Defisit pada aktivasi korteks frontal inferior pada pasien gangguan bipolar eutimik

selama respon tugas inhibisi

Tujuan: jaringan kortikal-striatal frontal inferior memainkan peranan utuh dalam

respon inhibisi pada populasi normal. Ketika gangguan korteks frontal inferior (IFC)
telah dilaporkan pada mania, penelitian ini mengeksplorasi apakah disfungsi ini
menetap pada eutimia.
Metode: aktivasi MRI fungsional (fMRI) dievaluasi pada 32 pasien eutimia dengan
gangguan bipolar I dan 30 subjek sehat ketika melakukan respons tugas inhibisi
Go/NoGo. Data perilaku dikumpulkan untuk mengevaluasi keakuratan dan waktu
respon. Perbandingan aktivasi Dalam kelompok dan antar kelompok dilakukan
menggunakan analisis seluruh otak untuk menyelidiki perbdaan kelompok signifikan
dalam fungsi neural.
Hasil: kedua kelompok mengaktivasi IFC bilateral. Namun, perbandingan kelompok
antara menunjukkan secara signifikan aktivasi yang berkurang pada regio otak ini
pada pasien eutimik dengan gangguan bipolar dibandingkan dengan subjek yang
sehat. Regio ganglia basal dan frontal yang lain terlibat dalam penghambatan respon
Kedua kelompok diaktifkan bilateral IFC. Namun, antara kelompok
perbandingan menunjukkan secara signifikan mengurangi aktivasi di otak ini
wilayah pada pasien dengan gangguan bipolar euthymic dibandingkan dengan sehat
subyek. Frontal dan basal ganglia daerah lain yang terlibat dalam respons
inhibisi tambahan secara signifikan berkurang pada gangguan bipolar
pasien, baik dalam obat dan subkelompok tanpa pengobatan. Tidak
bidang aktivasi yang lebih besar diamati pada pasien gangguan bipolar

dibandingkan subyek sehat.

Kesimpulan: pasien dengan gangguan bipolar, bahkan selama eutimia, mengalami
pengurangan persisten dalam aktivasi regio otak yang terlibat dalam penghambatan
respon, menyimpulkan bahwa pengurangan aktivasi di striatum dan korteks
orbitofrontal tidak semata-mata berhubungan dengan keadaan mania. Penemuan ini
mungkin dapat mewakili abnormalitas sifat yang mendasari pada gangguan bipolar.

Meskipun prevalensi (1) morbiditas (2) gangguan bipolar, dasar neurofisiologis dari
gangguan tersebut masih belum diketahui. Kumpulan gejala yang ditunjukkan dalam
gangguan, bagaimanapun, dapat memberikan petunjuk yang mempengaruhi aliran
arus saraf yang mendasari. Korteks frontal inferior (IFC) terlibat dalam modulasi atau
inhibisi jarak perilaku impulsif. IFC terdiri dari pars operkularis [area Brodmann
(BA) 44], pars triangularis (BA45), dan pars orbitalis (BA47). Penelitian terhadap
hewan menunjukkan bahwa lesi pada IFC menyebabkan peningkatan aktivitas
motorik perseverative, yang mendukung peran regio ini terhadap penghambatan
gerakan. Selain itu, lesi pada area ini pada subjek manusia dapat menyebabkan
perubahan perilaku yang dramatis menyerupai mania, termasuk hiperaktivitas, mood
yang meningkat, disinhibisi, dan perilaku sembarangan. Impulsivitas pada subjek
yang sehat dimodulasi oleh aktivitas IFC, dengan impulsivitas yang lebih besar
terkait dengan aktivitas IFC yang dilemahkan. Penelitian terbaru menemukan
perbedaan pada konektivitas anatomikal antara IFC dan regio subkortikal yang
diprediksi terhadap respon inhibisi pada subjek yang sehat. Karena penemuan ini,
kerusakan pada IFC telah dicurigai berkontribusi terhadap munculnya bipolar manik.
Data pencitraan fungsional mendukung kecurigaan ini, menunjukkan hipoaktivitas
IFC pada pasien dengan gangguan bipolar ketika manik.
Penelitian menunjukkan bahwa bahkan ketika pasien dengan gangguan bipolar dalam
kondisi eutimik, sifat impulsifitas tetap meningkat. Apakah hal ini merupakan refleksi

dari gangguan neural yang berkelanjutan pada fungsi IFC tidak diketahui. Ketika
beberapa studi MRI fungsional (fMRI) telah dilaporkan pada pasien dengan
gangguan bipolar eutimik yang mencari perhatian atau gangguan tugas, terdapat dua
penelitian yang dipublikasikan, untuk pengetahuan kita, memeriksa fungsi otak pada
pasien dengan gangguan bipolar eutimik selama keadaan respon inhibisi tugas. Hasil
dari penelitian tersebut saling bertentangan. Satu penelitian menemukan penurunan
aktivasi di korteks frontal kiri pada pasien dengan gangguan bipolar dan penelitian
yang lain menemukan tidak ada perbedaan yang signifikan diantara kelompok selama
respon inhibisi, tetapi menemukan perbedaan pada aktivitas lobus temporal selama
respon inhibisi emosional. Pada penelitian ini, dengan menggunakan sampel pasien
dengan gangguan bipolar eutimik yang lebih besar, kami berusaha untuk menjelaskan
lebih jauh apakah kekurangan aktivasi IFC yang diobservasi selama respon inhibisi
tugas yang digunakan pada penelitian kami yang sebelumnya pada mania menetap
pada keadaan eutimia. Kami menghipotesis bahwa bahkan selama eutimia, pasien
dengan gangguan bipolar akan menunjukkan reduksi yang signifikan pada aktivasi
IFC dibanding subjek yang sehat dan akan menunjukkan abnormalitas pada jaringan
striatal-frontal.

Pasien dan metode

Penelitian ini disetujui oleh dewan lembaga review di Universitas California, Los
Angeles (UCLA) (Los Angeles, CA, USA) dan di departemen Veterans Affairs
Greater Los Angeles Healthcare System (Los Angeles, CA, USA). Masing-masing
partisipan diberikan persetujuan tertulis. Partisipan dengan diagnosis DSM-IV
gangguan bipolar I, yang sedang dalam keadaan eutimik, direkrut melalui UCLA
Mood Disorders Outpatien Clinic, Bipolar Disorder Outpatient Clinic of the VA
Greater Los Angeles Healthcare System, dan iklan lokal. Subjek sehat direkrut
melalui iklan surat kabar lokal dan brosur kampus. Semua partisipan diwawancarai

menggunakan Structured Clinical Interview for DSM-IV untuk mengkonfirmasi

diagnosis bipolar atau tidak. Pasien dengan penyakit bipolar dimasukkan jika terdapat
kriteria untuk gangguan bipolar I dan saat ini sedang dalam keadaan eutimik, dan
dieksklusikan untuk gangguan aksis I aktif lainnya. Pasien dengan riwayat alkohol/
penyalahgunaan atau ketergantungan narkoba sebelumnya memenuhi syarat jika
mereka dalam keadaan tenang lebih dari 3 bulan. Subjek sehat dieksklusikan jika
mereka mempunyai diagnosis psikiatri baik yang sedang dialami atau yang lalu,
ataupun sedang dalam pengobatan. Kriteria eksklusi tambahan untuk semua
partisipan termasuk kidal, hipertensi, penyakit neurologik, implan logam, dan riwayat
trauma kepala dengan hilang kesadaran lebih dari 5 menit.
Pada hari dimana pengamatan dilakukan, gejala mood dievaluasi pada pasien dengan
gangguan bipolar dengan menggunakan Young Mania Rating Scale (YMRS) dan 21
butir Hamilton Depression rating Scale (HDRS). Pasien yang memenuhi syarat untuk
penelitian ini memiliki skor YMRS 7, skor 21-butir HDRS 7, dan eutimik selama
minimal 2 bulan sebelumnya untuk mengamati berdasarkan self-report dan
Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID).
Tiga puluh sembilan pasien dengan gangguan bipolar dan 32 subyek sehat dengan
usia dan genderyang disesuaikan berpartisipasi, tetapi tujuh pasien dengan gangguan
bipolar dan dua subyek sehat dikeluarkan karena berlebihan gerak selama scanning.
Dengan demikian, analisis data final termasuk 32 pasien eutimik dengan gangguan
bipolar (21 laki-laki, rata-rata standar deviasi (SD) 37 13 tahun) dan 30 subyek
sehat (17 laki-laki, 37 13 tahun). Rerata skor skala bertingkat mood untuk pasien
dengan gangguan bipolar adalah 1,4 2,0 untuk YMRS dan 3,8 2,0 untuk HDRS.
Enam belas dari 32 pasien dengan gangguan bipolar memiliki riwayat
penyalahgunaan zat sebelumnya, dan mereka telah bebas dan memenuhi kriteria
untuk rata-rata 4,3 tahun. Delapan dari 32 pasien (25%) memenuhi kriteria untuk
gangguan kecemasan sebelumnya. Sembilan dari 32 pasien (28%) tanpa pengobatan
saat scanning. Sisanya 23 pasien (72%) meminum obat antikonvulsan (n = 14:

natrium divalproex, lamotrigin, atau oxcarbazepine), antipsikotik (n = 16:

aripiprazole, olanzapine, quetiapine, atau risperidone), atau antidepresan (n = 9:
bupropion, atau selective serotonin reuptake inhibitor) untuk mengobati penyakit
bipolar mereka. Pasien eutimik dalam rentang 2-84 bulan (rerata = 15 bulan, median
= 6 bulan) lebih dulu dilakukan scanning.

Prosedur pencitraan
Pasien menjalani scan fMRI pada scanner 3-Tesla Siemens Allegra. Kadar oksigenasi
darah yang tergantung (BOLD) kontras dievaluasi menggunakan T2-weighted echo
planar imaging (EPI) gradient-echo pulse sequence [waktu pengulangan (TR) = 2.500
msec, waktu echo (TE) = 35 msec, flip angle = 90 o, matriks = 64 x 64, medan
pandang (FOV) = 20 cm, in-plane voxel size = 3.12 mm x 3.12 mm, ketebalan irisan
= 3 mm, 1 mm gap, dan 28 total irisan]. EPI gambar struktural resolusi tinggi
diperoleh co-planar ke imaging scan fungsional (TR = 5000 msec, TE = 33 msec,
ketebalan 3 mm, gap 1 mm, matriks = 1282 , FOV = 20 cm, dan 28 total irisan).

Aktivasi tugas
Sebuah paradigma Go / NoGo digunakan untuk menilai aktivasi IFC. Paradigma
spesifik ini telah terbukti oleh kelompok kami terpercaya mengaktifkan IFC pada
subyek sehat. Peserta dipantau berurutan sesuai huruf secara visual satu per satu dan
merespon target dengan menekan atau tidak menekan tombol kunci kotak. Tugas
dimulai dengan istirahat blok 30 detik diikuti oleh kondisi delapan bergilir blok 30,5
detik Go (kontrol) dan NoGo (percobaan), berakhir dengan istirahat 30 detik. Selama
istirahat, peserta pasif melihat kata "Istirahat pada pusat layar putih. Setiap blok Go
dan NoGo didahului oleh sebuah instruksi selama 2,5 detik. Kondisi Go dimulai
dengan instruksi "Tekan untuk semua huruf diikuti dengan serangkaian huruf acak,

untuk melihat respon peserta mana yang akan menekan tombol. Kondisi NoGo mulai
dengan instruksi "Tekan untuk semua Letters kecuali X, diikuti dengan, peserta
ditunjukkan huruf acak 50% dari waktu dan huruf "X 50% dari waktu, sehingga
membutuhkan partisipan untuk kadang-kadang merespon dan kadang-kadang
menahan diri dari respon huruf pemicu (X). Partisipan diinstruksikan menekan
tombol sehingga huruf muncul di layar, tapi untuk menahan diri dari menekan huruf
"X. Urutan kemunculan huruf "X dalam blok percobaan adalah acak. Dalam setiap
kondisi (Go dan NoGo), presentasi stimulus berlangsung 0,5 detik, dengan interval
antar stimulus 1,5 detik.

Analisis data perilaku

Perbedaan antara kelompok di waktu respon dan keakuratan kinerja untuk kondisi
(Go dan NoGo) dinilai menggunakan analisis efek campuran dari berbagai model
(kovarians tidak dibatasi matriks), menggunakan diagnosis sebagai variabel
pengelompokan dan tugas sebagai ukuran yang diulang.

Analisis fMRI
Gambar fungsional diperiksa secara dekat untuk gerakan atau lonjakan artefak. Setiap
scan memiliki gerak lebih besar dari setengah voxel (<1,5 mm) atas seri waktu
dikeluarkan. Pengolahan data fMRI dilakukan dengan menggunakan fMRI Expert
Analysis Tool (FEAT) versi 5.91, bagian dari FSL 4.0 (FMRIBs Software Library,
www.fmrib.ox.ac.uk / fsl). Pengolahan pra-statistik berikutnya diterapkan: koreksi
gerakan menggunakan MCFLIRT, penghilangan nonbrain menggunakan BET,
smoothing spasial menggunakan Gaussian kernel full-width half-maximum (FWHM)
5 mm, rerata intensitas normalisasi dari seluruh dataset 4D oleh faktor perkalian

tunggal, dan high-pass temporal filtering (Gaussian-weighted least-squares straight

line fitting, dengan sigma = 65,0 detik).
Analisis statistik seri-waktu dilakukan menggunakan FILM dengan koreksi
autokorelasi lokal. Registrasi untuk ruang standar dilakukan menggunakan
transformasi dua langkah pada FLIRT. Sebuah transformasi 7 derajat kebebasan
[degree of freedom (df)] digunakan untuk registrasi gambar fungsional partisipan
terhadap coplanar high-resolution structural images, dan transformasi 12 df untuk
registrasi coplanar high-resolution structural images pada ruang standar. Semua
gambar secara manual diperiksa untuk memastikan registrasi yang tepat.
Analisis seluruh-otak dijalankan untuk semua partisipan, karena kami tertarik pada
potensi perbedaan-perbedaan di ff antara kelompok di frontal (termasuk IFC dan
cingulate cortex) dan daerah striatal. Kontras yang pertama dibuat untuk Nogo
dikurangi Go perbandingan untuk setiap peserta, yang dilakukan untuk analisis dalam
kelompok (cluster ambang Z> 2,3, p = 0,05 dikoreksi untuk beberapa perbandingan).
Output dari analisis ini masuk ke dalam analisis tingkat kedua dengan peserta sebagai
faktor acak menggunakan FMRIB! s Analisis Daerah Campuran E ff proyek-1 + 2
(FLAME) (19). Semua dari antara kelompok hasilnya bertopeng dengan dalam
kelompok Hasil untuk mengisolasi hanya daerah-daerah yang signifikan dalam
analisis pertama-tingkat (threshold klaster dari Z> 1,7, p = 0,05 dikoreksi) dan untuk
menghindari positif palsu yang muncul di tingkat antara kelompok. Untuk menilai
peran status pengobatannya, jika ada, pada aktivasi regional, seluruh-otak antara
kelompok analisis membandingkan obat dan tanpa pengobatan pasien euthymic
dengan gangguan bipolar langsung.