Selama 4 hari pertama, kelompok HES menerima produk darah secara signifikan
lebih dari kelompok saline (78 250 ml vs 60 190 ml, P <0,001), dan tekanan vena
sentral secara signifikan lebih tinggi pada kelompok HES (11,3 4,8 mm Hg vs
10,4 4,4 mm Hg, P <0,001) (Gambar. S1 dan S2 di Lampiran Tambahan). Tidak ada
perbedaan
yang
signifikan
antara
kelompok
denyut
jantung,
rata-rata tekanan arteri (MAP), dan tingkat laktat selama 4 hari pertama (Gambar. S2 di
Tambahan Lampiran).
OUTCOME
Pada
kelompok
meninggal
dalam
HES,
waktu
597
90
hari
dari
setelah
3.315
pasien
randomisasi
(18,0%)
dibandingkan
dengan 566 dari 3.336 pasien (17,0%) pada kelompok saline (risiko relatif pada
kelompok HES, 1.06; 95% confidence interval [CI], 0,96-1,18; P = 0.26) (Tabel 2). Tidak
ada perbedaan yang signifikan dalam probabilitas kelangsungan hidup antara
kelompok HES dan kelompok saline selama 90 hari setelah randomisasi (P = 0.27)
(Gambar. 2A). Tidak ada heterogenitas yang signifikan dalam efek pengobatan
terhadap mortalitas 90-hari di salah satu subkelompok yang telah ditetapkan (Gambar.
2B). Terapi Pengganti ginjal diberikan kepada 235 dari 3352 pasien (7,0%) pada
kelompok HES dan 196 dari 3375 pasien (5,8%) pada kelompok saline (relatif risiko,
1,21; 95% CI, 1,00-1,45; P = 0,04).
Kriteria diagnostik untuk menjadi beresiko padaberbagai tahapan cedera ginjal
adalah sebagai berikut: disfungsi ginjal (RIFLE-R), 1788 dari 3.309-pasien-(54,0%)
pada kelompok HES dan1912 dari 3335 pasien (57,3%) pada kelompok saline (relatif
risiko, 0.94; 95% CI, 0,90-0,98; P = 0,007); kerusakan ginjal (RIFLE-I), 1130 dari 3.265
pasien (34,6%) pada kelompok HES dan 1253 dari 3300 pasien (38,0%) pada
kelompok saline (relatif risiko, 0.91; 95% CI, 0,85-0,97; P = 0,005); dan kegagalan
fungsi ginjal (RIFLE-F), 336 dari 3243 pasien (10,4%) pada kelompok HES dan 301 dari
3263 pasien (9,2%) pada kelompok saline (relatif risiko, 1,12; 95% CI, 0,97-1,30; P =
0.12).
Analisis Post hoc menunjukkan bahwa tingkat kreatinin serum meningkat secara
signifikan dan output urine secara signifikan menurun pada kelompok HES,
dibandingkan dengan kelompok saline, selama 7 hari pertama (P = 0,004 dan 0,003,
masing-masing) (Gbr. 3). Selain itu, ketika kreatinin dan komponen urin dari setiap
kategori RIFLE dianalisis secara terpisah, risiko relatif memenuhi kriteria untuk risiko
disfungsi ginjal (RIFLE-R) atau cedera ginjal (RIFLE-I) lebih tinggi pada kelompok HES
dibandingkan kelompok salin (Gambar. S3 dalam Lampiran Tambahan).
Tidak ada perbedaan yang signifikan tingkat kematian di ICU, pada 28 hari, dan
di rumah sakit atau di tingkat pernapasan atau kegagalan koagulasi. kejadian
kegagalan organ jantung secara signifikan lebih rendah pada kelompok HES
dibandingkan pada kelompok saline(36,5% vs 39,9%) (risiko relatif, 0,91; 95% CI, 0,840,99; P = 0,03). Insiden baru kegagalan organ hati secara signifikan lebih tinggi pada
kelompok HES dibandingkan kelompok saline (1.9% vs 1,2%) (risiko relatif, 1,56, 95%
CI, 1,03 untuk 2.36; P = 0,03). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam durasi
ventilasi mekanis, terapi pengganti ginjal, atau ICU atau rumah sakit tetap antara kedua
kelompok (Tabel 2).
Tidak ada perbedaan yang signifikan di penyebab kematian spesifik dalam 90- hari
(Tabel S5 dalam Tambahan Lampiran). Hasil utama adalah serupa setelah penyesuaian
untuk kovariat awal (Tabel S6 dalam Lampiran Tambahan). Penggunaan HES dikaitkan
dengan peningkatan efek samping (5.3 vs 2.8%, P <0,001). Dari peristiwa ini, pruritus
dan ruam yang paling umum (Tabel 2).
DISCUSSION
Dalam randomisasi, control trial, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam angka
kematian
menerima
pada
90
6%
hari
HES
di
(130
Populasi
/
heterogen
0,4)
pada
pasien
0,9%
ICU
garam
yang
dan
mereka yang menerima 0,9% saline sendiri untuk resusitasi cairan. Efek terhadap
mortalitas tidak berbeda secara signifikan dalam enam pasang subkelompok yang telah
ditetapkan.
Penelitian kami menggunakan skala besar, percobaan pragmatis dimodelkan
pada Saline vs Albumin Evaluasi Fluid (SAFE) trial.15 Kami berusaha untuk
meminimalkan risiko bias melalui pengacakan terpusat, penyembunyian alokasi, dan
menyembunyikan tugas setiap grup. Kami menggunakan Hasil yang diukur pada
interval yang relevan pada Studi populasi ini.16,17 Untuk lebih meminimalkan risiko
bias, kami menerbitkan rencana analisis statistik,subkelompok yang telah ditetapkan,
sebelum menyembunyikan tugas grup penelitian.
rendah
dari
yang
diperkirakan.
ini
dikarenakan
sebagian,
dengan
serum
tingkat
dan
output
urin.
Dalam
penelitian
kami,
penggunaan HES memiliki efek berlawanan pada dua komponen skor ini, dibandingkan
dengan
garam.
Analisis
post
hoc
menunjukkan
bahwa
perlakuan
dengan HES dikaitkan dengan peningkatan urin Output pada pasien dengan gagal
ginjal akut lebih ringan, yang mungkin telah disebabkan oleh peningkatan
volume intravaskular atau melalui efek diuretik. 19 sebaliknya tingkat kreatinin serum
konsisten lebih tinggi pada kelompok HES, menunjukkan penurunan progresif dalam
bersihan kreatinin dan gagal ginjal akut yang lebih parah. Penggunaan HES dikaitkan
dengan volume lebih rendah dari resusitasi cairan, meskipun rasio antara HES dan
saline adalah serupa dengan yang diamati dalam lainnya dibutakan percobaan,
menunjukkan bahwa penggunaan HES tidakterkait dengan efek volume hemat
substantif. 8,20,21
Penggunaan HES juga dikaitkan dengan peningkatan penggunaan produk darah
dan penurunan tingkat gagal jantung baru; atau yang terakhir, seperti yang didefinisikan
oleh skor SOFA, menunjukkan pengurangan dalam penggunaan vasopressor, yang
paling mungkin karena peningkatan ekspansi intravaskular. Namun, penurunan ini tidak
terkait
dengan
perbedaan
titik
resusitasi
ujung
yang
lain,
seperti tekanan arteri rata-rata atau tingkat laktat serum . Sebaliknya, penggunaan HES
dikaitkan dengan gagal hati yang baru, yang seperti yang didefinisikan oleh skor SOFA
menunjukkan
peningkatan
serum
kadar bilirubin. Penggunaan HES dikaitkan dengan peningkatan kejadian efek samping,
terutama pruritus dan ruam. Pengamatan kami konsisten dengan studi yang telah
menunjukkan
peningkatan
akumulasi
jaringan
HES
dalam
retikuloendotelial
penelitian
dikaitkan
yang
melibatkan
dengan
pasien
dengan
peningkatan
sepsis
berat,
mortalitas
dan gagal ginjal akut, sehingga kebutuhan untuk terapi pengganti ginjal.4,8 Para pasien
dalam penelitian berada pada risiko yang lebih rendah untuk meninggal dibandingkan
pasien dalam studi yang lain tetapi perkiraan titik untuk peningkatan risiko relatif
kematian dan gagal ginjal akut yang terkait dengan HES konsisten dengan efek dalam
uji cobat ersebut. Sebagai kesimpulan, penelitian kami tidak memberikan bukti bahwa
resusitasi
dengan
dibandingkan
manfaat
klinis
HES
dengan
untuk
pasien.
6%
saline,
Memang,
(130
di
ICU
penggunaan
0,4),
memberikan
HES
mengakibatkan