Ini pada akhirnya menginduksi penurunan dari beberapa gen interferon-inducible.

Beberapa produk dari gen ini telah terbukti dapat menghambat siklus sel (G0-G1
dan fase S) dan sintesis protein (faktor pertumbuhan dan hormonal). INF dikenal
untuk sama-sama menginduksi antigen kelas I pada permukaan sel dan memicu
aktivasi sistem kekebalan tubuh. Hal ini juga dianggap memiliki sifat antiangiogenik
Dosis yang dianjurkan dalam pengobatan NET adalah 3-9 x 10 6 unit subkutan 3-5
kali per minggu atau formulasi slow release pegylated interferon alpha 80-100 g
subkutan sekali seminggu. Dosis harus dititrasi secara individual, dengan tujuan
pengurangan jumlah leukosit sampai 3 x 109 / liter56. Dosis tinggi alpha-interferon
cenderung meningkatkan toksisitas tinggi tanpa manfaat besar.
Flu-like syndrome terjadi dalam beberapa hari awal di hampir semua pasien,
yang dapat diatasi dengan parasetamol atau aspirin. Reaksi yang lebih parah dan
merugikan adalah sindrom kelelahan kronis yang terjadi pada 50% dari pasien.
Efek samping lain yang serius tapi jarang terjadi adalah depresi jiwa.Toksisitas
sumsum tulang adalah tergantung dosis dan terjadi pada 10-30 % pasien.Penyakit
autoimmune seperti anemia pernisiosa, lupus eritematosus sistemik dan tiroiditis
telah diamati. Ada masanya , interferon-antibodi terbentuk, yang mungkin dapat
berpengaruh negatif terhadap efektivitas pengobatan. 31

Kombinasi Bioterapi
Awal studi tidak-acak menunjukkan efek menguntungkan dari kombinasi alphainterferon dan somatostatin analog pada pasien yang resisten terhadap terapi lini
pertama. Dalam kelompok pasien (n=24) yang resisten terhadap terapi octreotide,
penambahan alpha-interferon (dosis rata-rata 9 x 10 (6) unit per minggu)
ditemukan efektif. Studi non acak berikutnya ternyata mendukung data ini.

Data dari penelitian secara acak baru-baru ini gagal untuk mendukung temuan
seperti di studi sebelumnya. The Internasional Lanreotide and Interferon Alpha
Study Group ,pada trial yang prospektif, acak, dan multisenter untuk
membandingkan efek anti-proliferasi lanreotide, alpha-interferon, dan
kombinasinya,mendapatkan bahwa tidak ada perbedaan dalam efek anti-proliferasi
dalam ketiga kelompok pengobatan.
Dua penelitian acak lain mendapatkan terapi ocreotide dengan atau tanpa alphainterferon gagal untuk menunjukkan keunggulannya.Namun harus diketahui bahwa
studi acak masih kurang lengkap dan telah dilakukan pada berbagai jenis NETs.

Terapi Sitotoksik
NETs pankreas tampaknya cukup sensitif terhadap kemoterapi sitotoksik sementara
carcinoids midgut diferensiasi baik,dianggap chemoresistant.Pendekatan awal
untuk NETs pankreas adalah kemoterapi dengan streptozocin, baik sendiri atau
dalam combination.Streptozocin tetap satu-satunya obat sitotoksik yang disetujui
FDA untuk NETs sejak persetujuan pertama di awal 1980s.Baru-baru ini, agen
sitotoksik yang lebih baru seperti temozolomide telah muncul tetapi didapatkan
tidak lebih efektif streptozocin.Kemoterapi Sitotoksik terutama harus diindikasikan
untuk NETs dengan indeks proliferasi tinggi tidak berdasarkan jaringan asalnya.
Terapi berasaskan Streptozocin
Streptozocin adalah metil nitrosurea alami yang awalnya diproduksi oleh
fermentasi Streptomyces achromogenes.Ia adalah nitrosurea yang menunjukkan
spesifisitas untuk sel beta dan sel-sel eksokrin pankreas akibat gugus gula pada
kiminaya.Streptozocin mengalami dekomposisi spontan untuk menghasilkan ion
metil karbonium reaktif yang mengalkalisasikan DNA dan membentuk interstrand
cross-link.
Uji coba awal pada tumor karsinoid metatastic yang mempelajari streptozocin
dalam kombinasi dengan berbagai agen seperti 5-fluorouracil, siklofosfamid dan
doxorubicin melaporkan tingkat respons berkisar 21-33% 65-67
Hal ini diyakini bahwa aktivitas anti-tumor tinggi yang dilaporkan oleh uji coba awal
adalah hasil dari uji coba non standard endpoints.Uji Kontemporari telah
mendemonstrasikan tingkat respons yang lebih rendah dan dengan progression-free
survival yang lebih pendek.The Easter Cooperative Oncology Group Study E1281
membandingkan streptozocin-fluorouracil dan doxorubicin -fluorouracil pada 249
pasien dengan tumor karsinoid advance. Tingkat respon (16%) dan kelangsungan
hidup bebas perkembangan (progression free survival) (5 bulan) adalah serupa
pada kedua kelompok pasien. Meskipun ada keuntungan kelangsungan hidup
secara keseluruhan pada kelompok streptozocin-fluorouracil (24 vs 16
bulan.)Sepertiga pasien yang menerima streptozocin-fluorouracil mengalamin
toksisitas ginjal.
Hal ini tidak mengherankan bahwa studi kemoterapi awal melaporkan aktivitas
anti-tumor yang lebih tinggi pada pasien dengan NETs pankreas dibandingkan
dengan pasien tumor karsinoid. Moerter et al melakukan penelitian multisenter di
mana 105 pasien dengan NETs pankreas stadium lanjut secara acak menerima
salah satu dari tiga regimen pengobatan (1) streptozocin-doxorubicin (2)
streptozocin-fluorouracil (3) chlorozotocin saja. Pengobatan streptozotocin-

doxorubicin menghasilkan tingkat respons unggul 69%, waktu lebih lama untuk
perkembangan 20 bulan dan durasi yang lebih lama dari kelangsungan hidup
secara keseluruhan selama 2,2 tahun. Hasil rendah pada kedua kelompok lainnya
yang sebanding dengan satu sama lain - tingkat regresi tumor adalah 30-45%,
waktu untuk perkembangan adalah 7 bulan dan kelangsungan hidup adalah 1,4
tahun.

Dua analisis retrospektif berikutnya gagal untuk mengkonfirmasi tingkat respons

yang tinggi pada pasien NET pankreas menerima streptomisin-doxorubicin.
Menggunakan kriteria respon modern, regimen ini menghasilkan tingkat respon
kurang dari 10%. Sebuah analisis retrospektif yang lebih besar telah mengevaluasi
pasien dengan NETs pankreas yang telah diobati dengan tiga obat kombinasistreptomisin-fluorouracil-doxorubicin.Tiga regimen obat ini dikaitkan dengan tingkat
tanggapan 39% dan durasi kelangsungan hidup rata-rata 37 bulan. Namun regimen
pengobatan ini didapatkan menimbulkan toksisitas grade 3 dan pada 23% pasien
Toksisitas yang timbul yaitu myelosupresi, mucositis,