Interaksi Clopidogrel dan Proton Pump Inhibitor : Sudut Pandang dan Pendekatan Klinis Praktis

Penggunaan dari clopidogrel setelah Percutaneus Coronary Intervention (PCI) atau Acute Coronary Sindrom (ACS) telah didukung oleh bukti klinis yang kuat yang telah membuat peningkatan dalam penggunaannya. Penggunaan kombinasi Proton Pump Inhibitor (PPI) dan clopidogrel akhirakhir ini telah diragukan dikarenakan interaksi farmakologinya,

kemungkinan berpengaruh terhadap implikasi dan efek klinis dari pasien yang menggunakan kombinasi keduanya. Hal ini menyebabkan

ketidakpastian dan kebingungan dalam praktek klinis sehari-hari. Ada interaksi nyata antara kedua obat, di level farmakodinamik, namun aspek klinisnya belum dapat dipastikan.

PENDAHULUAN Clopidogrel telah diketahui efeknya setelah Percutaneous Coronary Intervention (PCI) atau Acute Coronary Syndrom (ACS) melalui large clinical trial, meta-analyses serta guidelines klinis. Baru-baru ini, interaksi antara proton-pump inhibitor (PPI) dan clopidogrel telah menjadi headline berita, dan telah menjadi subyek perdebatan dan

ketidakpastian dalam praktek klinis. Publikasi saat ini terus berkonsentrasi pada penurunan efektifitas clopidogrel saat digunakan bersama-sama dengan PPI dikarenakan inhibisi pada CYP2C19 isoenzyme di hati pada level

farmakodinamiknya. Tidak ada keraguan bahwa interaksi, pada tingkat farmakodinamik, ada, namun klinis relevansi dan dampak pada pasien tetap pasti. Bukti yang bertentangan untuk dan terhadap efek klinis sehingga sulit untuk mencapai yang pasti dan kesimpulan tentang bersamaan dengan penggunaan clopidogrel dan PPI.

Kemungkinan interaksi ini, tentu saja, membawa arti dj vu dengan kekhawatiran yang sama mengangkat tentang interaksi antara atorvastatin dan clopidogrel, pertama dijelaskan pada tahun 2003, namun sekarang sebagian besar menghilang. Setiap hari dalam praktek membawa banyak pertanyaan dan pertanyaan dari dokter umum dan dokter di spesialisasi lain tentang kombinasi ini danapakah itu harus dilanjutkan atau dihentikan. Pada artikel ini, saya akan meninjau bukti yang dipublikasikan pada subjek dan akan menyajikan farmakologi dasar interaksi, dan juga menyarankan manajemen strategi untuk pasien ini, yang saya harap akan membantu dokter menangani masalah ini dalam praktek mereka sehari-hari. LATAR BELAKANG Interaksi antara Clopidogrel dan Proton Pump Inhibitor pertama kali ditemukan penggunaan antara omeprazole dan clopidogrel, dan beberapa PPI lainnya seperti (esomeprazole, lansoprazole dan pantoprazole), telah ditemukan efek dari clopidogrel sebagai antiplatelet melalui uji in vitro. Data ini didukung oleh evaluasi retrospective database yang menemukan tingkat yang lebih tinggi dari peristiwa jantung seperti (Infark miokard, stent thrombosis dan kematian) pada pasien yang menggunakan kombinasi antara clopidogrel dan PPI dibandingkan yang hanya menggunakan clopidogrel saja. Berdasarkan data diatas maka US Food and Drug (FDA) mengisukan rekomendasi Healthcare providers should re-evaluate the need for starting or continuing treatment with PPI, including over counter, in patient taking clopidogrel. Patient taking clopidogrel should consult with their healthcare provider if they are currently taking or considering taking a PPI. "Penyedia layanan kesehatan harus kembali mengevaluasi kebutuhan untuk memulai atau melanjutkan pengobatan dengan PPI pada pasien yang memakai clopidogrel. Pasien yang memakai clopidogrel harus konsultasi dengan penyedia layanan kesehatan mereka jika mereka saat ini sedang atau mempertimbangkan untuk mengambil PPI "

The European Medicines Agency (EMA) mengikuti dan mengeluarkan pernyataan yaitu, karena kekhawatiran bahwa PPI dapat mengurangi efektivitas clopidogrel, penggunaan seiring PPI dan clopidogrel tidak dianjurkan, kecuali benar-benar diperlukan. Oleh karena itu, informasi produk clopidogrel diubah untuk mencerminkan saran ini.

INTERAKSI FARMAKOLOGI Clopidogrel adalah prodrug yang memerlukan transformasi untuk metabolit aktif untuk efek antiplatelet. Transformasi ini dikatalisis oleh sitokrom (CYP) enzim, menghasilkan thiolactone intermediate pertama, dan maka metabolit aktif yang mengikat secara ireversibel adenosin difosfat untuk (ADP) pada reseptor permukaan platelet. CYP paling penting dalam hal ini proses CYP2C19, yang dapat dipengaruhi oleh obat lainnya. Secara teori, setiap CYP2C19 inhibitor dapat menipiskan bioaktivasi clopidogrel dan pada gilirannya efek antiplateletnya. CYP2C19 inhibitor kompetitif yang paling umum adalah PPI. Obat yang lain biasa digunakan termasuk antidepresan fluoxetine dan

fluvoxamine. Pada umumnya alel dari gen polimorfik pengkodean enzim CYP biasanya memberikan penurunan fungsi. Pasien yang memiliki fenotip biotransformer lambat tidak memiliki kemampuan yang sama (sebagai biotransformers normal atau bahkan cepat) dalam aktivasi prodrug dan akan memetabolisme dan mengekskresi beberapa clopidogrel tanpa bioaktivasi yang cukup. Ini diperkirakan bahwa sampai sepertiga dari pasien merupakan biotransformer lambat, fenotipe genetik yang berkorelasi dengan penyakit jantung. Menariknya, dalam studi terhadap masalah ini, penulis menyesuaikan untuk penggunaan PPI dan tidak ada efek samping tambahan signifikan yang terkait dengan PPI gunakan ditemukan terlepas dari genetik fenotipe CYP2C19.

AGREGASI PLATELET Dua penelitian kecil menunjukkan interaksi antara PPI dan clopidogrel dengan peningkatan reaktivitas platelet ( 25%), yang lebih tinggi pada pasien

yang diobati dengan PPI dibandingkan dengan mereka yang tidak, dan hal ini ditegaskan dalam pengaturan klinis pada stenting koroner. Beberapa studi lebih diberikan tambahan bukti interaksi farmakodinamik antara clopidogrel dan PPI, meskipun variabilitas dan ketidakpastian sehubungan dengan PPI dosis. Studi ini menunjukkan temuan yang konsisten dengan omeprazol tapi tidak dengan esomeprazole atau pantoprazole. DATA TRIAL KLINIS RETROSPECTIVE Data yang tersedia dari dua analisis terakhir percobaan acak dan uji coaba acak prospektif lebih lanjut, Clopidogrel dan Optimalisasi Kejadian

Gastrointestinal. Analisis (yang tidak acak) dari PRINSIP-TIMI 44 (201 pasien) dan TRITONTIMI 38 (13.608 pasien) percobaan menunjukkan bahwa 26,4% dan 33,3% pasien, masing-masing, memakai PPI pada saat pengacakan. Tidak ada bukti hubungan antara merugikan kejadian penyakit jantung dan menggunakan PPI ditemukan dan penulis menyimpulkan bahwa tidak perlu ada menghindari penggunaan seiring PPI, jika secara klinis diindikasikan, pada pasien yang memakai clopidogrel.Percobaan calon ketiga adalah dipresentasikan pada

Transcatheter Kardiovaskular Therapeutics (TCT), California, pada bulan September 2009. Sebanyak 3.627 pasien menerima clopidogrel sendiri atau pil kombinasi dengan clopidogrel dan omeprazole. Kedua kejadian kardiovaskular (CV) dan pencernaan (GI) dievaluasi dan diputuskan. Titik akhir CV adalah komposit dari CV terkait kematian, non-fatal infark miokard (MI),arteri graft bypass koroner (CABG) atau PCI, atau stroke iskemik. Titik akhir GI adalah perdarahan GI atas, dianggap perdarahan GI dengan penurunan hemoglobin 2 g / dL atau penurunan hematokrit 10%, gejala ulkus lambung dikonfirmasi oleh endoskopi atau radiologi, nyeri asal GI diduga dengan mendasari penyakit erosif beberapa dikonfirmasi oleh endoskopi, obstruksi, atau perforasi. Tidak ada perbedaan dalam kejadian CV diputuskan ditemukan antara kedua kelompok. Sebuah Perbedaan hasil yang menguntungkan dalam GI itu terbukti dengan penambahan PPI clopidogrel; ini dikaitkan dengan risiko relatif 45% pengurangan untuk perdarahan GI dibandingkan dengan clopidogrel sendiri. Mean follow-up

hari dengan maksimum 362 hari dan paling signifikan merugikan GI dan CV peristiwa terjadi awal setelah onset ACS dan PCI. Data dari percobaan ini meyakinkan memberikan jaminan bahwa tidak ada CV yang merugikan klinis yang relevan pada interaksi antara clopidogrel dan PPI. Penting untuk dicatat bahwa kombinasi pil mengandung 75 mg clopidogrel sekitar inti dari delayedrelease omeprazol. Hal ini cukup penting dalam praktek klinis seperti ini kombinasi dipisahkan penyerapan clopidogrel dari yang PPI dan mungkin secara signifikan mengurangi inhibisi kompetitif dari CYP2C19 oleh omeprazol.

PENGAMATAN DATA UJI COBA Tiga penelitian observasional telah dievaluasi efek klinis interaksi clopidogrel dan PPI. Kesimpulan dalam penelitian adalah serupa, penggunaan PPI dikombinasi dengan clopidogrel dikaitkan dengan peningkatan resiko efek samping sekitar 25%. Kejadian ini termasuk MI, kematian, atau opname untuk ACS. Tidak ada hubungan yang dilihat antara penggunaan PPI dan kejadian buruk di pasien yang tidak menerima clopidogrel pada dua penelitian ini. Dua studi observasional lebih lanjut, disajikan sebagai abstrak, menyarankan peningkatan risiko efek samping dengan kombinasi. Penelitian observasional memiliki keterbatasan utama dan kurangnya kemampuan untuk sepenuhnya menjelaskan dan menyesuaikan faktor perancu, membuat kesimpulan cukup sulit. Misalnya, pasien yang diperlakukan dengan PPI dalam konteks pengakuan dengan ACS mungkin memiliki komorbiditas yang lebih kompleks dan penyakit yang lebih koroner yang signifikan, dan mungkin berada pada peningkatan risiko terlepas dari penggunaan PPI. Ini, bagaimanapun, tidak ditemukan dalam beberapa studi observasi ini.

RELEVANSI KLINIS Dalam menilai interaksi antara PPI dan clopidogrel, banyak aspek harus diambil, memperhitungkan efek klinis clopidogrel, efek mekanistik PPI, dan farmakodinamika dan farmakokinetik baik clopidogrel dan PPI. Hal ini akan membantu untuk mencapai kesimpulan tentang kemungkinan benar besarnya efek PPI 'pada clopidogrel manfaat dan akan memandu pengambilan keputusan klinis. Manfaat clopidogrel agak sederhana dalam Secara umum, meskipun penting secara klinis, tergantung pada indikasi. Misalnya, jumlah yang diperlukan untuk mengobati di Clopidogrel dalam Angina tidak stabil untuk Mencegah Acara Berulang (Cure) studi adalah 47 untuk mencegah satu komposit acara (CVkematian terkait, MI non-fatal atau Stroke). Hal ini menunjukkan manfaat yang sangat sederhana pada umumnya, dan bahwa atenuasi oleh PPI dapat tidak terlihat secara klinis pada pasien, yang tidak dapat memperoleh efek yang signifikan dari clopidogrel di tempat pertama. Namun, penggunaan optimal clopidogrel pada pasca-PCI dan stenting fase sisa-sisa penting penting. Demikian pula, penggunaan clopidogrel juga penting dalam jangka menengah sampai jangka panjang dalam pasien yang telah menerima stent obat-eluting (DES) atau yang telah menjalani PCI berisiko tinggi (Stenting mis. utama kiri, pembuluh yang tersisa stenting, atau trombosis stent sebelumnya). Selanjutnya, PPI tidak menghapuskan clopidogrel yang efek sepenuhnya, melainkan, menipiskan efek, seperti yang ditunjukkan dalam studi trombosit aggregation. Hal ini menunjukkan bahwa beberapa efek clopidogrel masih terlihat meskipun PPI digunakan. Hal ini terlihat ketika platelet Indeks reaktivitas menurun menjadi 51,4% dengan PPI pengobatan dari baseline 83,9% . PPI dimetabolisme dan dieliminasi dari tubuh cepat, dengan paruh-mulai dari 0,5 sampai dua jam. Akibatnya, kompetitif penghambatan CYP2C19 pendek hidup dan hanya terjadi awal setelah mengambil PPI saat tingkat cukup tinggi untuk mengganggu CYP2C19. Ini berarti bahwa efek penghambatan PPI diambil sekali sehari akan sangat minim setelah beberapa jam pertama dan akan memiliki kecil berdampak pada pelemahan efek clopidogrel. Hal ini dapat menjelaskan hasil uji coba meyakinkan.

VIEWPOINT PADA MANAJEMEN KLINIS Bagaimana dokter harus mengelola isu bersamaan PPI dan tetap clopidogrel diperdebatkan. Ada dua kelompok praktisi, penganjur pertama penghindaran lengkap PPI pada pasien yang memakai clopidogrel,merupakan terlalu tinggi bukti retrospektif, dan praktek mungkin buruk. Di sisi lain, kelompok kedua percaya bahwa interaksi ini tidak ada konsekuensinya dan tidak harus dihindari. Ini lagi mungkin berbahaya sebagai diragukan akan ada interaksi dan merugikan efek pada beberapa pasien, mengingat besar jumlah pasien yang menggunakan obat ini dan tersebut di atas interaksi farmakodinamik. Saya percaya akal sehat Pendekatan ini akan membantu pasien dengan ketidakpastian dalam praktek klinis dan mengurangi kemungkinan efek samping. Saya mengusulkan mengikuti pendekatan, yang saya telah menggunakan dalam praktek saya ketika menasihati rekan-rekan saya di praktek umum dan spesialisasi lainnya. Pasien yang membutuhkan pasti menggunakan dari PPI, seperti riwayat perdarahan GI terbaru, dikonfirmasi ulkus lambung atau duodenum, Barrett esofagus: sebuah PPI dapat diberikan namun harus diambil pada setidaknya empat sampai enam jam sebelum clopidogrel. Ini akan memungkinkan waktu yang cukup untuk penghambatan efek untuk luntur dan akan meminimalkan kemungkinan interaksi dengan clopidogrel. Berdasarkan itu, saya menyarankan bahwa PPI yang diambil dalam pagi dan clopidogrel diambil di tengah hari. Ini juga akan memungkinkan untuk dosis dua kali sehari PPI, jika diperlukan. Namun, jika ada perhatian, mengingat peningkatan ketidakpatuhan dengan beberapa dosis, kemudian memakai clopidogrel di pagi hari dan PPI pada malam hari mungkin memastikan kepatuhan yang lebih baik dan lebih aman. Selanjutnya, pada pasien yang membutuhkan PPI, saya menyarankan penggunaan pantoprazole di tempat omeprazol atau lansoprazole. Hal ini karena fakta bahwa pantoprazole tidak tampaknya memiliki hambat sebagai signifikan sebuah efek pada CYP2C19 sebagai PPI lain dan

menunjukkan tidak ada hubungan dengan kejadian CV merugikan pada pengamatan studies. Komite pada Produk Obat Manusia (CHMP) telah disarankan mengganti peringatan kelas untuk semua PPI dengan peringatan yang menyatakan bahwa hanya seiring penggunaan clopidogrel dan omeprazole atau esomeprazole harus discouraged. Di sisi lain, banyak pasien yang telah kurang dari perusahaan, dan mungkin indikasi yang meragukan untuk PPI, seperti dikonfirmasi GI patologi, dapat diberikan histamin H2 inhibitor (simetidin adalah sebaiknya dihindari karena memiliki interaksi sendiri obat) atau sederhana antasida di tempat PPI, yang harus cukup dan akan menghilangkan interaksi PPI dan clopidogrel yang mungkin.

PROFESIONAL KESEHATAN HARUS: Sadarilah bahwa beberapa pasien mungkin menjadi miskin metabolisme clopidogrel. Mereka tidak efektif mengkonversi clopidogrel untuk aktif bentuk karena aktivitas CYP2C19 rendah. Efektivitas clopidogrel sebagai Terapi pencegahan berkurang pada pasien ini. Sadarilah bahwa tes yang tersedia untuk menentukan status CYP2C19 pasien. Pertimbangkan penggunaan antiplatelet lainnya obat (seperti prasugrel) atau alternatif strategi untuk dosis clopidogrel (Yaitu 150 mg / hari) pada pasien yang telah telah diidentifikasi sebagai metabolisme miskin. Sadarilah bahwa meskipun rejimen dosis tinggi (600 mg dosis pemuatan diikuti dengan 150 mg sekali sehari) dalam meningkatkan metabolisme miskin antiplatelet respon, dosis yang tepat rejimen untuk metabolisme miskin belum didirikan pada percobaan hasil klinis.

KESIMPULAN

Sebuah interaksi antara PPI dan clopidogrel tidak ada, pada tingkat farmakodinamik, dengan kemungkinan efek dan implikasi klinis. Namun, hasil tes trombosit ex vivo dan hasil klinis dipertanyakan. Di kelompok kecil pasien, dengan disposisi genetik, interaksi ini mungkin memiliki dampak nyata pada mereka Tentu saja klinis dan dapat menyebabkan CV merugikan peristiwa. Namun, untuk sebagian besar pasien, mungkin tidak membawa ancaman signifikan dan tidak memiliki serius berdampak pada hasil klinis mereka. Data observasi dan tes trombosit yang bukan pengganti secara acak yang dikendalikan cobaan dan, sementara mereka memang faktual, mereka aplikasi dalam pengaturan perawatan klinis dapat dipertanyakan. Besar dan randomised controlled uji coba untuk efek ini akan membantu mengatasi masalah ini dan menghilangkan ketidakpastian antara dokter merawat jumlah besar pasien yang menggunakan clopidogrel. Sementara itu, dokter tidak harus berhenti resep PPI pada pasien yang menggunakan clopidogrel dan beresiko tinggi GI berdarah, dan harus menerapkan pendekatan yang masuk akal diusulkan dalam hubungan dengan intervensi mereka rekan kardiolog aman memastikan hasil yang sebaik mungkin untuk pasien

KEY WORD Penggunaan terapi antiplatelet ganda dengan aspirin dan clopidogrel penting setelah perkutan intervensi koroner (PCI), terutama setelah penggunaan drugeluting stent atau dalam kasus-kasus berisiko tinggi PPI mengurangi efek clopidogrel oleh mengganggu metabolisme melalui CYP2C19 dengan farmakologis yang pasti interaksi, signifikansi klinis yang tetap tidak pasti Menghindari penggunaan seiring PPI pada pasien yang membutuhkan clopidogrel diinginkan, namun, ketika PPI diindikasikan, pantoprazole adalah lebih baik dan ha