Sindrom Cushing

Alitha Rachma Oktavia* NIM 102010278 Mahasiswi Fakultas Kedokteran Ukrida

*Alamat korespondensi Alitha Rachma Oktavia Fakultas kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana Jl. Arjuna Utara No.6, Jakarta Barat 11510 No. Telp (021) 5694-2061, e-mail :alitharachma@hotmail.com

Pendahuluan
Sindrom cushing adalah penyakit yang disebabkan kelebihan hormon kortisol. Nama penyakit ini diambil dari Harvey Cushing seorang ahli bedah yang pertama kali mengidentifikasi penyakit ini pada tahun 1912. Penyakit ini disebabkan ketika kelenjar adrenal pada tubuh tarlalu banyak memproduksi hormon kortisol, komplikasi yang menyebabkan kecacatan pada penderita bisa menyebabkan kecacatan pada penderita mengakibatkan keterbatasan aktivitas bahkan kematian. Maraknya penyakit ini semakin menambah tantangan bagi tenaga kesehatan dan semakin meresahkan masyarakat.

Pembahasan
Anamnesis Anamesis merupakan suatu bentuk wawancara antara dokter dan pasien / keluarganya /orang yang mempunyai hubungan dekat dengan pasien dengan memperhatikan petunjukpetunjuk verbal dan non verbal mengenai riwayat penyakit pasien, meliputi :1 Data anamnesis terdiri atas beberapa kelompok data penting: 1. Identitas pasien Nama,tempat tanggal lahir, usia, jenis kelamin,alamat.dan sebagainya 2. Riwayat penyakit sekarang Keluhan utama pasien 3. Riwayat penyakit dahulu Kronologi penyakit, ada tidaknya riwayat sakit dahulu yang pernah di derita 4. Riwayat kesehatan 5. Riwayat keluarga dan lingkungan, sosial-ekonomi-budaya.1

Pemeriksaan Fisik Pada pemeriksaan fisik akan didapatkan : Obesitas Pasien mengalami peningkatan jaringan adiposa di wajah (moon face), punggung atas di pangkal leher (buffalo hump), dan di atas klavikula (bantalan lemak supraklavikularis). Obesitas sentral dengan jaringan adiposa meningkat di mediastinum dan peritoneum; peningkatan ratio pinggang-pinggul yakni > 1 pada pria dan > 0,8 pada wanita. Hasil CT scan abdomen, menunjukkan peningkatan lemak visceral yang jelas. Kulit Facial plethora terutama di pipi. Violaceous striae (striae ungu) > 0,5 cm, umumnya di abdomen, pantat, punggung bawah, paha atas, lengan atas, dan payudara. Terdapat ekimosis.

Pasien dapat mempunyai telangiectasias dan purpura. Atrofi cutaneous dengan eksposur jaringan vaskular subkutan dan kulit tenting. Kelebihan glucocorticoid menyebabkan peningkatan lanugo facial hair.

Acanthosis nigricans, yang berhubungan dengan resistensi insulin dan hiperinsulinisme . Umumnya ditemukan di axila, siku, leher, dan di bawah payudara. Jantung dan renal Hipertensi dan edema dapat terjadi karena aktivasi kortisol dari reseptor mineralokortikoid menuju natrium dan retensi air. Gastroenterologi Ulkus peptikum dapat terjadi dengan atau tanpa gejala. Khususnya pada risiko pasien yang diberi dosis tinggi glukokortikoid. Endokrin Galaktore dapat terjadi ketika tumor hipofisis anterior menghambat tangkai hipofisis yang mengarah ke tingkat prolaktin tinggi.

Rendahnya kadar testosteron pada pria dapat mengakibatkan penurunan volume testis dari penghambatan LHRH dan LH / FSH fungsi. Rangka / otot Dapat terjadi kelemahan otot proksimal. Terjadinya osteoporosis dapat menyebabkan patah tulang, kyphosis, kehilangan tinggi, dan nyeri tulang rangka aksial.1

Pemeriksaan Penunjang Darah lengkap Pada pemeriksaan darah lengkap, biasanya didapati hiperglikemia, kurva GTT menyerupai DM, hipokalemia, hipernatremia, hipofosfatemia, hiperkloremik asidosis dan jumlah eosinofil dan limfosit menurun.

Urin Pada pemeriksaan urin, didapati glukosuria, kadar 17-OH kortikosteroid meningkat, dan kadar 17 ketosteroid meningkat.

ACTH plasma Pemeriksaan kadar ACTH plasma dapat digunakan untuk membedakan berbagai penyebab Sindrom Cushing, terutama memisahkan penyebab dependen ACTH dan independen ACTH. Pada sindrom ACTH ektopik, kadar ACTH bisa jadi meningkat > 110 pmol/L (500pg/mL), dan pada kebanyakan pasien, kadar ACTH berada di atas 40 pmol/L (200pg/mL). Pada sindrom Cushing sebagai akibat mikroadenoma atau disfungsi hopotalamik pituitari, kadar ACTH berkisar 6- 30pmol/L (30-150pg/mL) [normal : < 14 pmol/L (< 60pg/mL) ].

Radiologi USG abdomen Terlihat pembesaran korteks adrenal

CT scan Untuk memeriksa adrenal adalah pencitraan tomografi komputer (CT Scan) abdomen. CT Scan bernilai untuk menentukan lokalisasi tumor adrenal dan untuk mendiagnosis hiperplasia bilateral. CT scan resolusi tinggi pada kelenjar hipofisis dapat menunjukkan daerah-daerah dengan penurunan atau peningkatan densitas yang konsisten dengan mikroadenoma pada sekitar 30% dari penderita-penderita ini. CT scan kelenjar adrenal biasanya menunjukkan pembesaran adrenal pada pasien dengan sindrom Cushing dependen ACTH dan massa adrenal pada pasien dengan adenoma atau karsinoma adrenal.

MRI Untuk semua pasien yang mengalami hipersekresi ACTH hipofisis, menggunakan kontras gadolinium. Bisa ditemukan mikroadenoma kecil.

Tomografi Pasien dengan produksi ACTH ektopik.2 Differential Diagnosis Penyakit Cushing Sindrom Cushing secara klinis mirip dengan penyakit Cushing, tetapi mencakup semua penyebab, seperti hyperplasia adrenokortikal dan tumor, sekresi ACTH ektopik oleh tumor dan terapi glukortikoid. Penyakit cushing adalah adalah gangguan yang jarang terjadi, terutama pada wanita, ditandai terutama oleh penampilan moonface, miopati proksimal, hiperglikemia, hipertensi dan osteoporosis. Penyakit cushing terjadi akibat kelebihan produksi kortisol oleh kelenjar adrenal yang mengalami hiperplastik karena peningkatan sekresi ACTH oleh tumor atau hiperplasia kelenjar hipofisis anterior.6 Diabetes Melitus Tipe 2 Diabetes Melitus Tipe 2 merupakan keadaan meingkatnya gula darah dalam tubuh (hiperglikemia) akibat dari insensitivitas seluler terhadap insulin dan terjadinya defek sekresi insulin akibat ketidakmampuan pankreas untuk menghasilkan insulin yang cukup untuk mempertahankan glukosa plasma yang normal. Lebih dari 90-95% penderita DM adalah diabetes tipe ini. DM tipe 2 terjadi akibat penurunan produksi insulin (resistensi insulin) atau akibat penurunan produksi insulin. Normalnya insulin terikat oleh reseptor khusus pada permukaan sel dan mulai terjadi rangkaian reaksi termasuk metabolisme glukosa. Pada DM tipe 2 reaksi dalam sel kurang efektif karena kurangnya insulin yang berperan dalam menstimulasi glukosa masuk ke jaringan dan pengaturan pelepasan glukosa dihati. Adanya insulin juga mencegah pemecahan lemak yang menghasilkan badan keton. Individu yang mengidap DM tipe 2 tetap menghasilkan insulin. Akan tetapi, sering terjadi keterlambatan awal dalam sekresi dan penurunan jumlah total insulin yang dilepaskan. Hal ini cenderung semakin parah seiring dengan petambhan usia pasien. Selain itu sel-sel tubuh, terutama sel otot dan adiposa, memperlihatkan resistensi terhadap insulin yang bersikulasi dalam darah.

Tanda dan gejala diabetes melitus Sering kencing/miksi atau meningkatnya frekuensi buang air kecil (poliuria) Adanya hiperglikemia menyebabkan sebagian glukosa dikeluarkan oleh ginjal bersama urin karena keterbatasan kemampuan filtrasi ginjal dan kemampuan reabsorpsi dari tubulus ginjal. Untuk mempermudah pengeluaran glukosa maka diperlukan banyak air, sehingga frekuensi miksi menjadi meningkat. Meningkatnya rasa haus (polidipsia) Banyaknya miksi menyebabkan tubuh kekurangan cairan (dehidrasi), hal ini merangsang pusat haus yang mengakibatkan peningkatan rasa haus. Meningkatnya rasa lapar (polipagia) Meningkatnya katabolisme, pemecahan glikogen untuk energi menyebabkan cadangan energi berkurang, keadaan ini menstimulasi pusat lapar. Penurunan berat badan Hal ini disebabkan karena tubuh kehilangan banyak cairan, glikogen dan cadangan trigliserida serta massa otot. Kelainan pada mata, penglihatan kabur Pada kondisi kronis, keadaan hiperglikemia menyebabkan aliran darah menjadi lambat, sirkulasi ke vaskuler tidak lancar, termasuk pada mata yang dapat merusak retina serta kekeruhan pada lensa. Kulit gatal, infeksi kulit, gatal-gatal disekitar penis dan vagina Peningkatan glukosa darah mengakibatkan penumpukan pula pada kulit sehingga menjadi gatal, jamur dan bekteri mudah menyerang kulit. Ketonuria Ketika glukosa tidak lagi digunakan untuk energi, maka akan digunakan asam lemak untuk energi, asam lemak akan dipecah menjadi keton yang kemudian berada apad darah dan dikeluarkan melalui ginjal. Kelemahan dan keletihan Kurangnya cadangan energi, adanya kelaparan sel, kehilangan potassium menjadi akibat pasien mudah lelah dan letih.

Terkadang dan tanpa gejala Pada keadaan tertentu, tubuh sudah dapat beradaptasi dengan peningkatan glukosa darah.3

Working Diagnosis Cushing Syndrome Sindrom Cushing adalah gangguan hormonal yang disebabkan kortisol plasma berlebihan dalam tubuh (hiperkortisolisme), baik oleh pemberian glukokortikoid jangka panjang dalam dosis farmakologik (iatrogen) atau oleh sekresi kortisol yang berlebihan akibat gangguan aksis hipotalamus-hipofisisadrenal (spontan).

Klasifikasi Sindrom Cushing dapat dibagi menjadi dua jenis, yaitu : a. Dependen ACTH, yang terdiri atas : Hiperfungsi korteks adrenal tumor. Sindrom ACTH ektopik.

b. Independen ACTH, yang terdiri atas : Hiperplasi korteks adrenal autonom. Hiperfungsi korteks adrenal tumor ( adenoma dan karsinoma).3

Diabetes Melitus Tipe Lain Diabetes jenis ini dahulu kerap disebut diabetes sekunder, atau DM tipe lain. Etiologi diabetes jenis ini, meliputi : (a) penyakit pada pankreas yang merusak sel , seperti hemokromatosis, pankreatitis, fibrosis kistik; (b) sindrom hormonal yang mengganggu sekresi dan/atau menghambat kerja insulin, seperti akromegali, feokromositoma, dan sindrom Cushing; (c) obat-obat yang menggangu sekresi insulin (fenitoin [Dilantin]) atau menghambat kerja insulin (estrogen dan glukokortikoid); (d) kondisi tertentu yang jarang terjadi, seperti kelainan pada reseptor insulin; dan (e) sindrom genetic.3

Etiologi

Sindrom cushing disebabkan oleh pemberian glukortikoid jangka panjang dalam dosis farmakologik atau oleh sekresi kortisol yang berlebihan akibat gangguan aksis hipotalamushipofisis-adrenal (spontan). Sindrom cushing terjadi ketika jaringan tubuh yang terkena tingkat tinggi kortisol terlalu lama. Penyebab paling umum dari sindrom Cushing adalah pemberian glukokortikoid eksogen ditentukan oleh seorang praktisi kesehatan untuk mengobati penyakit lain (disebut sindrom cushing iatrogeniks). Hal ini dapat menjadi efek pengobatan steroid dari berbagai gangguan seperti asma dan rheumatoid arthritis, atau dalam imunosupresi setelah transplantasi organ. Penambahan ACTH sintetik juga mungkin, tapi ACTH kurang sering diresepkan karena biaya dan kegunaan yang lebih rendah. Meskipun jarang, Sindrom Cushing juga dapat disebabkan penggunaan

medroksiprogesteron. Selain itu, beberapa kekacauan sistem tubuh sendiri akan merespon untuk mensekresi kortisol. Biasanya, ACTH dilepaskan dari kelenjar pituitari bila diperlukan untuk merangsang pelepasan kortisol dari kelenjar adrenal. Dalam pituitari Cushing, seorang adenoma jinak mengeluarkan ACTH hipofisis. Ini juga dikenal sebagai penyakit Cushing dan bertanggung jawab atas 70% dari sindrom Cushing endogens. Sindrom Cushing juga disebabkan oleh tumor hipofisis atau tumor yang melepaskan ACTH. Pada tumor korteks adrenal dapat terjadi tanpa bergantung pada kontrol ACTH yang dengan kemampuannya untuk menyekresi kortisol secara autonomi dalam korteks adrenal. Tumor korteks adrenal yang akhirnya menjadi sindrom cushing yang jinak (adenoma) atau yang ganas (karsinoma). Adenoma korteks adrenal dapat menyebabkan sindrom cushing berat, namun biasanya berkembang secara lamba dan gejala dapat timbul bertahun-tahun sebelum diagnosis ditegakkan. Sebaliknya, karsinoma adreokortikal berkembang secara cepat dan dapat menyebabkan metastasis serta kematian.4 Patofisiologi Secara fisiologis hipotalamus berada di otak dan kelenjar hipofisis berada tepat di bawahnya. Inti paraventrikular (PVN) dari hipotalamus melepaskan Corticotrophin-releasing hormone (CRH), yang merangsang kelenjar hipofisis untuk melepaskan adrenocorticotropin (ACTH). ACTH bergerak melalui darah ke kelenjar adrenal kemudian merangsang pelepasan

kortisol. Kortisol disekresi oleh korteks kelenjar adrenal dari daerah yang disebut zona fasciculata sebagai respons terhadap ACTH. Peningkatan kadar kortisol menyebabkan umpan balik negative (negative feedback) pada hipofisis sehingga menurunkan jumlah ACTH yang dilepaskan dari kelenjar hipofisis. Sindrom Cushing mengacu terhadap kelebihan kortisol berdasarkan etiologi apapun, baik kelebihan kadar pemberian glukokortikoid eksogen ataupun overproduksi kortisol endogen. Overproduksi glukokortikoid endogen atau hiperkortisolisme yang independen ACTH biasanya disebabkan oleh neoplasma yang mensekresi kortisol dalam korteks kelenjar adrenal (neoplasma adrenocortical primer). Biasanya merupakan sebuah adenoma dan jarang karsinoma. Adenoma ini menyebabkan kadar kortisol dalam darah sangat tinggi, terjadinya umpan balik negatif terhadap hipofisis dari tingkat kortisol yang tinggi akan menyebabkan tingkat ACTH sangat rendah. Pada kasus lain dengan dependen ACTH, sindrom Cushing hanya merujuk kepada hiperkortisolisme sekunder akibat produksi berlebihan ACTH dari corticotrophic pituitary adenoma. Hal ini menyebabkan kadar ACTH dalam darah meningkat bersamaan dengan kortisol dari kelenjar adrenal. Kadar ACTH tetap tinggi karena tumor menyebabkan hipofisis menjadi tidak responsif terhadap umpan balik negatif dari kadar kortisol yang tinggi. ACTH juga dapat disekresi berlebihan pada pasien-pasien dengan neoplasma yang memiliki kapasitas untuk menyintesis dan melepaskan peptida mirip ACTH baik secara kimia maupun fisiologik. ACTH berlebihan yang dihasilkan dalam keadaan ini menyebabkan rangsangan yang berlebihan terhadap sekresi kortisol oleh korteks adrenal dan disebabkan oleh penekanan pelepasan ACTH hipofisis. Jadi, kadar ACTH yang tinggi pada penderita ini berasal dari neoplasma dan bukan dari kelenjar hipofisisnya. Sejumlah besar neoplasma dapat menyebabkan sekresi ektopik ACTH. Neoplasmaneoplasma ini biasanya berkembang dari jaringan-jaringan yang berasal dari lapisan neuroektodermal selama perkembangan embrional. Karsinoma sel oat paru, karsinoid bronkus, timoma, dan tumor sel-sel pulau di pankreas, merupakan contoh-contoh yang paling sering ditemukan. Beberapa tumor ini mampu menyekresi CRH ektopik. Pada keadaan ini, CRH ektopik merangsang sekresi ACTH hipofisis, yang menyebabkan terjadinya sekresi kortisol secara

berlebihan oleh korteks adrenal. Jenis sindrom Cushing yang disebabkan oleh sekresi ACTH yang berlebihan -hipofisis atau ektopik- seringkali disertai hiperpigmentasi. Hiperpigmentasi ini disebabkan oleh sekresi peptida yang berhubungan dengan ACTH dan kerusakan bagian-bagian ACTH yang memiliki aktivitas melanotropik. Pigmentasi terdapat pada kulit dan selaput lendir. Hiperplasia bilateral micronodular dan hiperplasia macronodular merupakan penyebab Cushing sindrom yang langka. Sindrom Cushing juga merupakan penyakit autoimun pertama kali diidentifikasi pada manusia.5 Manifestasi Klinis Pasien dengan sindrom Cushing dapat mengeluhkan berat badannya bertambah, terutama di wajah, daerah supraclavicula, punggung atas, dan dada. Pasien sering melihat perubahan di kulit mereka, termasuk stretch mark ungu, mudah memar, dan tanda-tanda lain dari kulit yang menipis. Karena kelemahan otot proksimal yang progresif, pasien mungkin mengalami kesulitan naik tangga, keluar dari kursi yang rendah, dan mengangkat tangan mereka. Haid tidak teratur, amenore, infertilitas, dan penurunan libido dapat terjadi pada wanita karena inhibisi sekresi berdenyut dari luteinizing hormon (LH) dan follicle-stimulating hormone (FSH), yang kemungkinan disebabkan gangguan luteinizing hormone releasing hormone (LHRH). Pada pria, penghambatan LHRH dan FSH / LH fungsi dapat menyebabkan penurunan libido dan impotensi. Masalah-masalah psikologis seperti depresi, disfungsi kognitif, dan emosional. Memburuknya hipertensi dan diabetes mellitus, kesulitan dengan penyembuhan luka, peningkatan infeksi, osteopenia, dan osteoporosis sehingga dapat terjadi fraktur. Pasien dengan tumor pituitari yang menghasilkan ACTH (penyakit Cushing) dapat mengeluh sakit kepala, poliuria dan nokturia, masalah penglihatan, atau galaktorea. Gejala kelebihan glukokortikoid dalam hubungannya dengan virilisasi pada wanita atau feminisasi pada pria menunjukkan sebuah karsinoma adrenal sebagai penyebab dari sindrom Cushing.5

Penatalaksanaan Neoplasma Adrenal Bila diagnosis adenoma atau karsinoma ditegakkan, dilakukan eksplorasi adrenal dengan eksisi tumor. Oleh karena kemungkinan atrofi adrenal kontralateral, pasien diobati pra- dan pascaoperatif jika akan dilakukan adrenalektomi total, bila Respon kortisol pada hari ke-2 supresi dexa (2mg/6jam) disangkakan lesi unilateral, rutin menjalani tindakan bedah efektif sama dengan pasien Addison. Obat utama untuk pengobatan karsinoma kortikoadrenal adalah mitotan (o,p-DDD), isomer dari insektisida DDT. Obat ini menekan produksi kortisol dan menurunkan kadar kortisol plasma dan urin. Obat ini biasanya diberikan dalam dosis terbagi tiga sampai empat kali sehari, dengan dosis ditingkatkan secara bertahap menjadi 8 sampai 10g per hari. Pada kebanyakan pasien, mitotan hanya menghambat steroidogenesis dan tidak menyebabkan regresi metastasis tumor. 4

Hiperplasia Bilateral Pasien dengan hiperplasia bilateral mengalami peningkatan kadar ACTH absolut atau relatif. Terapi harus ditujukan untuk mengurangi kadar ACTH, pengobatan ideal adalah pengangkatan. Kadang-kadang eksisi tidak memungkinkan oleh karena penyakit sudah lanjut. Pada keadaan ini, medik atau adrenalektomi bisa memperbaiki hiperkortisolisme. Penghambatan steroidogenesis juga bisa diindikasikan pada subjek cushingoid berat sebelum intervensi pembedahan. Adrenalektomi kimiawi mungkin lebih unggul dengan pemberian penghambat steroidogenesis ketokonazol (600-1200 mg/hari). Mitotan (2-3 g/hari) dan penghambat sintesis steroid aminoglutetimid (1 g/hari) dan metirapon (2-3 g/hari) mungkin efektif secara tunggal atau kombinasi.4

Komplikasi Sindrom Cushing, jika tidak diobati, menghasilkan morbiditas serius dan bahkan kematian. Pasien mungkin menderita dari salah satu komplikasi hipertensi atau diabetes. Kerentanan terhadap infeksi meningkat. Kompresi patah tulang belakang osteoporosis dan nekrosis aseptik kepala femoral dapat menyebabkan kecacatan.

Nefrolisiasis dan psikosis dapat terjadi. Setelah adrenalektomi bilateral, seorang dengan adenoma hipofisis dapat memperbesar progresifitas, menyebabkan kerusakan lokal (misalnya, penurunan bidang visual) dan hiperpigmentasi; komplikasi ini dikenal sebagai sindrom Nelson. 4 Prognosis Adenoma adrenal yang berhasil diobati dengan pembedahan mempunyai prognosis baik dan tidak mungkin kekambuhan terjadi. Prognosis bergantung pada efek jangka lama dari kelebihan kortisol sebelum pengobatan, terutama aterosklerosis dan osteoporosis. Prognosis karsinoma adrenal adalah amat jelek, disamping pembedahan. Laporanlaporan memberi kesan survival 5 tahun sebesar 22 % dan waktu tengah survival adalah 14 bulan. Usia kurang 40 tahun dan jauhnya metastasis berhubungan dengan prognosis yang jelek.5

Kesimpulan
Seorang Laki-laki 44 tahun lemas sejak 1,5 bulan yang lalu, BAK 3-4 kali di malam hari. Pasien ada riwayat mengkonsumsi obat Prednison, riwayat asma diduga terkena Cushing sindrome

Daftar Pustaka
1. Bickley S. Lynn. Buku Ajar Pemeriksaan Fisik & Riwayat Kesehatan. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC. 2009; Ed. 8: 1-19 2. Kowalak JP, Welsh W, editor. Buku pegangan uji diagnostik. Ed. 3. Jakarta: EGC, 2009.h.83-5 3. Piliang S, Bahri C. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta : Pusat Penerbit Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. 2006; Ed. IV, Jilid III : 1979-83 4. Greenspan F. S, Baxter J. D. Endokrinologi Dasar & Klinik. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC, 2000; Ed. 4: 430-45 5. Price S.A, Wilson L.M. Patofisiologi Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC. 2006; Ed. 6, Vol. 2: 1237-53 6. Brooker C. Ensiklopedia keperawatan. Jakarta: EGC; 2008