Perbandingan antara pemicu hCG dan hCG kombinasi dengan GnRH agonis: percobaan acak

prospektif terkontrol
Abstrak
Suatu percobaan acak prospektif terkontrol membandingkan dua kelompok pasien ICSI
dengan bentuk pemicu maturase oosit akhir yang berbeda telah dilakukan.Seluruh pasien
menerima stimulasi ovarium untuk IVF menggunakan protocol antagonis dengan rec-FSH dan
Ganirelic.120 pasien diacak ke dalam dua kelompok dengan parameter klinis serupa. Kelompok
pertama dipicu dengan hCG, dan kelompok kedua dengan kombinasi hCG + GnRH agonis.
Sebagai tujuan primer, jumlah oosit metaphase II dianalisis, tujuan sekunder adalah jumlah
kompleks oosit cumulus (COC), jumlah oosit terfertiliasasi, morfologi embrio, angka kehamilan,
dan jumlah embrio beku. Rerata jumlah oosit MII pada kelompok hCG adalah 9,2 dibandingkan
10,3 pada kelompok. hCG-GnRH agonis. Tidak terdapat perbedaan signifikan pada jumlah COC
atau angka kehamilan. Namun, jumlah pasien yang menerima setidaknya satu embrio kualitas
sempurna lebih tinggi secara signifikan pada kelompok komninasi (45 dari 61; 73,8%)
dibandingkan hCG saja (28 dari 59; 47,5%). Jumlah embrio beku juga lebih tinggi pada
kelompok ini.
Pendahuluan
Stimulasi ovarium dengan FSH, dikomninasi dengan GnRH agonis dan dipicu oleh hCG
adalah prosedur standar untuk IVF dan ICSI. Pada decade terakhir pengguaan GnRH antagonis
untuk down-regulasi telah menjadi lebih popular. Telah ditunjukkan sebelumnya bahwa memicu
maturase oosit dengan hCG dapat digantikan oleh GnRH agonis. Pada beberapa percobaan acak
terkontrol dijelaskan bahwa jumlah COC tidak lebih rendah dan bahkan lebih tinggi pada pasien
yang dipivu oleh GnRH agonis atau hCG.
Pada siklus spontan FSH dan LH menunjukkan lonjakan tengah siklus. Namun, jika hCG
digunakan untuk memicu maturase oosit akhir, konsentrasi FSH dan LH tidak meningkat dan
maturase oosit bergantung sepenuhnya pada aktivitas LH dari hCG.
Sebaliknya, GnRH agonis memicu maturase oosit final serupa dengan hormone
gonadotropin alami. Strategi ini akan menginisiasi gejolak FSH dan LH. Namun mekanisme
tambahan efek FSH pada perubahan hormonal periovulasi perlu investigasi lebih lanjut.

Pada studi ini kami bertujuan menginvestigasi peran lonjakan FSH oleh GnRH agonis
pada jumlah oosit MII. Dapat diperkirakan bahwa perbaikan kualitas embrio akan diperoleh
karena sifatnya yang serupa dengan endokrinologi alami. Fenomena ini telah diinvestigasi
dengan membandingkan hC fan kombinasi hCG dengan GnRH agonis pada matutasi oosit akhir
pasien dengan ICSI pada percobaan acak prospektif terkontrol. Pilihan dua pemicu pada
kelompok kedua diawali dengan efek negative implantasi oleh induksi maturassi oosit akhir oleh
GnRH agonis saja.
Metode
Percobaan acak terkontrol dilakukan di pusat IVF RS Jan Palfijn, Gent antara November
2011 dan September 2013. Kriteria inklusi adalah infertilitas tuba atau pria, IMT <32, usia38
tahun, tidak ada patologi endokrin mayor, siklus IVF pertama, kedua, dan ketiga. Kriteria
eksklusi adalah pasangan dengan azoospermia dan pasien dengan abnormalitas uteri dan
kelainan endorkin mayor seperti PCOS.Pasien dengan kista endometriosis juga dieksklusi dari
studi ini.Perekrutan dilakukan pada kunjungan pertama.Pasien yang bersedia, memenuhi kriteria
inklusi dan eksklusi, setelah menandatangani persetujuan, diacak ke dalam dua kelompok.
Kelompok A dipicu dengan hCg saja, kelompok B menerima kombinasi. Pengacakan dilakukan
oleh coordinator studi dengan daftar computer.Seorang statistic yang tidak terlibat dalam
perekrutan atau pemantauan pasien melakukan analisis statistika.
Karena tujuan utama adalah jumlah oosit MII, jumlah sampel dihitung untuk mendeteksi
perbedaan rerata jumlah oosit MII antara kedua kelompok, satu (oosit) dengan kekuatan 80%,
diuji dengan t-test dengan signifikansi 5% dan standar deviasi 2. Berdasarkan kalkulasi ini 120
pasoen perlu diacak ke dalam dua kelompok: 59 pasien pada kelompok S (hCG saja) dan 61
pasien pada kelompok B (kombinasi).
Studi ini terdaftar di EduraCT dan clinicalstudies.gov pada November 2011. Registrasi
kedua dilakukan pada 2012 karena perubahan coordinator studi.Persetujuan institusi
diperolrh.Perekrutan pasien dimulai pada November 2011 dan pasien terakhir diacak pada
September 2013.Hasil siklus tersedia pada November 2013.
Stimulasi ovarium dilakukan dengan dosis 200 IU rec-FSH pada seluruh pasien. Supresi
LH endogen dilakukan dengan 0,25 mg GnRH antagonis dari hari 6 stimulasi FSH.pada hari 7
stimulasi evaluasi ultrasonic pada jumlah dan ukuran folikel ovarium dilakukan dan dosis rec-

FSH diadaptasi berdasarkan reaksi individual pasien. Analisis ultrasonic dan hormonal dilakukan
setiap dua hari. Memicu maturasi oosit akhir dilakukan setelah terdapat tiga folikel dengan
diameter 17 mm dengan injeksi 5000 IU hCG atau kombinasi 0,2 mg GnRH agonis triptorelinacetate dengan 5000 IU hCG.
Serum estradiol, progesterone, LH, dan FSH diukur pada hari 2 silkus haid sebelum
inisiasi stimulasi, pada hari pemicuan maturase oosit akhir, hari 1,2,5, dan 8 setelah dipicu.
36 jam setelah dipicu pemulihan oosit dilakukan dengan aspirasi folikel dengan panduan
USG vagina. Dukungan fase luteal dimulai setelah pemulihan telur dengan administrasi 200 mg
progesterone mikro tiga kali perhari.Jumlah COC dicatat sebelum dekumulasi dan jumlah oosit
MII dianalisis.ICSI dilakukan pada seluruh oosit MII.Berdasarkan legislasi Belgia, satu atau dua
embrio dipindahkan pada hari 3 setelah pemulihan telur.Embrio cadangan dengan kualitas
sepurna dibekukan setelah transfer. Embrio kualitas sempurna memenuhi kriteria: 7 atau 8 sel 3
hari setelah fertilisasi, fragmentasi <10%, dan blastomer homogen. Berdasarkan protocol studi
seluruh transfer embrio dilakukan pada hari 3 setelah pemulihan oosit. 13 hari setelah transter
embrio hCG dan progesterone diukur. Pada hCH positif, administrasi vagina 600 mg
progesterone mikro dikanjutkan hingga 12 minggu kehamilan. Jika serum hCG positing,
konfirmasi USG pada kehamilan dilakukan 23 hari setelah transfer embrio.
Pada akhir siklus dicatat jumlah oosit MII, COC, oosit terfertilisasi, embrio kualitas
sempurna, dan embrio beku dicatat.Evolusi hormonal setelah siklus dianalisis.
Perbandingan variable kontinu dilakukan dengan t-test dan untuk membandingkan
distribusi variable kategorik, Fisher Exact digunakan.Untuk analisis peringkat digunakan
Pearson Chi2 and Mantel-HaenszelChi2.Seluruh uji dilakukan dua arah dengan signifikansi 5%.
Untuk analisis statistika profil hormone pendekatan model campuran digunakan, mengakses
korelasi antar pengukuran subjek yang sama.
Hasil
Analisis kovariat usia, IMT, FSH basal, progesterone basal, total dosis rec-FSH selama
stimulasi, jumlah hari stimulasi ditunjukkan pada table I. Jumlah rerata transfer embrio pada
kedua kelompok serupa. Tidak ada perbedaan signifikan pada jumlah pasien yang menerima
embrio transfer tunggal atau ganda (SET atau DET).

Seperti pada table II, tidak ada perbedaan signifikan yang diamati antara kelompok yang
dibandingkan pada jumlah oosit MII, COC, oosit terfertilitsasi, dan embrio beku. Jumlah pasien
dengan embrip beku 35,6% (21/59) pada kelompok A dan 54,1% (33/61) pada kelompok B. pada
klompok dengan hCG saja 47,5% (28/59) pasien memiliki setidaknya satu embrio sempurna,
dibandingkan dengan 73,8% (45/61) pada kelompok B (table II).
Tidak ada perbedaan signifikan pada angka implantasi kedua kelompok (table III). Pada
kelompok A angka implantas 34% (28/82) dan kelompok B 22% (19/86). Akhirnya 26 dari 59
(44,1%) pasien kelompok A dan 19 dari 61 (33,1%) pasien kelompok B hamil.
36 pasien menjalani transfer embrio setelah pencairan, 12 pada kelompok A dan 24 pada
kelompok B, berakhir pada satu (8,3%) dan lima (20,8%) kehamilan.kombinasi transfer embrio
segar dengan beku memberi total kehamilan 27/59 (45,8%0 pada kelompok A dan 24/61 (39,3)
pad kelompok B.
Pada gambar 1 ditampilkan grafik evolusi hormone selama maturase oosit akhir dipicu.
Tidak ada perbedaan antara kelompok hCG dan GnRH agonis-hCG dalam hal estradiol (E2) dan
progesterone. Namun, kurva FSH menunjukkan perbedaan lonjakan setelah administrasi GnRH
agonis pada kelompok dengan kombinasi. Tidak ada lonjakan LH pada kelompok hCG saja
dimana puncak LH terlihat jelas pada kelompok dengan kombinasi.
Tidak ada OHSS terdiagnosis pada populasi studi, baik pada kelompok hCG, maupun
pada kelompok kombinasi.
Diskusi
Kedua kelompok pada studi ini sebanding dalam hal usia wanita, IMT, FSH basal,
progesteron basal, dosis total rec-FSH, dan jumlah hari untuk stimulasi.
Sejauh ini telah dijelaskan bahwa administrasi analog GnRH untuk maturase oosit final
setelah stimulasi dengan rec-FSH kombinasi dengan supresi lonjakan LH oleh GnRH antagonis
merupakan alternative klasik untuk hCG.
Namun, administrasi simultan 5000 IU hCG (dosis normal) dan GnRH agonis untuk
memicu maturase oosit akhir telah diteliti oleh sedikit studi. Percobaan acak ini adalah studi
prospektif dengan pertanyaan riset spesifik apakah terdapat perbedaan antara memicu dengan
hCG saja dan kombinasi analog GnRH dengan hCG dalam hal jumlah dan kualitas oosit, luaran
embriologi dan klinis, dan profil hormonal.mengenai kurva hormonal telah dicatat bahwa tidak

ada perbedaan dalam perbandingan evolusi hormone pada kedua kelompok untuk estradiol dan
progesterone pada fase luteal. Namun terdapat kadar LH yang lebih tinggi secara signifikan
setelah pemicu pada kelompok kombinasi, induksi juga berbeda dan lonjakan FSH tambahan
yang signifikan tampak pada seluruh pasien pada kelompok kombinasi.Selama tujuan primer
menjadi perhatian, tidak ada perbedaan signidikan pada jumlah oosit MII, COC, dan oosit
terfertilisasi.Namun, seperti pada literature, jumlah pasien dengan embrio kualitas sempurna
lebih tinggi secara signifikan pada kelompok kombinasi.
Pada kelompok yang sama, terdapat juga lebih banyak pasien dengan embrio beku dan
lebih banyak embrio beku perpasien. Pada kelompok B, 132 embrio dibekukan dan 91 pada
kelompok A (2,2 dan 1,5 perpasien).
Angka kehamilan pada kelompok kombinasi lebih rendah daripada kelompok hCG,
walaupun jumlah embrio kualitas baik lebih sedikit secara signifikan pada kelompok hCG.
Alasan untuk kondisi ini belum jelas. Penjelasan yang mungkin adalah efek negative pada
reseptivitas endometrium, diinduksi oleh kadar LH lebih tinggi, dan lonjakan LH tambahan.
Riset lebhi lanjut diperlukan untuk efek ini.
Karena kombinasi hCG dan GnRH agonis tampak menguntungkan pada morfologi
embrio, terdapat kesempatan untuk strategi ini dalam maturase oosit akhir terutama pada pasien
dengan morfologi oosit buruk berulang walaupun efek negative potensial pada implantasi tidak
dapat dieksklusi.Oleh karena itu vitrifikasi seluruh oosit dan embrio yang diperoleh dan
penggantian dengan embrio beku pada siklus alami atau buatan dapat dipertimbangkan.Pada
kondisi program donasi telur, pemicu kombinasi pada studi ini dapat menguntungkan dengan
meningkatkan embrio kualitas baik.Namun, strategi ini hanya dapat dilakukan tanpa risiko
OHSS.
Meskipun insidensi embrio kualitas baik lebih tinggi setelah pemicu kombinasi, angka
kehamilan serupa; percobaan acak lanjutan diperukan untuk melihat efek peningkatan kualitas
embrio pada angka kehamilan.
Data kami sejalan dengan temuan Fatemi et al. dalam lonjakan LH spontan dan hCG
pada siklus alami untuk penggantian embrio beku. Pada studi tersebut, angka kehamilan setelah
lonjakan LH dan hCG dianalisis. Ketika hCG ditambahkan pada lonjakan LH spontan, angka
kehamian berkurang dengan signifikan. Walaupun studi ini menggunakan popuasi pasien yang

berbeda, hal ini menunjukkan bahwa kombinasi hCG dengan lonjakan LH spontan memiliki
dampak negative pada implantasi.
Riset lebih lanjut diperlukan untuk elaborasi apakan angka kehamilan lebih rendah
setelah pemicu kombinasi walaupun kualitas embrio membaik.Pertanyaan riset ini dapat dijawab
segera setelah luaran embrio beku diamati, karena siklus beku tidak dipengaruhi oelh efek
negatih pemicu kombinasi pada endometrium.
Tidak ada OHSS yang terdiagnosis pada kedua kelompok. Hal ini luar biasa, terutama
pada kelompok kombinasi, karena pada sebagian besar studi dengan GnRh, hanya hCG dosis
rendah (1500 IU) ditambahkan setelah pemulihan oosit untuk menghindari OHSS. Pada populasi
kami 5000 IU hCG digunakan, tapi hanya saat memicu. Tidak ada hCG yang diberikan setelah
siklus. Hal ini dapat menjelaskan insidensi OHSSyang rendah pada populasi studi kami.
Kesimpulan
Pada populasi acak 120 pasien tidak ada perbedaan dalam jumlah oosit matur yang
diperoleh antara pasien yang mendapat induksi dengan GnRH dan hCG, dibandingkan dengan
hCG saja.
Pada kelompok dengan kombinasi terdapat peningkatan signifikan embrio morfologi
sempurna diikuti peningkatan signifikan pasien dengan cadangan embrio beku.Namun, hal ini
tidak menghasilkan angka kehamilan yang lebih tinggi dan memerlukan investigasi lebih lanjut.