Tugas Tinjauan Pustaka

Blok XI : Hematopoietik dan Limforetikuler

HEMOGLOBINOPATHY






ARSY MIRA PERTIWI
NIM. H1A012009

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MATARAM
2014
1 | H E M O G L O B I N O P A T I

Pendahuluan
Hemoglobin adalah protein dalam darah yang membawa oksigen dari paru-paru ke
seluruh jaringan dalam tubuh. Sebagian hemoglobin terdiri dari 2 bagian, alpha globin dan beta
globin. Petunjuk untuk membuat globin alpha dan beta globin yang terkandung dalam DNA
kami (yang membentuk gen). Seringkali, perubahan ini dapat menghasilkan varian hemoglobin,
yang tidak berpengaruh pada kesehatan individu. Kadang-kadang, bagaimanapun, hemoglobin
yang cukup berubah tentu akan mempengaruhi kesehatan individu.
2
WHO memperkirakan 7% dari populasi dunia akan merupakan carrier/pembawa dari
penyakit hemoglobinopati. Penyakit-penyakit ini mengakibatkan kondisi yang cukup serius pada
penderita, disebabkan karena sel darah merah tidak mampu membawa oksigen ke jaringan secara
normal. padahal penyakit ini begitu banyak terjadi di antara penyakit-penyakit genetik yang
terjadi pada manusia. Namun demikian pengobatan yang memuaskan belum ditemukan,
sehingga prenatal diagnosis dan deteksi bagi carries/pembawa merupakan solusi yang bermakna
dalam mengatasi penyakit ini di masa depan.
1
Pada beberapa kasus seperti sickcle cell anemia, struktur yang abnormal dari molekul
hemoglobin yang diduga menjadi penyebabnya. Beda dengan thalassemia yang penyebabnya
adalah kekurangan rantai globin pembentuk hemoglobin (Hb), baik rantai globin (Thalassemia
, Thal ) maupun rantai (Thalassemia , Thal ).
1
Epidemiologi
Hemoglobinopathies lebih sering terjadi pada kelompok etnis tertentu, khususnya, orang-
orang dari Afrika, Asia, Arab atau keturunan Mediterania. Di AS, anemia sel sabit
mempengaruhi sekitar 1 dalam setiap 250-600 orang Amerika Afrika. Thalassemia beta dan
thalassemia alfa jarang terjadi di AS, yang mempengaruhi kurang dari 1 dalam 200.000 orang.
Namun, adalah mungkin untuk dua pembawa hemoglobinopathi yang berbeda untuk memiliki
anak dengan kedua sifat; yaitu, dua varian hemoglobin dan tidak ada hemoglobin normal. Ini
disebut senyawa heterozigositas. Efek kesehatan senyawa heterozigot adalah variabel, tapi bisa
signifikan.
2

2 | H E M O G L O B I N O P A T I

Etiologi
Hemoglobinopati ialah sekelompok kelainan herediter yang ditandai oleh gangguan
pembentukan molekul hemoglobin. Kelainan ini dibagi menjadi 2 golongan besar, yaitu:
1. Hemoglobinopati struktural
Di sini terjadi perubahan struktur hemoglobin (kualitatif) karena substitusi satu asam
amino atau lebih pada salah satu rantai peptida hemoglobin. Hemoglobinopati yang
penting sebagian besar merupakan varian beta. Contoh hemoglobinopati struktural
adalah: penyakit HbC, H Be, HbS, dan lain-lain.
3
2. Thalassemia
Thalassemia adalah suatu sindrom yang ditandai oleh penurunan kecepatan sintesis atau
absennya pembentukan satu atau lebih rantai globin sehingga mengurangi sintesis
hemoglobin normal (kuantitatif). Sebagai akibatnya timbul ketidakseimbangan sintesis
suatu rantai, salah satu rantai disintesisi berlebihan sehingga mengalami presipitasi,
membentuk Heinz bodies. Eritrosit yang mengandung Heinz bodies ini mengalami
hemolisis intrameduler sehingga terjadi eritropoiesis inefektif, disertai pemendekan msa
hidup eritrosit yang beredar. Sering diikuti kompensasi pembentukan rantai globin lain
sehingga membentuk konfigurasi lain. Misalnya, pada thalasemia beta, rantai beta tidak
terbentuk, sehingga rantai alfa mengalami ekses yang mengakibatkan presipitasi rantai
ini. Untuk mengurangi ekses rantai alfa maka dibentuk rantai gama yang mengikat rantai
alfa yang berlebihan sehingga terjadi konfigurasi baru sebagai 2, yang dikenal sebagai
HbF.
3

Gambaran Klinis
Hemoglobin dewasa normal terbentuk dari dua rantai polipeptida, rantai dan rantai ,
yang terlipat sehingga setiap rantai bisa memegang satu molekul hem pengikat oksigen.
Hemoglobinopati adalah kelompok kelainan resesif autosomal yang luas pada sintesis
hemoglobin yang di antaranya termasuk anemia sel sabit (sintesis rantai abnormal) dan
talasemia (defisiensi atau tidak adanya sintesis rantai atau ). Keduanya membentuk kelompok
kelainan gen-tunggal yang paling banyak ditemukan di dunia.
4


3 | H E M O G L O B I N O P A T I

Dasar Genetis dari Hemoglobinopati
Gen yang mengkode lima rantai -globin diekspresikan secara teratur dengan tepat
selama tahap perkembangan yang berbeda. Selama kehidupan janin kedua varian -globin
bernama gama-globin bergabung dengan dua rantai alfa globin untuk membentuk hemoglobin
dewasa (HbA). HbA2 terdapat dalam jumlah <3% hemoglobin dewasa dan memiliki dua rantai
alfa dan dua rantai beta. Kelima gen rantai -globin bergabung dalam kromosom 11, sedangkan
gen rantai alfa globin terdapat bersama-sama dalam kromosom 16. Berbagai mutasi berbeda
pada gen alfa globin dan -globin telah dijelaskan, yang masing-masing menyebabkan talasemia
alfa dan beta. Anemia sel sabit disebabkan oleh mutasi titik, yang melibatkan pergantian T oleh
A pada nukleotida kedua dari kodon keenam, yang mengubah asam amino keenam dari glutamin
menjadi valin. NB HbA merupakan 95% hemoglobin pada orang dewasa dan memiliki dua rantai
alfa dan dua rantai gama.
4


HbF merupakan <0,5% hemoglobin pada dewasa dan memiliki dua rantai alfa dan dua
rantai gama. Hemoglobin sel sabit (HbS) memiliki dua rantai alfa dan dua rantai beta yang
abnormal. Hemoglobin A2 (HbA2) merupakan <3% hemobglobin pada orang dewasa dan
memiliki dua rantai alfa dan dua rantai delta.
4
A. Penyakit Hemoglobin E
Penyakit hemoglobin E merupakan hemoglobinopati struktural yang paling sering
dijumpai di Asia Tenggara. HbE terjadi karena perubahan pada rantai beta di mana asam amino
glutamine nomor 28 diganti oleh lysine (). Bentuk homosigot akan memberikan anemia ringna
sampai sedang, hipokromik mikrositer dengan MCV rendah (6-7- fl). Pemeriksaan elektroforesis
hemoglobin akan emnunjukkan HbE tinggi, sedangkan HbF normal (<5%). Bentuk heterosigot
sering bersifat asimptomatik. Bentk heterosigot ganda dengan thalasemia sering dijumpai berupa
penyakit Hb3-thalassemia yang memberikan gambaran klinik dan hematologik sangat mirip
dengan
o
thalaseemia.
3
B. Penyakit Hemoglobin S
Penyakit hemoglobin S timbul karena adanya HbS, dapat bersifat homozigot, heterozigot,
atau heterozigot ganda bergabung dengan hemoglobinopati lain.
3
4 | H E M O G L O B I N O P A T I

Tabel 1. Menunjukkan Kelainan-Kelainan yang Termasuk ke dalam Hemoglobinopati
5
1. Hemoglobinopati struktural
a. Sindrom sel sickle
b. Hemoglobin dengan afinitas oksigen yang berubah
c. Hemoglobin tidak stabil (unstable)I
2. Thalassemia
a. Thalassemia alfa
b. Thalassemia beta
c. Thalassemia alfa beta, dll
d. Varian hemoglobik Thalassemia
HbC, HbD-Punjab, HbE, Hb Constant Spring, Hb Lepore, dan lain-lain.

3. Hemoglobin persisten herediter:
HbC, HbD-Punjab, HbE, Hb Constant Spring, Hb Lepore, dan lain-lan
4. Hemoglobin persisten herediter : HdF persisten
5. Hemoglobinopati persisten herediter : HbF persisten.
6. Hemoglobinopati didapat (acquired). Contohnya , methameglobin

Jenis-jenis Hemoglobinopati
I. Anemia sel sabit (sickle cell anemia). Anemia sel sabit adalah bentuk homosigot
penyakit HbS (alfa 2, beta dua), dapat juga disebabkan oleh heterozigot dangan dengan
Hbpati lain(HBC) atau thalassemia.
Anemia sel sabit banyak dijumpai di Afrika Barat dan orang kulit hitam di Amerika
Serikat. Sekitar 8% orang kulit hitam di Amerika Serikat menderita heterosigot HbS dan
0,25% anemia sel sabit (homosigot). Gejala mulai pada bayi umur 6 bulan setelah HbF
jumlahnya kurang. Penderita sel sabit resisten terhadap infeksi malaria. Anak-anak
yang mengalami anemia sel sabit sangat beresiko mengalami infeksi bakteri. Anak yang
menderita penyakit sel sabit, terutama thalassemia HbSS dan Hb S-
o
, sangat beresiko
mengalami terhadap timbulnya stroke, yang dapat berupa stroke hemoragik atau infark.

5 | H E M O G L O B I N O P A T I

Patofisiologi
Anemia sel sabit diakibatkan oleh substitusi asam amino tunggal (valin menggantikan
asam glutamat pada posisi 6), sel hemoglobin S berubah dari cakram bikonkaf normal
(bila teroksigenasi) menjadi bentuk sabit, dengan akibat terjadi penurnan deformabilitas
pada keadaan terdeoksigenasi. Hemoglobin sabit mengkristal dan membentuk gel pada
keadaan deoksigenasi. Ketika teroksigenasi kembali, hemoglobin sabit secara normal
menjadi larut. Sel sabit reversibel mampu memasuki mikrosirkulasi. Namun, bila saturasi
oksigen turun, proses menjadi sickling dapat terjadi, dengan akiabt oklusi mikrovaskular.
Jaringan sekitarnya mengalami infark, merangsang terjadinya nyeri dan disfungsi.
Fenomena sickling ini diperkuat oleh hipoksia, asidosis, peningkatan atau penurunan
suhu, dan dehidrasi (dari peningkatan kadar hemoglobin S eritrosit). Manifestasi klinis
ditimbulkan oleh infeksi, anemia, atau vasooklusi.

Manifestasi Klinis. Anak pada awal usia 4 bulan dengan enmia sel sabit tentan terhadap
infeksi yang dapat mengancam jiwa karena disfungsi limpa yang disebabkan oleh
sickling eritrosit di dalam limpa sehingga limpa tidak mampu memfiltrasi
mikroorganisme dari aliran darah. Disfungsi limpa akhirnya diikuti dengan infark limpa,
biasanya pada usia 2-4 tahun.bila tidak terdapat fungsi limpa yang normal, pasien akan
rentan terhadap infeksi serius oleh organisem berkapsul, terutama Streptococcus
pneumoniae dan patogen lain. Tanda infeksi adalah demam. Pasien dengan sindrom sel
sabit yang mencapai suhu di atas 38,5
o
C 101,5
o
F) harus dievaluasi segera.

Kelainan Laboratorium. Pada anemia sel sabit dijumpai :
1. Anemia sedang dengan Hb 6-9 gr/dl
2. Pada apusan darah tepi ditemukan sel sabit, sel target dantanda atrofi lien, yaitu
Howelly-Jolly body
3. Tes sickling : darah dibuat mengalami deosigenasi dengan penambahan dithionate
dan Na
2
HPO4
4. Tanda hemolisis seperti bilirubin indirek meningkat dan retikulositosis
5. Pada elektroforesisi Hb. Dijumpai HbS 25-40%, HbA kosong dan HbF 5-15%.

6 | H E M O G L O B I N O P A T I

Terapi
Padapenderita anemia sel sabit, misalnya :
1. Berikan asal folat 5 mg/hari
2. Berikan makanan bergizi dan minum yang cukup
3. Jika terjadi krisus : diberikan suasanan hangat, berikan infus salin fisiologik 3 liter per
hari, infeksi daiatasi, berikan analgetik secukupnya
4. Transplantasi sumsum tulang yangberhasil memberikan kesembuhan
5. Terapi gen : masih merupakan harapan masa depan
6. Berikan perhatian khusus pada saat operasi dan kehamilan
7. Pencehana krisis terdiri atas :
a. Transfusi teratur (supertansfusi) dapat dipertimbangkan pad apenderita krisis
berulang-ulang untuk mengurangi sintesis HbS internal
b. Hidroksiurea dengan dosis 15-20 mg/kg dapat meningkatkan HbF dan
mengurangi sickling. Obat ini dapat diberikan dalam waku lama.

II. Thalassemia
Thalassemia adalah suatu kelainan genetik yang sangat beraneka ragam yang ditandai
oleh penurunan sintesis rantai alfa atau beta dari globin.
Klasifikasi Thalassemia
Terdapat dua tipe utama, yaitu :
1. Thalassemia alfa : di mana terjadi penurunan sintesis rntai alfa
2. Thalassemia beta : di mana terjadi penurunan sintesis rantai beta.
Dalam kelompok ini dimasukkan juga:
a. Thalassemia delta-beta : penurunan sintesis rantai beta dan delta
b. A thalassemia : terjadi penurunan sintesis rantai beta, delta dan A.
Epidemiologi
1. Thalassemia beta. Dilihat dari distribusi geografiknya maka thalassemia beta banyak
dijumpai di Mediterania, Timur Tengah, India/Pakistan, dan Asia. Di Siprus dan
7 | H E M O G L O B I N O P A T I

Yunani lebih banyak dijumapi varian beta
+
, sedangkan di Asia Tenggara lebih banyak
carian beta
o
.
2. Thalassemia alfa. Thalassemia yang sangat sering dijumpai di Asia Tenggara, di
mana terjadi penurunan sintesis rantai alfa.
Gambaran Klinik
1. Thalassemia Beta
Thalassemia beta memberikan gamabran klinik yang beraneka ragam, mulai dari yang
paling berat sampai paling ringan :
i. Thalassemia beta mayor = Cooleys anemia: merupakan bentuk
homosigot yang bergantung pada ternasfusi darah
ii. Thalassemia intermedia : dasar genetiknya snagat bervariasi dengan
gamabran klinik terletak antara thalassemia major dan minor
iii. Thalassemia minor atau trait merupakan bentuk heterogen yang sering
asimptomatik
Kelainan genetik. Pada thalassemia beta lesi genetik sangat beraneka ragam, tetapi
sebagian besar berupa point mutation. Mutasi terjadi pada kompleks gen sendiri, atau
pada region promoters atau region enhancer. Bentuk mutasi tertentu khas dijumpai pada
masyarakat tertentu sehingga memudahkan diagnosis prenatal.
Patofisiologi. Pada dasarnya thalassemia beta timbul karena presipitasi rantai alfa yang
berlebihan yang tidak mendapat pasangan rantai beta. Presipitasi ini membentuk
inclusion bodies yang menyebabkan lisis eritrosit intramedular dan berkurangnya masa
hidup sel eritrosit dalam sirkulasi.
Thalassemia Mayor. Bentuk homosigot dari thalassemia beta yang disertai anemia berat
dengan segala konsekuensinya. Gambaran klinik dapat dibagi menjadi dua golongan,
yaitu :
1. Yang mendapat transfusi yang baik (well transfused) sebagai akibat pemberian
hipertransfusi maka produksi HbF dan hiperplasia eritroid menurun sehingga anak
8 | H E M O G L O B I N O P A T I

tumbuh normal sampai dekade ke 4-5. Setelah itu timbul gejala iron overloead dan
penderita meninggal karena diabetes mellitus atau sirosis hati
2. Yang tidak mendapat transfusi yang baik maka timbul anemia yang khas, yaitu
Cooleys anemia.
a. Gejala mulai pada saat bayi berumur 3-6 bulan, pucat, anemis, kurus,
hepatosplenomegali, dan ikterus ringan
b. Gangguan pada tulang : thalaasemic face
c. Gangguan tulang tenkorak : hair on end appearance
d. Gangguan pertumbuhan : kerdil
e. Gejala iron overload : pigmentasi kulit, diabetes melitus, sirosis hati, atau
gonadal failure.
Gambaran hematologik. Thalassemia major memberikan gamabran hematologik
sebagai berikut :
1. Darah tepi terdiri atas
a. Anemia berat, Hb dapat 3-9 g/dl sehingga terus menerus memerlukan
transfusi darah
b. Apusan darah tepi : eritrosit hipokromik mikrositer, dijumpai sel target,
normoblast, dan polikromasia
c. Retikulositosis.
2. Sumsum tulang : hiperplasia eritroid dan cadangan besi meningkat.
3. Red cell survival memendek
4. Tes fragilitas osmotik : eritrosit lebih tahan terhadap larutan salin hipotonik
5. Elektroforesis hemoglobin terdiri atas:
a. Hb F meningkat : 10-98%
b. Hb A bisa ada (pada
+),bisa
tidak ada (pada
o
)
c. Hb A2 sangat bervariasi, bisa rendah, normal. atau meningkat
6. Pemeriksaan khusus : pada analisis globin chain synthesis dalam retikulosit akan
dijmpai sintesis rantai beta menurun dengan rasio / meningkat.

9 | H E M O G L O B I N O P A T I

Diagnosis Banding.
Thalassemia harus diberdakan dari bentuk anemia hipokromi mikrositer lainnya, seperti
enmia defisiensi besi, anemia akibat penyakit kronik dan anemia sideroblastik.
Terapi
Thalassemia major merupakan bentuk anemia berat yang tergantung pada transfusi darah.
Pada dasarnya terapi thalassemia major terdiri atas :
1. Usaha untuk mengatasi penuruna hemoglobin, untuk mencapai kadar hemoglobin
normal atau mendekati normal sehingga tidak terjadi gangguan pertumbuhan. Hal ini
dapat dilakukan dengan pemberian transfusi tertaur. Sekarang dipakai teknik
hipertransfusi, untuk mencapai hemoglobin di atas 10 gr/dl, dengan jalan pemberian
transfusi 2-4 unit darah setiap 4-6 minggu, dengan demikian produksi abnormal
ditekan.
2. Usaha untuk mencegah penum,bukan besi akibat transfusi dan akibat patogenensisi
dari thalassemia sendiri. Hal ini dilakukan dengan penberian iron shelator yaitu :
desferoksamin sehingga meningkatkan eksresi besi dalam urine.
3. Pemberian asam folat 5 mg/hari secara oral untuk mencegah krisis megaloblastik
4. Usaha untuk mengurangi proses hemolisis dengan splenektomi
5. Terapi definiti dengan trnasplantasi sumsum tulang
6. Terapi eksperimental dengan rekayasa genetik : transfer gen.
Thalassemia Alfa
Berdasarkan genotipenya maka thalassemia alfa dibagi menjadi berikut :
1. Silent carrier = thalassemia 2 terjadi deletion gen alfa ( -/).
2. Trait thalassemia Alfa = thalassemia 1
a. Terjadi deletion 2 gen alfa (--/) atau (-/-)
b. Dijumpai anemi ringan dengan mikrositosis, MCV 60-75 fl.
c. HbH meningkat, tetapi tidak dapat dideteksi dengan elektroforesisi
hemoglobin
10 | H E M O G L O B I N O P A T I

d. Diangosis lebih banyak dilakukan dengan menyingkirkan penyebab lain (by
exclusion)
3. Penyakit HbH (HbH disease)
a. Terjadi deletion 3 gen ( - - / -)
b. Terbentuk HbH (4) yang mudah mengalami presipitasi dalam eritrosit,
membentuk inclusion bodies sehingga eritrosit mudah dihancurkan
c. Penderita dapat tumbuh sampai dewasa dengan anemia sedang (Hb 8-10
gr/dl), anemia bersifat hipokromik mikrositer, MCV 60-70 fl, disertai
basophilic staplling, dan retikulositosisi
d. Pada pengecatan supravital (briliant cressyl blue) : tampak multiple inclusion
bodies.
e. Sebagian besar penderita tidak memerlukan trnasfusi kecuali jika timbul
anmeia berat. Asam folat diberik 5 mg/hari. Hindari pemakaian obat oksidan
4. Hb Barts Hydrops Fewtalis Syndrome.
a. Akibat delesi 4 gen alfa ( - - / - -) sehingga rantai alfa sama sekali tidak
terbentuk, sebagai kompensasi terbentuk Hb Barts
b. Merupakan penyebab lahir amti yang sering di Asia Tenggara
c. Gejalanya menyerupai hydrops fetalis karena inkompatibiltas rhesus,
ndijumpai edema anasarka, hematosplenomegali, ikterus berat dan janin yang
sangat anemis. Janin mati intrauterin pada minggu 36-40
d. Hb 6 gr/dl, gambaran sama dengan thalassemi aberat dengan norbolastemia
e. Elektroforesisi hemoglobin menunjukkan 80-90% Hb Barts
f. Jika mungkin dilakukan diagnosis prenatal dna jika positif sebaiknya
deilakukan aborsi.
Penutup
Hemoglobin adalah protein dalam darah yang membawa oksigen dari paru-paru ke
seluruh jaringan dalam tubuh. Sebagian hemoglobin terdiri dari 2 bagian, alpha globin dan beta
globin. Petunjuk untuk membuat globin alpha dan beta globin yang terkandung dalam DNA
kami (yang membentuk gen). Hemoglobinopati terdiri dari anemia sel sabit dan thalassemia beta
dan alfa.
11 | H E M O G L O B I N O P A T I