Glukokortikoid Glukokortikoid (kortikosteroid) merupakan agen hormonal pertama yang diketahui memiliki sifat limfolitik.

Apapun glukokortikoid yang diberikan akan menurunkan ukuran serta kandungan limfoid pada kelenjar getah bening dan limpa, meskipun glukokortikoid tidak memiliki efek toksik pada sel punca mieloid atau eritroid yang sedang berpoliferasi dalam sumsum. Glukokortikoid dianggap menggangu siklus sel dari sel limfoid yang terakrivasi. Perincian mekanisme kerja glukokortikoid. Glukokortikoid cukup bersifat sitotoksik pada beberapa subset sel T tertentu, tapi efek imunologiknya mungkin disebabkan oleh kemampuannya memodifikasi fdungsi selular ketimbang sitotoksitas langsung. Meskipun imunitas selular lebih terpengaruh dari pada imunitas humoral, respons antibodi primer dapat menghilang, dan dengan penggunaan secara terus-menerus, respons antibodi yang sebelumnya sudah baik juga ikut menurun. Selain itu, pemberian kortikosteroid secara terusmenerus meningkat laju kataboilk fraksional IgG, suatu kelas utama antibodi imunologlobulin, sehingga menurunkan kadar efektif antibodi tertentu. Sebagai contoh, hipersensitivitas kontak yang di perantarai oelh sel T DTH biasanya diredakan oleh terapi glukokortikoid. Glukokortikoid digunakan dalam berbagai macam kondisi. Sifat imunosuperatif dan antiinflamasi kortikosteroid membuatnya bermanfaat dalam berbagai penyakit, seperti purpura trombositopenik idiopatik dan artritis reumatoid. Glukokortikoid memodulasi reaksi alergik dan bermanfaat dalam tatalaksana penyakit seperti asma atau sebagai pramedikasi untuk agen lain (misalnya produk darah, kemoterapi) yang mungkin menyebabkan respons imun yang tidak diinginkan. Glukokortikoid adalah terapi imunosuperatif lini-pertama pada resipien yang mendapat transplan organ solid atau sel punca hematopoietik, dengan hasil yang bervariasi. Toksisitas terapi glukokortikoid jangka-panjang dapatlah berat. Farmakokinetik & Farmakodinamik Dalam praktik gastrointestinal, prednisolon merupakan glukokortikoid otal yang paling banyak digunakan. Obat-obat ini memiliki durasi aktivitas biologis sedang sehingga dapat di berikan sekali sehari. Enema, busa, atau supositoria hidrokortison digunakan untuk memaksimalkan efek terhadap jaringan kolon dan memperkecil penyerapan sistemis via terapi topikal pada penyakit peradangan usus aktif direktum dan kolon sigmoid. Penyerapan hidrokortison menurun pada pemberian rektal, meskipun terjadi penyerapan sebanyak 15-30% dosis obat yang di berikan. Budesonid adalah analog sintesis prednisolon yang poten memiliki afinitas tinggi terhadap reseptor glukokortikoid tetapi mengalami metabolisme lintas-pertama yang cepat di hati (sebagian oleh CYP3A4) yang menyebabkan bioavailabilitas oralnya rendah. Tersedia sediaan budesonid oral lepas terkendali (Entocort) yang melepaskan obat tersebut di ileum

distal dan kolon, tempat obat ini diserap. Bioavailabilitas kapsul budesonid lepas terkendali adalah sekitar 10%. Seperti di jaringan lain, glukokortikoid menghambat produksi sitokin inflamatorik (TNF-, IL-1) dan kemokin (IL-8); ,menurunkan ekspresi molekul adhesi sel inflamatorik; dan menghambat transkripsi gen nitrat oksida sintase, fosfolipase A,siklooksigenase-2, dan NF-kB.

Analog Purin Merkaptopurin (6-MP) dan tioguanin (6-TG) 6-Merkaptopurin (6-MP, purinetol) dan 6-tioguanin (6-TG), digunakan untuk pengobatan leukemia dan bekerja sebagai anaolog purin (santin dan guanin). Kedua obat ini merupakan substrat dari hipoxantin guanin fosforibosil transferase (HGPRT). Dalam tubuh masingmasing mengalami konversi menjadi 6-tioguanosin-5-monofosfat (6-tioGMP) dan 6tioinosin-5-monofosfat (T-IMP). T-IMP menghambat sintesis de novo basa purin. Pembentukan ribosil-5-monofosfat dan konversi IMP menjadi adenin dan guanin juga dihambat. Efek samping yang sering timbul adalah supresi sumsum tulang yang timbul perlahan lahan. Anemia, granulositopenia dan trombositopenia dan trombositopenia terjadi setelah beberapa minggu. Anoreksia, mual dan muntah terjadi pada 25%, tapi diare dan stomatitis jarang terjadi. Ikterus dan peningakatan enzim hati terjadi pada sepertiga pasien yang mendapat 6-MP, dan umumnya pulih setelah penghentian obat.

Kinetik Setelah pemberian oral, merkaptopurin mengalami metabolisme lintas awal (first-pass metabolisme) oleh xantin oksidasi di hati. Bioavailabilitas oral bervariasi dari 10-50% dan menurun bila diberi bersama makanan. Bioavailabilitas meningkat bila di berikan dalam kombinasi dengan metotreksat., Dosis : Dosis Oral merkaptoprurin adalah 50-100mg/m dan disesuaikan dengan hitung lekosit dan trombosit.

METOTREKSAT Metotreksat saat ini dianggap sebagai DMARD pilihan pertama untuk mengobati artritis reumatoid dan digunakan pada sekitar 60% pasien. Metotreksat aktif dalam artritis

reumatoid pada dosis yang lebih rendah dari pada yang di butuhkan dalam kemoterapi kanker. Metotreksat (MTX) adalah antagonis asam folat yang berkaitan dengan situs katalitik aktif dari di hidrofolat reduktase (DHFR), yang menerima unit satu-korban. Ketiadaan kofaktor ini menggangu pembentukan DNA, RNA, dan berbagai protein sel yang penting. DHFR mengikat metotreksat dengan afinitas yang tinggi, dan pada pH6,0,hampir tidak terjadi disosiasi kompleks enzim-inhibitor (inhibisi konstan sekitar 1nM).pada pH fisiologis, terjadi kinetika kompetitif yang reversibel (inhibisi konstan sekitar 1M). Pembentukan turunan poliglutamat intrasel sangat penting bagi efek terapeutik metotreksat, dan proses ini diperantarai oleh enzim folilpoliglutamat sintase (FPGS). Poliglutamat MTX secara selektif bertahan di dalam sel kanker, dan senwaya tersebut memperlihatkan peningkatan efek inhibitorik terhadap enzim yang terlibat dalam metabolisme folat sehingga menjadikannya determinan penting yang menentukan lama kerja metotreksat. Mekanisme Kerja Mekanisme Kerja utama metotreksat pada dosis kecil yang digunakan dalam penyakit reumatik mungkin berkaitan dengan inhibisi aminoimidazolkarboksamid ribonukleotida (AICAR) transformilase dan timidilat sintetase, dengan efek sekunder terhadap kemotaksis polimorfonuklear. Metotreksat memiliki beberapa efek pada dihidrofolat reduktase dan mempengaruhi fungsi limfosit serta makrofag, tapi mekanisme ini bukanlah mekanisme kerja utama.

Farmakokinetik & Farmakodinamik Metotreksat merupakan antimetabolit lain yang menunjukkan efek yang bermanfaat pada sejumlah penyakit peradangan kronik, termasuk penyakit crohn dan artritis reumatoid dan pada kanker. Metotreksat dapat diberikan per oral,subkutan, atau intramuskular. Bioavailabilitas oralnya dilaporkan sebesar 50-90% dari dosis yang digunakan pada penyakit peradangan kronik. Pemberian metotreksat intramuskular dan subkutan menunjukkan bioavailabilitas yang hampir lengkap. Mekanisme kerja utamanya inhibisi dihidrofolat reduktase, suatu enzim yang penting dalam produksi timidin dan purin. Pada dosis tinggi yang digunakkan dalam kemoterapi, metotreksat menghambat poliferasi sel. Namun, pada dosis rendah yang digunakkan pada terapi penyakit peradangan usus (12-25 mg/minggu), efek antiproliferatifnya mungkin tidak terlalu nyata. Metotreksat dapat menggangu efek inflamotorik interleukin-1.

Penggunaan Klinis Metotreksat digunakan untuk menginduksi dan mempertahankan remisi pada penderita penyakit Crohn. Untuk menginduksi remisi, penderita mendapat 15-25 mg metotreksat sekali

seminggu dengan suntikan subkutan. Jika tercapai respons yang memuaskan dalam waktu 812 minggu, dosis diturunkan hingga 15mg/minggu.

Farmakokinetik Sekitar 70% obat ini diabsorpsi pascapemberian oral. Metotreksat dimetabolisasi menjadi metabolit terhidroksilasi yang kurang aktif, dan keduanya senyawa induk dan metabolitnya mengalami poliglutamasi dalam sel, tempat mereka tinggal lebih lama. Waktu-paruh metotreksat dalam serum biasanya hanya 6-9jam, meskipun pada beberapa orang dapat mencapai 24jam. Kadar metotreksat meningakt dengan adanya hidroksiklorokuin. Obat ini terutama dieksresi dalam empedu hingga sebesar 30%. Indikasi Meskipun regimen dosis metotreksat yang paling banyak digunakan dalam terapi artritis reumatoid adalah sebesar 15-25 mg tiap minggu, terdapat peningkatan efek hingga mencapai 30 atau 35 mg tiap minggu. Obat ini mengurangi frekuensi munculnya erosi baru. Berbagai bukti mendukung penggunaannya dalam artritis kronik juvenil, dan obat ini telah digunakan dalam psoriasis, artritis psoriatik, spondilitis ankilosa, polimiositis , dermatomiositis, granulomatosis Wegener, arteritis sel raksasa, lupus eritematosus sistemik, dan vaskulitis. Efek samping Mual dan ulkus mukosa adalah toksisitas yang paling sering terjadi. Hepatotoksisitas yang progresif dan berhubungan dengan dosis dalam bentuk peningkatan enzim jarang terjadi, tapi serosis jarang terjadi (<1%). Toksisitas hati tidak terkait dengan kadar metotreksat dalam serum, dan tindak lanjut biopsi hati hanya dianjurkan tiap 5 tahun. Dilaporkan terjadi reaksi hipersensitivitas pada paru disertai sesak napas akut yang langka terjadi, begitu juga dengan reaksi pseudolimfomatosa. Insidens kelaianan uji fungsi saluran cerna dan hati dapat diturunkan dengan menggunakan leucovorin 24 jam sehabis tiap dosis mingguan atau menggunakan asam folat harian. Obat ini di kontraindikasikan pada kehamilan.

Resistensi Obat Resistensi terhadap metotreksat terjadi akibat (1) berkurangnya pengangkutan obat, (2) berkurangnya pembentukkan poliglutamat MTX yang sitotoksik, (3) peningkatan sintesis DHFR melalui amplifikasi gen, dan (4) perubahan DHFR dengan penurunan afinitasnya terhadap metotreksat. Penelitian terbaru juga mengisyaratkan bahwa menurunnya akumulasi obat melalui aktivasi transporter glikoprotein P170 yang berkaitan dengan resistensi berbagai obat juga dapat menimbulkan resistensi obat.

TERAPI ANTI-TUMOR NECROSIS FACTOR

Farnakokinetik &Farmakodinamik Terjadi diregulasi terhadap respons sel T helper tipe 1 (TH1) pada penyakit peradangan usus, terutama penyakit crohn. Salah satu sitokin proinflamasi yang sangat penting dalam respons TH1 adalah tumor necrosis factor-(TNF-) inflikasimab merupakan antibodimonoklonal kimerik manusia-tikus terhadap TNF- manusia. Infliksimab di berikan dalam bentuk infus intravena. Kadar plasma menunjukkan perbandingan linear dengan dosisnya dan eliminasinya mengikuti kinetik ordo-pertama. Pada dosis terapeutik 5-10 mg/kg, waktu paruh infliksimab mencapai sekitar 8-10 hari sehinggaantibodi baru akan hilang dari plasma setelah lebih dari 8-12 minggu. Aktivitas biologisnya TNF- diperamtarai oleh ikatan trimer TNF- yang terikatmembran atau mudah larut dengan reseptor TNF- pada permukaan sel. Infliksimab terikat pada trimer TNF- mudah-larut dengan afinitas tinggi sehingga mencegah sitokin agar tidak beriaktan dengan resptornya. Kadar TNF- serum total sejatinya dapat meningkat karena ikatanya dengan infliksimab melambatkan bersihan TNF-. Infliksimab juga berikatan dengan TNF- yang terikat-membran dan menetralkan aktivitasnya. Lebih lanjut, bagian Fc pada regio IgG, manusia dalam infliksimab menyebabkan terjadinya aktivasi komplemen dan apoptosis yang di perantarai oleh antibodi serta sitotoksisitas selular limfosit T teraktivasi dan makrofag. Penggunaan Klinis Infliksimab digunakan sebagai terapi akut dan kronik pada penderita kronik pada penderita penyakit crohn dan kolitis ulseratif berderajat sedang hingga berat. Obat ini menyebabkan perbaikan gejala pada dua pertiga penderita dan remisi penyakit pada sepertiga penderita penyakit crohn yang cukup berat atau yang menimbulkan terjadinya fistula. Termasuk penderita yang bergantung pada kortikosteroid atau yang tidak berespons terhadap 6-MP atau metotreksat. Median waktu terhadap munculnya respons klinis adalah 2 minggu. Terapi induksi Infliksimab umumnya di berikan dengan dosis 5 mg / kg pada minggu ke-0, ke-2, dan ke-6. Penderita yang berespons dapat diobati dengan pemberian infus berulang tiap 8 minggu untuk mempertahankan remisi dengan atau tanpa terapi lainnya. Respons klinisnya dipertahankan pada lebih dari 60% pasien dengan pemberian infus yang terjadual secara teratur; namun, sepertiga pasien pada akhirnya akan tidak berespons lagi meskipun mendapat dosis yang lebih tinggi (10 mg/kg) atau infus yang lebih sering. Hilangnya respons pada kebanyakan pasien dapat disebabkan oleh munculnya antibodi terhadap Infliksimab. Pengunaan Infliksimab baru-baru ini disetujui untuk mengobati penderita kolitis ulseratif berderajat sedang hingga berat yang tidak menunjukkan respons yang adekuat terhadap mesalamin atau kortikosteroid. Setelah terapi induksi 5-10 mg/ minggu pada minggu ke-0, ke-2, & ke-6, 70% pasien menunjukkan respons klinis. Dengan pemberian infus rumatan bersinambungan tiap 8 minggu, sekitar separuh pasien menunjukkan respons klinis yang kontinu.

Meskipun Infliksimab saat ini merupakan satu-satunya agen anti-TNF yang disetujui oleh FDA untuk mengobati penderita penyakit peradangan usus, agen anti-TNF terhumanisasi); keduanya di berikan dengan suntikkan subkutan. Tidak di ketahui apakah agen-agen ini memiliki efikasi yang serupa dengan infliksimab dengan angka komplikasi yang menurun terkait pembentukkan antibodi.

Efek Simpang Timbul efek simpang yang serius pada 6% pasien yang mendapat terapi dengan infliksimab. Efek simpang terapi infliksimab yang terpenting adalah infeksi akibat supresi respons peradangan TH1. Terjadi reaktivasi tuberkulosis laten yang disertai dengan diseminasi. Sebelum memberikan infliksimab, semua pasien yang menunjukkan hasil uji positif. Infeksi lainnya meliputi pneumonia, sepsis, pneumosistosis, histoplasmosis, listeriosis, dan reaktivasi hepatitis B. Timbul antibodi terhadap epitope murin dalam infliksimab pada sekitar sepertiga pasien. Antibodi ini dapat melemahkan atau mengeliminasi respons klinis dan meningkatkan kemungkinan munculnya reaksi akut atau tertunda terhadap pemberian infus infliksimab. Antibodi ini lebih jarang muncul pada pasien yang mendapat terapi konkomitan dengan imunomodulator (yakni, 6-MP atau metotreksat), pemberian infus infliksimab yang terjadwal secara teratur, atau terapi prainfus dengan kortikosteroid (misalnya, hidrokortison 200 mg). Pemberian infus infliksimab menyebabkan timbulnya reaksi simpang akut terhadap infus pada 10% pasien, tetapi kurang dari 2% pasien membutuhkan penghentian pemberian infus akibat reaksi berat. Reaksi terhadap infus lebih sering dijumpai pada pemberian infus ke dua atau setelahnya ketimbang pada pemberian pertama. Reaksi ringan yang muncul dini meliputi demam, nyeri kepala, pusing urtikaria, atau berbagai gejala kardiopulmonal ringan, seperti nyeri dada, dispnea, atau intabilitas hemodinamik. Reaksi terhadap pemberian infus berikutnya dapat dikurangi dengan pemberian asetaminofen dan di fenhidramin sebagai profilaksis. Reaksi akut berat, seperti hipotensi berat, sesk napas,spasme otot, dan keluhan dada, mungkin memerlukan terapi dengan oksigen, epinefrin, dan kortikosteroid. Reaksi infus tertunda yang menyerupai penyakit serum, yang terjadi 1-2 minggu pascainfus, di alami 1-2% pasien yang kembali diobati dengan infliksimab, terutama setelah satu waktu yang lama. Reaksi-reaksi ini terdiri atas mialgia, artralgia, kekakuan rahang, demam, ruam, urtikaria, dan edema. Pada pasien yang menderita reaksi infus akut berat atau tertunda, risiko dan manfaat pemberian infus berikutnya harus dipikirkan masak-masak: pemberian praterapi dengan asetaminofen, difenhidramin, dan kortkosteroid dianjurkan. Antibodi anti nuklear positif dan anti-DNA untai-ganda timbul pada sejumlah kecil pasien. Sindrom mirip-lupus telah dilaporkan muncul; sindrom ini membaik setelah pemberian obat di hentikan. Infliksimab dapat menimbulkan reaksi hati berat yang menimbulkan reaksi hati berat yang menimbulkan kegagalan hati akut. Enzim hati harus dipantau secara rutin.

Limfoma pernah dilaporkan timbul pada pasien yang diobati dengan infliksimab. Namun, angka limfoma yang diperoleh dari pemantauan mungkin serupa dengan angka yang telah diperkirakan pada pasien dengan penyakit peradangan usus. Sklerosis multipel meskipun jarang telah di laporkan. Infliksimab dapat memperburuk gagal jantung kongestif pada penderita penyakit jantung.