Probiotik untuk pengobatan diare akut pada anak-anak: Percobaan klinis secara acak

pada lima sediaan yang berbeda.

Abstract
Obyek. Membandingkan efek dari lima sediaan prebiotik yang direkomendasikan kepada
para orang tua dalam pengobatan diare akut pada anak-anak.
Design. Percobaan klinis acak terkontrol yang berkolaborasi dengan family paeditricians
selama lebih dari 12 bulan.
Setting. Fasilitas tingkat pertama.
Partisipan. Anak-anak usia 3-36 bulan yang mengunjungi family paeditrician untuk diare
akut.
Intervensi. Para orang tua anak-anak menyetujui secara acak untuk menerima instruksi
tertulis memberikan produk probiotik: larutan rehidrasi oral (kelompok kontrol);
Lactobacillus rhamnosus golongan GG; Saccharomyces boulardii; Bacillus clausii;
perpaduan dari L delbrueckii var bulgaricus, Streptococcus thermophillus, L acidophilus, dan
Bifidobacterium bifidum; atau Enterococcus faecium SF68.
Penilaian utama. Penilaian mendasar adalah durasi dari diare dan jumlah serta konsistensi
feses harian. Penilaian kedua adalah durasi dari muntah dan demam dan rata-rata kunjungan
ke Rumah Sakit. Keamanan dan toleransi juga tercatat.
Hasil. 571 anak-anak diikutkan untuk intervensi. Durasi rata-rata diare memendek secara
signifikan (P<0.001) pada anak-anak yang menerima L rhamnosus golongan GG (78.5 jam)
dan perpaduan antara 4 golongan bakteri (70.0 jam) dibandingkan anak-anak yang menerima
cairan rehidrasi oral saja (115.0 jam). Sehari setelah pemberian probiotik pertama, jumlah
pengeluaran feses harian menurun secara signifikan (P<0.001) pada anak-anak yang
menerima L rhamnosus golongan GG dan pada mereka yang menerima perpaduan antara
probiotik dibandingkan semua kelompok. Sediaan yang sudah ada, tidak mempengaruhi hasil
yang utama. Hasil seanjutnya tampak sama di semua kelompok.

Kesimpulan. Tidak semua sediaan probiotik yang tersedia efektif pada anak-anak dengan
diare akut. Dokter spesialis anak sebaiknya memilih sediaan bakteri berdasarkan data yang
efektif.
Nomor registrasi penelitian. Current Controlled Trials ISRCTN56067537.

Pendahuluan
Manajemen dari diare akut terdiri dari penggantian hilangnya cairan dengan larutan rehidrasi
glukosa-elektrolit oral. Bagaimanapun juga, larutan ini dapat mengurangi, baik tingkat
keparahan maupun durasi dari diare. Pencarian untuk sejumlah agen dimulai sejak lebih dari
20 tahun yang lalu.1 Probiotik, didefinisikan sebagai mikroorganisme yang memiliki efek
menguntungkan pada kesehatan manusia ketika mereka berkolonisasi di usus, telah ditujukan
sebagai terapi tambahan untuk diare akut pada anak.2 Beberapa mikroorganisme yang efektif
dalam mengurangi tingkat keparahan dan durasi diare akut pada anak: Lactobacillus
rhamnosus (awalnya Lactobacillus casei golongan GG atau Lactobacillus GG), L
plantarum, beberapa golongan dari bifidobakteri, Enterococcus faecium SF68, rangkaian
Saccharomyces boulardii, dan sediaan yang mengandung campuran dari beberapa golongan.27

Beberapa penelitian yang menggunakan sediaan probiotik, telah dilakukan dalam

pengaturan yang berbeda dan hasil akhir yang berbeda. Meta-analisis dari efek probiotik,
termasuk ulasan Cochrane juga tersedia.28-10 Bagaimanapun juga, beberapa dari penelitian ini,
mempunyai kriteria penelitian terkontrol sebagaimana semestinya. 10
Dalam penelitian terbaru pada anak-anak Italian dengan diare, probiotik merupakan
resep yang sudah biasa digunakan untuk pengobatan. Dengan meningkatan kemungkinan dan
penggunaan probiotik dalam jumlah besar, sangat penting untuk mengidentifikasi sediaan
yang paling efektif. Kami mengevaluasi efek dari lima sediaan probiotik untuk pengobatan
diare akut pada anak.

Metode
Penelitian ini menggudakan Single blind randomized controlled trial, dimana orang tua anakanak yang mengalami diare akut menerima instruksi tertulis untuk menggunakan produk
probiotik yang spesifik. Penelitian ini juga berkolaborasi dengan family paeditrician, yaitu
sebuah sistem kesehatan umum di Italia untuk anak-anak berusia diatas 12 tahun. Kami
berdiskusi dengan enam family paediatrician dalam tiga kali pertemuan. Diare
didefinisikan sebagai kehilangan cairan tiga kali bahkan lebih atau feses konsistensi cair
dalam satu hari. Anak-anak yang memenuhi syarat adalah anak berusia 3-36 bulan yang pergi
ke dokter spesialis anak sejak Oktober 1999 hingga September 2000 karena diare. Kami
memasukkan dalam penelitan semua anak-anak dengan diare selama kurang lebih 48 jam dan
orang tua telah memberikan pesetujuan. Kriteria eksklusi adalah malnutrisi yang dinilai
dengan rasio berat dan tinggi, tanda-tanda klinis dari dehidrasi berat, tanda-tanda klinis dari
penyakit sistemik akut (meningitis, sepsis, pneumonia), imunodefisiensi, penyakit kronik,
fibrokista, alergi makanan atau penyakit kronik gastrointestinal lainnya, penggunaan
probiotik tiga minggu sebelumnya, penggunaan antibiotik atau pengobatan anti diare lainnya
tiga minggu sebelumnya dan selama penelitian, dan komplians yang buruk (pemberian
kurang dari empat dosis dari studi medikasi).

Seluruh anak diberikan larutan rehidrasi oral untuk tiga hingga enam jam dan
selanjutnya diberikan formula penuh yang mengandung laktosa atau susu sapi, tergantung
dari usia.12-14 Pemeriksaan mikrobiologik dilakukan hanya jika dibutuhkan untuk alasan
spesifik klinis. Anak anak juga diberikan secara acak rehidrasi oral saja; Lactobacillus GG; S
Boulardii; Bacillus clausir, campuran dari Ldelbrueckii var bulgaricus, Streptococcus

thermophiles, L acidophilus, dan Bifidobacterium bifidum; atau golongan SF68. Tabel 1

menunjukan karakteristik utama dari sediaan probiotik.

Pasien dikelompokkan dalam setiap grup berdasarkan daftar yang diacak oleh
komputer. Pengelompokkan acak dibuat dalam enam blok untuk mengalami kelompok
dengan ukuran yang mirip. Pelanjutannya dibatasi sampai pengobatan selesai dinilai, peneliti
bertanggung jawab untuk merubah posisi pasien untuk dialokasikan ke tahap selanjutnya

yang memungkinkan untuk memasuki penelitian, dan orang tua dari setiap anak menerima
instruksi tertulis untuk melanjutkan penilaian dari produk probiotik.
Sediaan probiotik diresepkan untuk lima hari dan diberikan secara oral dalam 20 ml
air berdasarkan dari instruksi yang diberikan. Semua produk probiotik yang digunakan dalam
penelitian ini hanya dapat diperoleh difarmasi dan mempunyai merek serta harga yang
hamper mirip. Setiap kemasan dari sediaan probiotik cukup untuk seluruh terapi. Kelompok
dari anak anak yang menerima rehidrasi oral saja dikategorikan sebagai kontrol.
Penilaian hasil utama adalah total durasi diare dan jumlah feces perhari serta
konsistensinya. Durasi diare adalah waktu dalam satuan jam dari feces yang tidak normal
pertama hingga terakhir. Konsistensi feces dinilai berdasarkan sistem skoring, seperti yang
dijelaskan sebelumnya15 dan feces dikategorikan sebagai 1 (normal), 2(berampas), 3 (lunak),
4 (cair). Penilaian hasil selanjutnya adalah kejadian dan durasi rata-rata dari muntah, demam
(> 37,50 C), dan jumlah dari kunjungan ke rumah sakit di setiap grup. Kami juga mengawasi
keamanan dan tingkat toleransi. Pada saat pendaftaran kami mengidentifikasi masing-masing
anak, dari durasi dan keparahan diare, penilaian yang berhubungan dengan gejala klinis
(demam, muntah, dehidrasi), dan berdasarkan status nutrisi serta pengobatan sebelumnya.
Orang tua menerima lembar laporan yang terkode dalam setiap perekaman data klinis.
Mereka diiinstruksikan untuk mencatat jumlah pengeluaran feces dan konsistensinya setiap
hari, tipe dan dosis dari sediaan probiotik yang diminum oleh anak-anak, adanya muntah dan
demam, kunjungan rumah sakit, dan semua kejadian buruk.
Penelitian ini berdasarkan multicenter single blind and controlled design.Karena
masalah melakukan double blind study pruduk yang tersedia secara komersial dalam populasi
yang besar, kami menggunakan pihak ketiga, metode pemantau blind untuk mengakses
khasiat. Untuk memastikan penilaian yang tidak bias, family pediatrians yang bertugas untuk
mengalokasi pengobatan, memberikan instruksi tertulis pada orang tua untuk melanjutkan
probiotik dan memperifikasi komplain pada lembar laporan, dimana para investigator
mengumpulkan lembar laporan tersebut secara acak untuk menilai terapi.Semua lembar
laporan dikirimkan kepada pusat kordinasi dalam departemen pediatric untuk dianalisa.
Prosedur ini digunakan dalam penelitian sebelumnya untuk efek pengobatan antidiare. 15,16
Seluruh orang tua yang anaknya diubah bergatian memberikan persetujuan.

Estimasi dari ukuran Sample

Untuk mendapatkan hasil yang diperlukan(95%, type 1 eror=0,05 , 2 tes tailed) kita
membutuhkan 45 partisipan dalam setiap grup. Estimasi ini menilai perbedaan rata-rata
dalam durasi diare selama 24 jam diantara yang diterapi dan anak-anak kontrol (direspon
dalam rata-rata 120 dan 96 jam) dengan standar deviasi 30 jam tanpa grup. Perhitungan itu
berdasarkan hasil dari percobaan terbuka.

Untuk mengawasi hasil kedua, kami

menggandakan jumlah pasien. Estimasi kami terhadap ukuran sample memperbolehkan untuk
mengeluarkan hingga 10 %.

Analisa Statisktik
Seorang statistik secara acak mengalokasikan analisa statistiknya. Kami
menggunakan X 2 untuk variabel kategori dan tes Mann-Whitney U untuk variabel lanjutan
dengan menganalisa perbedaan diantara grup 1 dan grup 2 sampai 6. Semua analisa dilakukan
dengan intensi pengelolaan dasar SPSS versi 15.0.0 untuk windows (SPSS, Chicago, IL)

Hasil
Gambar menunjukan alur dari anak-anak selama penelitian. Total dari 600 anak
dengan diare akut yang dapat dimasukkan : 29 dikeluarkan dan 571 secara acak menerima
intervensi dan data untuk dianalisa.
Fitur dasar dari perputaran pasien dalam 6 grup hamper mirip (table 2). Total durasi
dari diare menurun secara signifikan pada anak anak yang menerima Lactobacillus GG (grup
2) dan mereka yang menerima campuran bacterial (grup 5) dibandingkan dengan pasien yang
menerima rehidrasi oral saja (grup 1) (table 3). 3 sediaan probiotik lainnya tidak berefek
untuk diarenya dan durasi dari diare dalam grup 3, 4,dan 6 hampir mirip dengan kelompok
rehidrasi oral saja. (table 3) Hasil feces harian berkurang secara signifikan (p<0,001) pada
grup 2 dan 5 (table 4), memulai hari dengan pemberian probiotik yang pertama. Hasil feces
rata-rata perhari tidak memberikan perbedaan grup 2 dan 5 (table 4). Konsistensi feces,
dinilai dengan sistem skoring berbeda secara signifikan (p<0,001) dengan sediaan 2 dan 5
dibanding dengan grup lainnya (table 5). Rata-rata skor harian tidak berbeda diantara grup 2
dan 5 (tabel 5). Pengawasan mikrobiologis dimintakan pada hanya beberapa instansi, dan
hasilnya tidak diberikan seperti informasi pada umumnya. Tidak ada penilaian hasil sekunder
kami evaluasi diubah secara signifikan pada anak-anak yang menerima probiotik atau di grup
kontrol (tabel 6). Seluruh orang tua memberikan produknya atas indikasi dari ahli anaknya.
Sediaan probiotik dimasukkan ke dalam penelitian diterima secara baik oleh seluruh anakanak dan tidak ada kejadian buruk yang terlihat.

Diskusi
Temuan studi utama
Penemuan utama dalam evaluasi dari sediaan 5 probiotik pada anak-anak dengan
diare, kami menemukan perbedaan substansi pada efeknya. 2 sediaan mengurangi durasi dan
tingkat keparahan diare dan 3 lainnya tidak mempunyai efek yang signifikan. Meta analisa
cohrene yang terbaru dari 23 penelitian acak ditemukan keuntungan dari terapi probiotik
secara umum mengurangi organisme.10 Dalam perbandingan percobaan yang dilaporkan
sebelumnya 3 sediaan telah dilakukan pada 46 orang anak.17
Infeksi diare akut masih menjadi penyebab utama agka kesakitan anak-anak. Ini juga
menjadi sumber dari kecemasan pada keluarga yang berefek ke anak-anak dan timbul
menjadi sebuah batasan ekonomi yang berat untuk keluarga dan untuk masyarakat secara
keseluruhan.

18-19

Obat-obatan yang mempengaruhi pergerakan usus, transport ion dan

penyerapan gugus, dan bakteri yang hidup telah digunakan untuk mengurangi durasi diare. 1820

Probiotik secara progresif memberikan credibilitas untuk pengobatan diare. 2,21,22

Bagaimanapun juga dalam banyak negara mikroorganisme ditujukkan untuk mempunyai

probiotik yang disarankan sebagai makanan tambahan disbanding dengan obat. Selanjutnya,
hanya fitur yang aman dan belum dibuktikan efek nya itu dibutuhkan untuk marketing. 23
Sebagai tambahan probiotik seringnya digunakan secara tidak tepat dan informasi mengenai
spesifikasi probiotik dalam golongan yang dimiliki oleh produk tersebut tidak lengkap. Kami
tidak memberikan penelitian secara kualitatif dan kuantitatif dari isi microbial sedian
probiotik tersebut pada penelitian ini Karena kami menginginkan penelitian di lapangan
memberikan efek klinis secara komersial terhadap produk probiotik yang telah diresepkan
oleh ahli anak.
Lactobacillus GG telah dihubungkan dengan pemendekan durasi diare, dimana kami
tidak ekspektasikan Karena bukti dari efek golongan ini telah terbatas pada anak-anak di
rumah sakit dan pasien luar baik di negara industri maupun berkembang. 2 15 25-27 Hasil yang
kami bandingkan dengan lactobacillus GG mempunyai hasil yang mirip dengan golongan
yang sama.

15

Sediaan lainnya yang efektif adalah campuran dari empat golongan. Sebuah

formula dengan St thermophilus dan B bifidum,dua dari empat spesies bakteri dalam sediaan
yang efektif, melindungi dari diare kronil pada anak-anak berusia dibawah 24 bulan.5 Tiga
sediaan lainnya yang kami evaluasi hanya mempunyai sedikit atau hampir tidak ada efek
klinis. Ini di luar ekspektasi pada kasus S boulardii karena penelitian kontrol sebelumnya

menunjukkan keuntungan untuk anak-anak yang dikirim ke RS karena diare. 28 Lalu, dengan
kondisi yang lebih parah dari diare ringan hingga sedang pada anak-anak dalam penelitian
kami, dapat dijelaskan hasil yang berbeda pada dua penelitian. Penelitian sebelumnya dengan
Streptococcus faecium golongan SF68 menghasilkan peningkatan klinis pada anak-anak yang
mengalami diare yang berhubungan dengan infeksi saluran pernapasan dan diobati dengan
antibiotik parenteral,29 meskipun tidak ada efek sama sekali pada orang dewasa yang
mengalami diare.

30

Pada akhirnya, sediaan B clausii tidak mempunyai efek. Tidak ada

sediaan yang memiliki efek signifikan pada hasil sekunder, kemungkinan karena hubungan
yang rendah akan kejadian demam, muntah, dan kunjungan ke RS pada anak-anak kita. Tidak
ada efek samping yang tercatat.
Diare pada negara-negara berkembang biasanya sembuh dengan sendirinya, dan
pengobatan aktif tidak selalu disarankan. Bagaimanapun juga, penggunaan obat-obatan atau
sediaan sudah digunakan secara luas. Kami tidak mempermasalahkan penyebab diare.
Probiotik biasanya diresepkan tanpa indikasi yang spesifik. Semua anak-anak yang berada
pada penelitian kami adalah pasien, dan pemeriksaan mikrobiologi hanya dilakukan pada
beberapa kasus. Berdasarkan akan temuan pada penelitian skala besar di Itali, 31 sangat
beralasan untuk menyimpulkan bahwa kebanyakan anak-anak terinfeksi dari virus
gastroenteritis akut.

Temuan yang memungkinkan

Kami tidak bisa mengeluarkan kemungkinan yang diharapkan oleh orang tua ditemukan dari
penelitian ini. Merek yang diteliti adalah sediaan probiotik yang telah digunakan secara luas
di Itali saat penelitian dilakukan. Produk ini tidak diiklankan ke media atau televisi, tidak ada
perbedaan yang terlihat dalam kemasannya, dan mereka hanya tersedia di apotek pada saat

penelitian berlangsung. Praduga masyarakat umum mengenai keberhasil mereka belum

memungkinkan. Demikian pula, di Itali tidak mudah bahwa masyarakat akan menerima satu
mikroorganisme menjadi lebih efektif dibandingkan dengan yang lain. Kurangnya prasangka
tentang efek dari pengobatan terlihat dari dukungan yang kami temukan bahwa hanya satu
dari dua merk probiotik yang digunakan secara luas di Itali, efektif (grup 2) dibandingkan
yang lainnya (grup 4). Biaya yang mahal atau murah bisa saja mempengaruhi ekspektasi baik
yang positif maupun negatif, tetapi orang tua mungkin tidak sadar dari biaya yang
dibandingkan dari produk yang diawasi. Dari observasi ini, tampak orangtua yang disarankan
dalam penggunaan satu produk dapat berekspektasi tinggi ataupun rendah dibandingkan
dengan orangtua yang menyetujui untuk menggunakan produk lain, meskipun kami tidak bisa
mengeluarkan ini.
Pada kesimpulan, efek dari sediaan probiotik untuk terapi anak-anak yang mengalami
diare akut sangat berhubungan dengan golongan individu dari bakteri. Kami percaya bahwa
sediaan probiotik harus diklasifikasikan sebagai obat, dan pemeriksa harus memilih sediaan
berdasarkan bukti efeknya, dalam pemberian kondisi klinis, dan didukung oleh data yang
kuat.