CLINICAL SCIENCE SESSION

ARTRITIS GOUT

Preceptor: H. Rachmat Gunadi W. dr., SpPD-KR

Penyusun: SATYA TAMILSLEVAM ANDRE PERIERA BELO 1301-1208-2136 1301-1208-2047

BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS PADJADJARAN RUMAH SAKIT Dr. HASAN SADIKIN BANDUNG 2009

ARTRITIS GOUT Definisi Artritis gout merupakan kelompok penyakit heterogen sebagai akibat deposisi kristal monosodium urat pada jaringan atau akibat supersaturasi asam urat di dalam cairan ekstraselular. Epidemiologi Gout merupakan penyakit dominan pada pria dewasa. Sebagaimana apa yang disampaikan oleh Hippocrates ahwa gout jarang pada pria sebelum masa remaja (adolescens) sedangkan pada perempuan jarang sebelum menoupause. Pada tahun 1986 dilakukan prevalensi gout di Amerika Serikat adalah 13.6/1000 pria dan 6.4/1000 perempuan. Prevalensi gout bertambah dengan meningkatnya taraf standar hidup. Prevalensi di antara pria African American lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok pria caucasian. Di Indonesia belum banyak publikasi epidemiologik tentang artritis pirai (AP). Pada tahun 1935 seorang dokter kebangsaan Belanda bernama Van der Horst telah melaporkan 15 pasien artritis pirai dengan cacat sampai melumpuhkan anggota gerak pasien yang dilaporkan berasal dari sutu daerah di Jawa Tengah. Penelitian lain didapatkan pasien gout yang berobat rata-rata sudah mengidap penyakit selama lebih dari 5 tahun. Hal ini mungkin disebabkan banyak pasien gout yang mengobati sendiri (self medication). Satu study yang lama di Massachusetts (Framingham Study) didapatkan lebih dari 1% dari populasi dengan kadar asam urat kurang dan 7mg/100 ml pernah mendapat serangan artritis gout akut.

Prevalensi Artritis Gout sesuai dengan Nilai Kadar Asam Urat pada Pria Kadar Sodium Urat Total Penderita Artritis Gout yang Timbul Serum (mg/100 ml) Diperiksa No <6 6 6.9 7 7.9 8 8.9 >9 Total 1281 970 162 40 10 2463 11 27 28 11 9 86 Percent 0.9 2.8 17.3 27.5 90.0 3.5

Metabolisme Purin Sintesis Purin Nuklotida Purin Purin Makanan

Purin

Asam urat

Ginjal

Intestin

Patologi Histopatologis dari tofus menunjukkan granuloma dikelilingi oleh butir kristal monosodium urat (MSU). Reaksi inflamasi keliling kristal terdiri terutama dari sel mononuklir dan sel giant. Erosi kartilago dan korteks tulang terjadi di sekitar tofus. Kapsul fibrosa biasanya prominen di sekeliling tofi. Kristal dalam tofi berbentuk jarum (needle shape) dan sering membentuk kelompok kecil secara radier. Komponen lain yang penting dalam tofi adalah lipid glikosaminoglikan dan plasma protein. Pada artritis gout akut cairan sendi juga mengandung kristal monosodium urat monohidrat pada 95% kasus. Pada cairan aspirasi dari sendi yang diambil segera pada saat inflamasi akut akan ditemukan banyak kristal di dalam lekosit. Hal ini disebabkan karena terjadi proses fagositosis.

Patogenesis Awitan (onset) serangan gout akut berhubungan dengan perubahan kadar asam urat serum, meninggi ataupun menurun. Pada kadar urat serum yang stabil, jarang mendapat serangan. Pengobatan dini dengan alopurinol yang menurunkan kadar urat serum dapat mempresipitasi serangan gout akut. Pemakaian alkohol berat oleh pasien gout dapat terjadi fluktuasi konsentrasi serum urat. Penurunan serum urat dapat mencetuskan pelepasan kristal monosodium urat dari depositnya dalam tofi (crystals shedding). Pada beberapa pasien gout atau yang dengan hiperurikemia asimtomatik kristal urat ditemukan pada sendi metatarsofalangeal dan lutut yang sebelumnya tidak pernah mendapat serangan akut. Dengan demikian gout seperti juga pseudogout dapat timbul pada pasien keadaan asimtomatik. Penelitian mendapatkan 21% pasien gout dengan asam urat normal. Terdapat peranan temperatur, pH dan kelarutan urat untuk timbul serangan gout akut. Menurunnya kelarutan sodium urat pada temperatur lebih rendah pada sendi perifer seperti kaki dan tangan, dapat menjelaskan mengapa kristal MSU diendapkan pada kedua tempat tersebut. Predileksi untuk pengendapan kristal MSU pada metotarsofalangeal-1 (MTP-1) berhubungan juga dengan trauma ringan yang berulang-ulang pada daerah tersebut.

Penelitian Simkin didapatkan kecepatan difusi molekul urat dari ruang sinovia ke dalam plasma hanya setengah air. Dengan demikian konsentrasi urat dalam cairan sendi seperti MTP-1 menjadi seimbang dengan urat dalam plasma pada siang hari selanjutnya bila cairan sendi diresorbsi waktu berbaring, akan terjadi peningkatan kadar urat lokal. Fenomena ini dapat menerangkan terjadinya awitan gout akut pada malam hari pada sendi yang bersangkutan. Keasaman dapat meninggikan nukleasi urat in vitro melalui pembentukan dari protonated solid phases. Walaupun kelarutan sodium urat bertentangan terhadap asam urat, biasanya kelarutan ini meninggi, pada penurunan pH dari 7.5 menjadi 5.8 dan pengukuran pH dan kapasitas buffer pada sendi dengan gout gagal untuk tentukan adanya asidosis. Hal ini menunjukkan bahwa perubahan pH secara akut tidak signifikan mempengaruhi kristal MSU sendi. Keradangan atau inflamasi merupakan reaksi penting pada artritis gout utamanya gout akut. Reaksi ini merupakan reaksi pertahanan tubuh non spesifik untuk menghindari kerusakan jaringan akibat agen penyebab. Tujuan dari proses inflamasi adalah: Menetralisir dan menghancurkan agen penyebab Mencegah perluasan dari agen penyebab ke jaringan yang lebih luas

Keradangan pada artritis gout akut adalah akibat penumpukan agen penyebab yaitu kristal monosodium urat pada sendi. Mekanisme keradangan ini belum diketahui secara pasti. Hal ini diduga oleh peranan mediator kimia dan selular. Pengeluaran berbagai mediator keradangan akibat aktivasi melalui berbagai jalur, antara lain aktivitas komplemen (C) dan selular. Aktivasi Komplemen Kristal urat dapat mengaktifkan sistem komplemen melalui jalur klasik dan jalur alternatif. Melalui jalur klasik, terjadi aktivasi komplemen C1 tanpa peran imunoglobulin. Pada kadar MSU meninggi, aktivasi komplemen jalur alternatif apabila jalur klasik terhambat. Aktivasi C1q melalui jalur klasik menyebabkan aktivasi kolikrein dan berlanjut dengan mengaktifkan Hageman faktor (faktor XII) yang penting dalam reaksi kaskade koagulasi. Ikatan partikel dengan C3 aktif (C3a) merupakan proses opsonisasi. Proses opsonisasi partikel mempunyai peranan penting agar partikel tersebut mudah dikenal, yang kemudian difagositosis dan dihancurkan oleh neutrofil, monosit

atau makrofag. Aktivasi komplemen C5 (C5a) menyebabkan peningkatan aktivitas proses khemotaksis sel neutrofil, vasodilatasi serta pengeluaran sitokin IL-1 dan TNF. Aktivitas C3a dan C5a menyebabkan pembentukan membrane attack complex (MAC). Membrane attack complex merupakan komponen akhir proses aktivasi komplemen yang berperan dalam ion channel yang sitotoksis pada sel patogen maupun sel host. Hal ini membuktikan bahwa melalui jalur aktivasi complemen cascade, kristal urat menyebabkan proses keradangan melalui mediator IL-1 dan TNF serta sel radang ntrofil dan makrofag. Aspek Selular Pada artritis gout, berbagai sel dapat berperan dalam proses keradangan, antara lain sel makrofag, neutrofil sel sinovial dan sel radang lainnya. Makrofag pada sinovium merupakan sel utama dalam proses keradangan yang dapat menghasilkan berbagai mediator kimiawi antara lain IL-1, TNF, IL-6 dan GM-CSF (Granulocyte-MacrophageColony-Stimulating factor). Mediator ini menyebabkan kerusakan jaringan dan mengaktivasi berbagai sel radang. Kristal urat mengaktivasi sel radang dengan berbagai cara sehingga menimbulkan respons fungsional sel dan gene expression. Respons fungsional sel radang tersebut antara lain berupa degranulasi, aktivasi NADPH oksidase gene expression sel radang melalui jalur signal transduction pathway dan berakhir dengan aktivasi transcription factor yang menyebabkan gen berekspresi dengan mengeluarkan berbagai sitokin dan mediator kimiawi lain. Signal tranduction pathway melalui 2 cara yaitu, dengan mengadakan ikatan dengan reseptor (cross-link) atau dengan langsung menyebabkan gangguan non spesifik pada membran sel. Ikatan dengan reseptor (cross-link) pada sel membran akan bertambah kuat apabila kristal berikatan sebelumnya dengan opsonin, misalnya ikatan dengan imunoglobulin (Fc dan IgG) atau dengan komplemen (C1q C3b). Kristal urat mengadakan ikatan cross-link dengan berbagai resptor, seperti reseptor adhesion molecule (integrin), non tyrosin kinase, reseptor FC, komplemen dan sitokin. Aktivasi reseptor melalui tirosin kinase dan second messenger akan mengaktifkan transcription factor. Transkripsi gen sel radang ini akan mengeluarkan berbagai mediator kimiawi antara lain IL-1. telah dibuktikan neutrofil yang diinduksi oleh kristal urat menyebabkan

peningkatan mikrokristal fosfolipase D yang penting dalam jalur signal transduksi. Pengeluaran berbagai mediator akan menimbulkan reaksi radang lokal maupun sistemik dan menimbulkan kerusakan jaringan.

Stimulus (MSU)

Makrofag, neutrofil

IL-12 TNF IL-1

IL-6

Endotel pembuluh darah

IL-8

Low molecular mediator (PGE, POR, NO)

Endotel pembuluh darah

Acute phase protein febris

Selection HEV

Kemotaktik leukosit

Aliran darah

Gejala simtomatik Febris

Keradangan lokal

Kerusakan jantung

Mediator Kimiawi pada Keradangan Akut Diagnosis Diagnosis ditegakkan berdasarkan riwayat penyakit dan pemeriksaan fisik, serta adanya kristal asam urat dalam cairan sendi. Kadar asam urat dalam darah penderita gout umumnya tinggi namun pada serangan akut dapat ditemukan kadar yang normal. Pada

pemeriksaan darah saat serangan akut dapat dijumpai peningkatan laju endap darah dan sel darah putih. Dari aspirasi cairan sendi juga ditemukan jumlah sel darah putih yang meningkat dan kristal asam urat yang berbentuk jarum. Radiologi pada tahap awal normal, pada tahap lanjut dapat ditemui erosi punched out dengan lesi seperti gigitan tikus (rat bite lesion) pada tepi tulang. Pada pemeriksaan laboratorium dapat ditemukan: 1. Peningkatan asam urat serum (>7,5 mg/dl) 2. Meningkatnya kadar alkalin fosfatase (50%) menggambarkan proses inflamasi, imobilisasi, dan resorbsi tulang. 3. Rheumatoid factor negatif 4. Kristal asam urat pada sedimen urin 5. Kelainan fungsi ginjal karena adanya nefropati urat. Diagnosis spesifik untuk gout adalah dengan menemukan kristal urat dalam tofi. Namun, tidak semua pasien mempunyai tofi, sehingga tes diagnostik ini kurang sensitif. Oleh karena itu, dari penemuan-penemuan di bawah ini dapat dipakai untuk menegakkan diagnosis: 1. Riwayat inflamasi klasik artritis monoartikuler khusus pada sendi MTP-1 2. Diikuti oleh stadium interkritikal dimana bebas gejala 3. Resolusi sinovitis yang cepat dengan pengobatan kolkisin 4. Hiperurikemia Manifestasi Klinik Manifestasi klinik gout terdiri dari artritis gout akut, interkritikal gout dan gout menahun dengan tofi. Ketiga stadium ini merupakan stadium yang klasik dan didapat deposisi yang progresif krisal urat. Artritis Gout Akut Radang pada stadium ini sangat akut dan timbul sangat cepat dalam waktu singkat. Pasien tidur tanpa ada gejala apa-apa. Pada saat bangun pagi terasa sakit yang hebat dan tidak dapat berjalan. Yang biasanya bersifat monoartikuler keluhan utama berupa nyeri, bengkak, terasa hangat, merah dan gejala sistematik berupa demam,

mengggil, dan terasa lelah. Lokalisasi yang paling sering pada MTP-1 yang biasanya disebut podagra. Apabila proses penyakit berlanjut, dapat terkena sendi lain yaitu pergelangan tangan/kaki, lutut dan siku. Serangan akut ini dilukiskan oleh Sydenham sebagai: sembuh beberapa hari sampai beberapa minggu, bila tidak diobati, rekuren yang multipel, interval antar serangan singkat dan dapat mengenai beberapa sendi.16 Pada serangan akut yang tidak berat, keluhan-keluhan dapat hilang dalam beberapa jam atau hari. Pada serangan akut berat dapat sembuh dalam beberapa hari atau minggu. Faktor pencetus serangan akut anara lain berupa trauma lokal, die tinggi purin, kelelahan fisik, stres, tindakan operasi, pemakaian obat diuretik atau penurunan dan peningkatan asam urat. Penurunan asam urat darah secara mendadak dengan alopurinol atau obat urikosurik dapat menimbulkan kambuh. Stadium Interkritikal Stadium ini merupakan kelanjutan stadium akut dimana terjadi periode interkritik asimptomatik. Walaupun secara klinik tidak didapatkan tanda-tanda radang akut, namun pada aspirasi sendi didapatkan kristal urat. Hal ini menunjukan bahwa proses keradangan tetap berlanjut, walaupun tanpa keluhan. Keadaan ini dapat terjadi sekali atau berkali kali pertahun, atau sampai 10 tahun tanpa serangan akut. Apabila tanpa penanganan yang baik dan pengaturan asam urat yang tidak benar, maka dapat timbul serangan akut yang lebih sering yang dapat mengenai beberapa sendi dan biasanya lebih berat. Manajemen yang tidak baik, maka keadaan interkritik akan menjadi stadium menafun dengan pembentukan tofi. Stadium Artritis Gout Kronis Stadium ini umumnya pada pasien yang mengobati sendiri (self medication) sehingga dalam waktu lama tidak berobat secara teratur pada dokter. Artritis gout menahun biasanya disertai tofi yang banyak dan terdapat poliartikular. Tofi ini sering pecah dan msulit sembuh dengan obat, yang kadang-kadang dapat timbul infeksi sekunder. Pada tofus yang besar dapat dilakukan eksterpasi, namun hasilnya kurang memuaskan. Lokalisasi tofi yang paling sering pada cuping telinga, MTP-1, olekranon,

tendon Achilles dan jari tangan. Pada stadium ini kadang-kadamg disertai batu saluran kemih sampai penyakit ginjal menahun. Penatalaksaan Tujuan terapi adalah untuk menghilangkan rasa nyari, mencegah serangan baru, dan mencegah terbentuknya tofi, batu ginjal maupun kerusakan sendi. Pengelolaan optimal membutuhkan kerjasama yang baik antara penderita dengan dokter. Secara umum penanganan artritis gout berupa terapi non farmakologik dan terapi farmakologik. Non farmakologik Terapi non farmakologik dapat berupa pemberian edukasi pada pasien, pengaturan diet, banyak minum, dan istirahat sendi. Edukasi ini penting untuk memberi penjelasan kepada pasien untuk melakukan modifikasi gaya hidup dan diet rendah purin sehingga dapat menurunkan serangan gout akut. Kandungan purin pada makanan: Tinggi purin : Kadar purin 150-1000mg/100gr (Gol A) Sedang : Kadar purin 100-150mg/100gr (Gol B)

Rendah purin : Kadar purin makanan gol C Makanan yang Mengandung Purin Tinggi Sedang dan minuman yang Ikan air laut/tawar alkohol, arak, bir, Daging sapi, ayam, kambing Kacang-kacangan kepiting, kering, kacang kol, bayam, mete, emping, brokoli, asparagus, kangkung Buah (nanas) Rendah Margarin, keju, susu dan hasil olahannya. Hasil kacangkacangan (oncom, tempe, tahu) olahan

Makanan mengandung

anggur, tape ketan, tape singkong, tuak, dan makanan beragi. Remis, lobster. sardin) Jeroan (otak, lidah, paru, hati, babat, usus) Kaldu daging (sop kental) Buah-buahan (durian, alpukat) udang, kerang,

Makanan yang diawetkan (kornet, Kembang

Anjuran cara makan: Konsumsi makanan rendah purin dalam jumlah besar akan memberikan timbunan purin lebih besar daripada konsumsi makanan tinggi purin dalam jumlah sedikit/kecil. Mengurangi berat badan juga dapat membantu mengurangi asam urat dalam serum. Alkohol harus dihindari karena selain meningkatkan produksi juga mengganggu ekskresi asam urat. Dehidrasi dan trauma berulang juga dapat menginduksi serangan gout. Pada saat serangan akut, tindakan yang perlu dilakukan adalah mengistirahatkan daerah yang nyeri kemudian dapat dilakukan pertolongan pertama dengan mengkompres daerah yang meradang dengan air dingin. Farmakologis Fase Akut: 1. Jika penderita datang dalam 12-24 jam pertama serangan, cukup dengan Colchicine 0,5-1 mg/ 1-2 jam sampai nyeri hilang dengan dosis maksimal 6mg/hr. Dilanjutkan 1x0,5mg/hr sampai 2-4 minggu. 2. NSAID : merupakan obat pilihan untuk artrtis gout dan lebih disukai karena onsetnya cepat seperti Indometasin dengan dosis 25-100mg/hr selama 1 minggu, Diclofenac sodium 3x50mg selama 7 hari, nimesulide 3x100mg selama 5 hari. Namun demikian yang long acting pun dapat dipakai seperti Tenoxicam dosis awal 40 mg dilanjutkan 20 mg selama 5 hari, Celecoxib 2x200 mg selama 7 hari. 3. Jika kontraindikasi terhadap NSAIDs maka pada pasien gout monoartikular dapat diberikan triamcinolon hexacetonide 10-40 mg tergantung ukuran sendi intra artikular atau intra muskuler sekali saja. Pada pasien gout poliartikular dapat diberikan metil prednisolon 40mg/hari iv dengan dosis diturunkan selama 7 hari atau prednison 4060mg/hari per oral dengan dosis diturunkan selama 7 hari. Namun, untuk mencegah timbulnya septik artritis sebelum pemberian kortikosteroid harus dilakukan aspirasi sendi dan pewarnaan Gram serta kultur dari cairan sinovial. 4. Natrium bikarbonat diberikan untuk menaikkan pH. Penting diperhatikan agar tidak memberikan uric acid lowering agent pada saat serangan akut karena hal ini dapat merangsang penguraian kristal asam urat dan menambah proses peradangan menjadi semakin luas dan berat.

Fase Interkritikal Penatalaksanaan ditujukan untuk meminimalkan penimbunan asam urat dalam jaringan yang dapat menyebabkan artritis gout kronis dan untuk mengurangi frekuensi dan beratnya serangan akut berikutnya. Terapi yang dilakukan adalah: 1. Obat-obatan dosis rendah Terdapat 2 indikasi pemberian colchisine. Pertama, colchicine yang digunakan untuk mencegah serangan dapat diberikan dengan dosis profilaksis 0,6mg 1-2 kali/hari. Tetapi untuk pasien dengan insufisiensi renal moderat hanya diberikan sekali sehari untuk mencegah neuromiopati periferakibat pemberian dosis yang tinggi. Kedua, colchicine dapat digunakan saat obat urikosurik atau allopurinol mulai diberikan untuk menekan terjadinya serangan akibat perubahan kadar asam urat serum. 2. Menurunkan kadar asam urat Indikasi untuk menurunkan asam urat adalah: Artritis gout akut yang sering dan tidak dapat dikontrol dengan Deposit tofi Kerusakan ginjal. pengobatan profilaksis dengan colchicine

Terdapat 2 jenis obat untuk menurunkan kadar asam urat yaitu obat urikosurik dan allopurinol. Pemilihan dari kedua obat tersebut tergantung pada hasil pengukuran kadar asam urat pada pemeriksaan urin 24 jam. Bila nilainya <800mg/dl berarti terjadi undersecretion asam urat sehingga membutuhkan obat urikosurik bila fungsi ginjal masih baik. Sedangkan, bila nilainya >800mg/dl berarti disebabkan oleh produksi asam urat yang berlebihan dan membutuhkan allopurinol. Obat Urikosurik Obat ini menghambat reabsorbsi asam urat pada tubular sehingga dapat mengurangi asam urat, mencegah pembentukan tofi baru, dan menurunkan ukuran tofi yang sudah ada. Indikasi pemberian urikosurik adalah bila terjadi peningkatan frekuensi dan beratnya serangan gout akut. Urikosurik tidak efektif pada pasien dengan insufisiensi renal dengan serum kreatinin >2m/dl. Obat-obatan urikosurik yang digunakan adalah: Probenesid, 0,5gr/hari, dengan penaikan gradual 1-2 gr/hari

Sulfinpirazon, 2 x 50-100mg/hari dengan penaikan gradual 200-400 mg 2

kali/hari Yang terpenting diingat saat pemberian obat urikosurik adalah untuk mengatur keluaran urin sebanyak 2000ml atau lebih untuk meminimalisir pengendapan asam urat pada saluran kemih. Hal ini dapat dicegah dengan penambahan alkalinizing agent seperti potassium sitrat 30-80 mEq/hari untuk mengatur pH urin diatas 6,0. Obat urikosurik tidak boleh digunakan pada pasien dengan riwayat nefrolitiasis asam urat. Allopurinol Obat ini dapat menurunkan kadar urat plasma dan kadar asam urat urin serta menyebabkan mobilisasi tofi. Obat ini digunakan pada: over produksi asam urat, tophaceus gout, pasien unresponsive pada regimen urikosurik pasien gout dengan batu asam urat pada ginjal

Obat ini harus diberikan dalam dosis rendah pada pasien dengan insufisiensi ginjal dan tidak diindikasikan pada hiperurisemia Dosis harian ditentukan berdasarkan respon pada kadar asam urat serum. Pada fase inisial diberikan allopurinol 100mg/hari selama 1 minggu setelah fase akut lewat 2 minggu, dosis ditingkatkan bila kadar asam urat serum masih tinggi. Penaikan dosis dilakukan secara bertahap 50-100mg/2 minggu dengan dosis maksimal 600mg/hari. Kadar asam urat normal biasanya didapatkan dengan pemberian dosis harian 200-300mg. Bila creatinin clearance 60ml/menit dosis maksimal 200mg/hari, bila creatinin clearance 30ml/hari maka dosis maksimalnya adalah 100mg/hari, dan bila creatinin clearance 10 ml/menit maka dosis maksimalnya 100mg/2-3 hari. Fase Kronik Dengan pengobatan teratur, alopurinol dapat mengecilkan tofi dan akhirnya dapat menghilangkan tofi tersebut. Resorbsi dari tofi memerlukan pengaturan kadar asam urat selalu di bawah 5 mg/dl. Bila tofi berukuran besar maka perlu dilakukan tindakan pembedahan.

Prognosis Tanpa terapi, serangan akut dapat menetap dari beberapa hari sampai beberap minggu. Interval antara serangan akut bervariasi sampai beberapa tahun, tetapi periode asimtomatik ini sering bertambah pendek jika penyakit bertambah berat. Artritis gout kronik terjadi setelah serangan gout akut berulang dan hanya bila terapi inadekuat. Semakin muda onset terjadinya gout semakin besar pula kecenderungan perkembangan penyakit yang lebih progresif. Artropati destruktif jarang terjadi pada pasien dengan serangan pertama setelah usia 50 tahun.

DAFTAR PUSTAKA Becker, MA. Clinical Gout and The Pathogenesis of Hyperuricemia. In Arthritis and Allied Conditions, A Textbook of Rheumatology 14th ed. Usa: Lippincott William& Wilkins; 2001.p2281-2307. Reginato, AJ. Gout and Other Crystal Arthropathies. In Harrisons Principles of Internal Medicine 16th ed. volume II. USA: McGraw-Hill Companies; 2005. p 2046-2050. Scheib, M.C. A System of Signs. 4th ed. New Zealand: Frosst; 1986. p107 Tehupeiory, ES. Artritis Pirai (Artritis Gout).Dalam Buku Ajar lmu Penyakit Dalam Jilid II. Edisi 4. Jakarta : Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI ; 2006.hal 1218-1220. Terkeltaub, RA. Gout. In The New England Journal of Medicine; 2003.p.16471655. Downloaded from www.nejm.org on July 1, 2007 Terkeltaub, RA. Pathogenesis and Treatment of Crystall-Induced Inflammation. In Arthritis and Allied Conditions, A Textbook of Rheumatology 14th ed. Usa: Lippincott William& Wilkins; 2001. p.2329-2343.