Efikasi dan keamanan canagliflozin lebih dari 52 minggu pada pasien dengan

diabetes melitus tipe 2 dan penyakit ginjal kronis.

Tujuan: Penelitian ini mengevaluasi efikasi dan keamanan canagliflozin, natrium
glukosa co-transporter 2 inhibitor, pada pasien dengan tipe 2 diabetes mellitus
(DMT2) dan dalam bagian dari Tahap 3 penyakit ginjal kronis (CKD; perkiraan laju
filtrasi glomerulus [eGFR] 30 dan <50 ml / menit / 1,73 m2
Metode: Dalam 52 minggu, acak, double-blind, placebo-controlled ini, pasien (N =
269; berarti eGFR, 39,4 ml / menit / 1,73 m2) menerima canagliflozin 100 atau 300
mg dan plasebo sekali sehari. Endpoint efikasi termasuk perubahan hemoglobin
terglikasi (HbA1c), puasa glukosa plasma (FPG), berat badan dan tekanan darah
sistolik (BP); efek samping (AE) juga dicatat.
Hasil: Pada minggu 52, canagliflozin 100 dan 300 mg mengurangi HbA1c
dibandingkan dengan plasebo (-0,19, -0,33 dan 0,07%, masing-masing); perbedaan
plasebo-dikurangi (interval kepercayaan 95%) adalah -0,27% (-0,53, 0,001) dan
-0,41% (-0,68, -0,14). Canagliflozin juga menurunkan FPG, berat badan dan BP
dibandingkan dengan plasebo. Kejadian AE keseluruhan adalah 85,6, 80,9, dan
86,7% dengan canagliflozin 100 dan 300 mg dan plasebo, masing-masing. AE
terkait diuresis- osmotik yang lebih umum dengan kedua dosis canagliflozin, dan
insiden infeksi saluran kemih dan Volume depletion- AE terkait lebih tinggi dengan
canagliflozin 300 mg dibandingkan dengan plasebo. Penurunan eGFR (-2,1, -4,0 dan
-1,6 ml / min / 1,73 m2) terlihat dengan canagliflozin 100 dan 300 mg dibandingkan
dengan plasebo. Canagliflozin 100 dan 300 mg diberikan pengurangan persen
median dalam albumin urin untuk rasio kreatinin dibandingkan dengan plasebo (16,4, -28,0% dan 19,7)
kesimpulan : Canagliflozin meningkatkan kontrol glikemik dan umumnya ditoleransi
dengan baik pada pasien dengan DMT2 dan dalam subset dari Tahap 3 CKD lebih
dari 52 minggu.
Penyakit ginjal kronis (CKD) adalah komplikasi umumpada pasien dengan diabetes
mellitus tipe 2(DMT2) dan, dengan penggunaan banyak agen antihyperglycemic
(AHA), itu adalah Pembatasan pada pasien ini karena mengurangi efikasi dan / atau
masalah keamanan [1-3]. Beberapa AHA, termasuk metformin, sulphonylureas dan
terapi berbasis incretin (misalnya glucagon-like agonis reseptor-peptida 1,
dipeptidyl peptidase-4 inhibitor), telah diberi label pembatasan penggunaannya
pada pasien dengan CKD [1,3-5]. Dengan demikian, pilihan AHA oral untuk pasien
dengan DMT2 dan CKD terbatas
Canagliflozin adalah natrium glukosa co-transporter 2 inhibitor dikembangkan, dan
baru-baru ini disetujui di Amerika Serikat dan Eropa, untuk pengobatan pasien
dengan DMT2 dengan estimasi

laju filtrasi glomerulus (eGFR) 60 ml / menit / 1,73 m2 [15/06]. Di Amerika Serikat,

canagliflozin 100 mg sekali sehari adalah disetujui untuk digunakan pada pasien
dengan CKD Tahap 3A (eGFR 45 dan <60 ml / menit / 1,73 m2) [6]. Di Eropa,
pasien harus memiliki eGFR 60 ml / menit / 1,73 m2 untuk memulai canagliflozin
pengobatan; Namun, pada pasien yang mentoleransi canagliflozin dan yang eGFR
terus-menerus jatuh ke <60 ml / menit / 1,73 m2, Dosis canagliflozin dapat
disesuaikan dengan atau dipertahankan pada 100 mg sekali sehari kecuali eGFR
jatuh ke <45 ml / menit / 1,73 m2 [7]. Canagliflozin menurunkan glukosa plasma
dengan menurunkan ginjal ambang glukosa, yang menyebabkan peningkatan
glukosa urin ekskresi (Uge) dan diuresis osmotik ringan. Hilangnya kalori karena
meningkatnya Uge juga berhubungan dengan penurunan berat badan.
Dalam studi klinis hingga 52 minggu dalam durasi, canagliflozin ditingkatkan kontrol
glikemik dengan risiko rendah hipoglikemia, mengurangi berat badan dan tekanan
darah sistolik (BP), dan pada umumnya ditoleransi dengan baik pada pasien dengan
DMT2 pada Berbagai perawatan diabetes latar belakang [15/08]. Karena tingkat
Uge sebanding dengan konsentrasi glukosa plasma dan laju filtrasi glomerulus
(GFR) [16,17], efek canagliflozin pada menambah Uge kemungkinan akan
dilemahkan pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal dan eGFR rendah. Itu
keamanan dan tolerabilitas canagliflozin pada populasi pasien ini juga
pertimbangan penting, karena ginjal adalah utama Situs aksi untuk senyawa.
Sebuah studi 52-minggu (termasuk masa inti 26-minggu dan 26 minggu ekstensi)
mengevaluasi canagliflozin 100 dan 300 mg dibandingkan dengan plasebo
dilakukan pada pasien dengan DMT2 dan dalam subset dari Tahap 3 CKD (eGFR 30
dan <50 ml / menit / 1,73 m2) yang memiliki kontrol glikemik pada tidak memadai
mereka saat ini pengobatan diabetes rejimen [18]. Pada minggu 26, baik dosis
canagliflozin signifikan mengurangi hemoglobin terglikasi (HbA1c) dari baseline
dibandingkan dengan plasebo dan umumnya ditoleransi dengan baik [9]. Analisis ini
meluas ini Temuan dengan melaporkan efikasi dan keamanan dari canagliflozin di
pasien dengan DMT2 dan eGFR 30 dan <50 ml / menit / 1,73 m2 lebih dari 52
minggu pengobatan.
Metode
Desain studi dan Pasien
Ini adalah 52 minggu, acak, double-blind, placebocontrolled, fase 3 studi
(ClinicalTrials.gov Identifier:
NCT01064414) yang dilakukan di 89 pusat di 19 negara. Penyidik termasuk dalam
kelompok studi DIA3004 tercantum dalam Lampiran S1. Metode rinci untuk
penelitian ini, termasuk kriteria inklusi dan eksklusi pasien, sebelumnya telah
dilaporkan [9]. Secara singkat, pasien yang memenuhi syarat adalah mereka
dengan DMT2 berusia 25 tahun yang memiliki HbA1c 7.0% dan 10.5% dan
eGFR 30 dan <50 ml / menit / 1,73 m2, dan entah tidak pada Terapi AHA atau

berada di stabil AHA monoterapi atau terapi kombinasi dengan agen disetujui. EGFR
yang Kriteria memastikan bahwa semua pasien berada di Tahap 3 CKD dan
kebanyakan berada di Tahap 3B. Pasien diminta untuk memiliki umumnya fungsi
ginjal stabil, sebagaimana ditentukan oleh penurunan 25% di eGFR dari skrining
untuk minggu kunjungan -2. Kunci
Kriteria eksklusi termasuk diulang glukosa plasma puasa (FPG)> 15,0 mmol / l (270
mg / dl) selama pretreatment tahap; riwayat diabetes mellitus tipe 1 (T1DM); Hasil;
Disposisi pasien dan Karakteristik Dasar Dari 269 pasien diacak dan tertutup dalam
26 minggu inti periode (termasuk dalam Mitt analisis set), 229 (85,1%) masuk
periode perpanjangan dan 207 (77,0%) menyelesaikan seluruh yang 52 minggu
periode (Gambar 1). Lebih dari 52 minggu, proporsi pasien yang dihentikan adalah
25,6, 14,3 dan 28,6% dengan canagliflozin 100 dan 300 mg dan plasebo, masingmasing; itu Proporsi yang menerima terapi penyelamatan glikemik adalah 18,9,
19,8 dan 35,2%, masing-masing. Dasar demografi dan penyakit
karakteristik yang umumnya sama di seluruh kelompok di Mitt populasi (Tabel 1);
Karakteristik dasar dari pasien yang memasuki ekstensi konsisten dengan yang di
Mitt populasi. Pada awal, berarti eGFR adalah 39,4 ml / menit / 1,73 m2 dan median
ACR urin adalah 30,0 ug / mg. Kebanyakan pasien (97,8%)
berada di terapi latar belakang dengan 1 AHA, dengan 74,0% pada insulin, 31,2%
pada sulfonilurea dan 96,3% pada insulin dan / atau sulfonilurea. Yang paling umum
non-AHA bersamaan obat yang agen yang bekerja pada renin-angiotensin sistem
(87,4%), agen-memodifikasi lipid (79,2%) dan diuretic (72,5%).
Glikemik Khasiat Endpoints. Lebih dari 52 minggu, canagliflozin 100
dan 300 mg mengurangi HbA1c, sedangkan peningkatan kecil itu
diamati dengan plasebo; perbedaan (95% CI) dibandingkan dengan plasebo
adalah -0,27% (-0,53, 0,001) dan -0,41% (-0,68, -0,14),
masing-masing. Pengurangan HbA1c maksimal dengan canagliflozin
100 dan 300 mg berada di minggu 12 dan 18, masing-masing, dengan
meningkatkan sesudahnya (Gambar 2A). Penurunan dari baseline di
HbA1c dengan canagliflozin dalam ekstensi Mitt dan 52 minggu
completers 'analisis set umumnya konsisten
nilai-nilai pada minggu 52 adalah 37,6, 35,0, dan 38,6 ml / menit / 1,73 m2
dengan canagliflozin 100 dan 300 mg dan plasebo, masing-masing,
dibandingkan dengan nilai-nilai dasar dari 39,4, 38,5 dan 40,1

ml / menit / 1,73 m2, masing-masing. Penurunan terbesar di eGFR

dengan canagliflozin diamati pada minggu 3 (pertama pasca dasar
waktu penilaian titik), dengan kembali berikutnya menuju
dasar (Gambar 4A); perbedaan (95% CI) dibandingkan dengan plasebo di
berarti perubahan dari awal sampai minggu 52 adalah -0,5 (-2,8,
1,7) dan -2,5 (-4,6, -0,3) ml / menit / 1,73 m2, masing-masing.
Lebih besar berarti persen peningkatan BUN diamati dengan
canagliflozin 100 dan 300 mg dibandingkan dengan plasebo pada
Minggu 52, dengan perbedaan (95% CI) dibandingkan dengan plasebo 6,6%
(-2,8, 16,0) dan 11,9% (2,9, 21,0), masing-masing.