Neurotransmitter

Asetilkolin dan norepinefrin adalah neurotransmitter yang biasa berperan dalam

patofisiologi yang diobservasi pada penyakit alzeimer, terdapat hipotesis yang
mengatakan aanya hipoaktif senyawa neurotransmitter tersebut pada penderita
penyakit Alzheimer.
Ach
Daerah selain neocortex menerima rangsangan kolinergik dari basal forebrain.
Neurotranmisi yang di mediasi oleh Ach memainkan peranan penting pada proses
atensi atau focus perhatian. Terlebih lagi, defisiensi kortikal pada neurotranmisi
kolinergik telah diketahui berkontribusi dalam deficit kognitif yang berasosiasi
dengan penyakit Alzheimer. Telah diketahui bahwa aktivitas kolin asetiltransferase,
pengambilan kolin pada sinaps, dan sintesis Ach berkurang pada penyakit
Alzheimer. Pengaturan densitas dari reseptor kolinergik dan non kolinergik untuk
glutmate, noradrenalin, dan serotonin terdapat pada tikus transgenic Tg2576
dengan b-amyloid plaque. Pendapat lain mengatakan bahwa encefalopaty akibat
deficiency tiamin melibatkan terganggunya fungsi fungsi neurotranmiter kolinergik.
Tiamin adalah coenzyme yang dibutuhkan dalam sintesis Ach, dimana Ach
merupakan neuritranmitter yang jumlahnya menurun atau mengalami defiseinsi
pada penyakit Alzheimer. Pada neocortex, terganggunya ikatan reseptor M1
muskarinik pada G-protein menunjukan adanya hubungan dengan keparahan
demensia pada penyakit Alzheimer. Terlebih lagi, telah terbukti bahwa sintesisn Ach
di otak berkurang pada tikus dengan defisiensi tiamin, kemudian mengarah kepada
berkurangnya level neuronal Ach secara signifikan. Pada penelitian menggunakan
hewan coba, didapatkan bahwa tiamin juga berperan pada pelepasan Ach presinaps
dan dapat mngikat reseptor nikotinik dan dapat menghambat aktifitas
asetilkolinesteras.
Norepinefrin
Locus coeruleus adalah sumber utaama dari norepi, yang diketahui berperan dalam
mengurangi neuroinflamasi pada otak. Penurunan jumlah neuron yang mengandung
norepipada LC menandakan terjadinya penurunan aktivitas norepi pada pasien
dengan penyakit Alzheimer. Samahalnya dengan konsentrasi norepi di csf pada
pasien dengan thiamin-deficient encephalopathy. Dengan menggunakan
pemeriksaan biokimia, menunjukan bahwa konsentrasi norepi dalam otak secara
signifikan berkurang (cortex,hippocampus, dan bulbus olfactorius) diikuti dengan
penurunan pengukuran perilaku belajar dan daya ingat pada tikus dengan defisiensi
tiamin, dengan itu maka norepi diduga berperan dalam gangguan memori. Pada
penelitian mousse etal mendeminstrasikan umuya terdapat efek neurobehavioral
pada kondisi thiamin defisiensi. Selain itu tiamin dan derivatnya secara signifikan
meningkatkan kosnsentrasi plasma dari noradrenaline dan adrenaline pada tikus.
Glutamate

Glutamate disintesis dari glukosa dan glutamine di terminal presinaptik neuronal

dan berperan sebagai neurotranmiter excitatory utama pada system saraf pusat.
Kapasitas kognisi dan memori yang berasal dari berbagai input dan output pathway
antara hippocampus dan neocortex bergantung pada sinyal glutamatergenic.
Anomaly pada homeostatis glutamate mungkin berkontribusi pada proses patologi
pada penyakit Alzheimer. Uptake glutamate oleh vesicular glutamate transporter
menunjukanpenurunan pada penyakit Alzheimer. Glutamate transporter dipercaya
berfungsi sebagai pelindung neuron dari excite-toxicity dengan cara mengelurkan
extraselulra glutamate, dan b amyloid protein mencegah excite-toxicity melalui
pengerahan glial glutamate transporters. Perubahan pada glutamtergic trnsporters
dan reseptornya telah dilaporkan pada penyakit Alzheimer. Studi menunjukan
penurunan fungsi dari glutamatergic transporters pada penyakit Alzheimer
mengarahkan pada neurodegenerasi. Excitory amino acid transporter 2 (EAAT-2)
adalah suatu transporter glutamate yang diekspresikan di astrocit, pada penyakit
Alzheimer banyak neuron EAAT-2 positf menunjkan adanya abnormalitas pada
cytoskeletonnya dan pada tau protein, ada neuron ini ditemukan nuclei yang
memadat dan menyusut. Penurunan yang signifiakan ekprsi protein EAAT2 di mid
frontal cortex pada pasien Alzheimer. Glial EAAT-1 secara selektif dieskpresikan
pada neuron yang degenerative dan dytropic neuritis pada penyakit Alzheimer.
Perubahan transport glutamate dan ekpresi aberrant EAAT-1 ditemukan menurun
pada pasien Alzheimer. Terjadinya downregalasi glutamate transporter pada astrosit
thiamin defisiensi. Pada terapi antagonis tiamin central menunjukan penurunan
astrosityc glutamate transporter pda thalamus medial.
Histamine
Histamine memiliki spectrum yang luas dalam aksi biolohisnya di system syaraf
pusat. Diketahui terjadinya Peningkatan level histamine pada otak, serum dan CSF
pada pasien penyakit Alzheimer. Namun studi lain menyatakan penurunan
histamine di hipotalamus, hippocampus dan korteks temporal pada pasien
Alzheimer.pada penyakit Alzheimer berat, peningkatan density dar H3 HA-resptor
medial temporal korteks telah dilaporkan. H3 HA-reseptor antagonis menunjukan
miningkatkan pelepasan dari ACh, noradrenalin dan dopamine di korteks cingulated
anterior dan Ach di dorsal hippocampus. Untuk tambahan senyawa ini ditemukan
secara signifikan meningkatkan performance hewan coba dalam tes cognitive
paradigsm. Bersamaan dengan itu peningkatan pelepasan histamine juga
diobservasi di lateral thalamus pada tikus dengan deficiency tiamin. Pada tikus ini
memperlihatkan aggression untuk membunuh tikus lain (nuricide), namun dengan
pemberian H1 HA-reseptor antagonist menunjukan dapat menekan sifat muricide
tikus. Pada tikus defisiensi tiamin, diemukan level histamine yang rendah di
hippocampus, amygdale, bulbus olfactory, thalamus dan pons-medulla, namun level
histamine yang tinggi pada hypothalamus,namun setelah diberikan supplemen
tiamin. Level histamine kembali ke level normal.

Acetylcholine
Acetylcholine has
been shown
to play an
important role in
attention
processing.

Norepinephrine

Glutamate

Alzheimers Disease
Cortical deficiencies in
cholinergic neurotransmission
are known to contribute to the
characteristic
cognitive deficits associated
with AD.
Choline acetyltransferase
activity and ACh synthesis
are reduced in AD
In the neocortex, impaired
coupling of muscarinic M1
receptors to G-proteins has
been shown to be
associated with the severity of
dementia in AD.
Reduced NorEpi activity in
patients with AD.

Uptake by the vesicular

glutamate transport has been
shown to be decreased in
patients with AD.
In AD, many excitatory amino
acid transporter(EAAT-2, a glutamate
transporter) positive neurons
have been shown to have
abnormalities in the skeleton
and the tau-protein.
Neuronal glutamate transporter
and EAAT-2 splice
variants have been found in the
brain of patients
with AD.

Thiamine
Thiamine-deficient encephalopathy
involves impairment
in cholinergic neurotransmitter
function.
Thiamine is a coenzyme required
for the synthesis
of ACh.
The synthesis of ACh is impaired in
the brains of
thiamine-deficient rats.
Thiamine deficiency has been
shown to induce an early
central muscarinic cholinergic
lesion.
The concentration of NorEpi was
significantly reduced
in the brain (cortex, hippocampus
and olfactory
bulb) accompanied by a
concomitant decrease in
behavioral measures of learning
and memory in
thiamine-deficient rats
Glutamate transporters have been
shown to be
downregulated in thiaminedeficient astrocytes.
The levels of EAAT-1 and EAAT-2
are diminished
by 62 and 71%, respectively, in
individuals with
thiamine-deficient encephalopathy.
Treatment with pyrithiamine, a
central thiamine
antagonist, has been shown to
decrease the protein
levels of astrocytic glutamate
transporters in the
medial thalamus.

Altered glutamate transport and

aberrant EAAT-1
expression were found to be
decreased in patients
with AD brains
Increased levels of HA have
been noted in the brain,
serum and CSF of patients with
AD.
Other studies demonstrated a
decrease in HA content
in the hypothalamus,
hippocampus, and temporal
cortex of AD brains.

In thiamine-deficient rats, HA
levels were found to
be lower in the hippocampus,
amygdala, olfactory
bulb, thalamus, and pons-medulla;
but higher levels
were observed in the
hypothalamus. After dietary
thiamine supplement, however,
these HA levels
returned to normal in these rats