JOURNAL READING

Prevalence and Risk Factors for Aspirin and Clopidogrel Resistance I n Patients
With Coronary Artery Disease Or I schemic Cerebrovascular Disease















Disusun oleh :

Nita Irmawati
G4A013008





Pembimbing :
dr. Rendi Asmara, Sp. JP





SMF ILMU PENYAKIT DALAM
RSUD PROF. DR. MARGONO SOEKARDJO
FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU-ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN
PURWOKERTO

2014

LEMBAR PENGESAHAN





Telah dipresentasikan dan disetujui presentasi kasus dengan judul :




Prevalence and Risk Factors for Aspirin and Clopidogrel Resistance I n Patients
With Coronary Artery Disease Or I schemic Cerebrovascular Disease





Pada tanggal, Maret 2014




Diajukan untuk memenuhi salah satu syarat mengikuti
program profesi dokter di Bagian Ilmu Penyakit Dalam
RSUD Prof. Dr. Margono Soekardjo Purwokerto




Disusun oleh :

Nita Irmawati
G4A013008







Mengetahui,
Pembimbing




dr. Rendi Asmara, Sp. JP
PREVALENSI DAN FAKTOR RISIKO RESISTENSI ASPIRIN DAN
CLOPIDOGREL PADA PASIEN DENGAN PENYAKIT ARTERI
KORONER ATAU PENYAKIT ISKEMIK PEMBULUH DARAH OTAK

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengidentifikasi faktor risiko yang
mungkin terkait dengan kurangnya respon terhadap terapi aspirin dan clopidogrel
pada pasien dengan penyakit arteri koroner atau iskemik serebral. Sebuah alat
analisa, VerifyNow (Accumetrics, San Diego, CA ), digunakan untuk mengukur
adenosine - 5 - difosfat dan reseptor penyumbat platelet P2YI2 yang direspon dari
197 kelompok pasien yang mengkonsumsi aspirin dan/ atau clopidogrel (terapi
aspirin 178, terapi clopidogrel 139, kedua obat 144). Dari 197 pasien, 135 ( 68,5
% ) memiliki penyakit arteri koroner dan 62 ( 31,5 % ) memiliki penyakit iskemik
pembuluh darah otak. Resistensi aspirin didefinisikan sebagai ARU (aspirin
reaction unit) 550, dan resistensi clopidogrel didefinisikan sebagai platelet
inhibisi < 20 % . Dua puluh lima dari 178 pengguna aspirin (14,0 %) resisten
terhadap aspirin, dan 54 dari 139 (38,8%) pengguna clopidogrel resisten terhadap
clopidogrel. Data menunjukkan bahwa pengguna aspirin yang memiliki kadar
hemoglobin rendah dan pengguna clopidogrel yang memiliki tekanan darah
sistolik diastolik yang tinggi, secara signifikan terkait dengan resistensi
pengobatan ( p < 0,05 ). Temuan terakhir ini mungkin karena daya lekat yang
lebih besar dan peningkatan aggregabilitas platelet pada pasien hipertensi.
Pendahuluan
Aktivasi platelet berperan penting dalam patogenesis penyakit arteri
koroner (CAD) dan stroke iskemik. Aspirin dan clopidogrel dianggap sebagai
terapi standar untuk pencegahan kejadian iskemik dalam penyakit ini. Sebuah
meta - analisis yang dilakukan oleh Antithrombotic Trialists Collaboration
menunjukkan bahwa terapi antiplatelet menurunkan 25% kemungkinan kejadian
vaskular yang serius pada pasien yang berisiko tinggi dengan CAD atau stroke
iskemik. Namun, efek antiplatelet dari terapi tidak diamati pada semua pasien, dan
beberapa pasien mengalami kejadian tromboemboli meskipun dengan terapi
antiplatelet standar. Pasien tersebut secara klinis ditetapkan sebagai kelompok
yang resisten aspirin/ clopidogrel atau tidak merespon pengobatan tersebut.
Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa resistensi aspirin atau clopidogrel,
dibuktikan dengan uji laboratorium, terkait dengan peningkatan risiko kejadian
kardiovaskular berulang.
Light transmittance aggregometry (LTA) adalah metode klasik untuk
mengukur fungsi platelet, tapi aggregometry platelet memiliki kelemahan,
termasuk lemahnya reproduktifitas, volume sampel yang besar, waktu uji lambat,
dan membutuhkan persiapan sampel serta membutuhkan seorang teknisi yang
terampil. Baru-baru ini, telah tersedia dua perangkat yang dapat mengevaluasi
fungsi platelet: analyzer PFA - 100 (Dade Behring - , Marburg, Jerman) dan uji
VerifyNow (Accumetrics, San Diego, CA). Uji VerifyNow adalah metode cepat
sederhana yang telah banyak digunakan dalam praktek sehari-hari, selain LTA.
Meskipun korelasi antara hasil uji VerifyNow dan LTA bervariasi pada penelitian,
VerifyNow telah menunjukkan sensitivitas yang lebih besar dalam mendeteksi
resistensi terhadap aspirin atau clopidogrel. Banyak penelitian telah melaporkan
respon terapi antiplatelet, tetapi karena berbagai metode digunakan pada pasien
yang berbeda pula, tidak ada perkiraan konsisten prevalensi resistensi pengobatan
antiplatelet atau prediktor klinis yang signifikan. Beberapa penelitian telah
mengevaluasi prevalensi resistensi di kedua penyakit, CAD dan pasien stroke.
Oleh karena itu, dengan menggunakan uji VerifyNow, kami meneliti prevalensi
resistensi aspirin dan clopidogrel dan kami mengidentifikasi faktor pencetus yang
dapat menurunkan respon antiplatelet antara pasien dengan CAD atau penyakit
iskemik pembuluh darah otak.
Material and Methode
Pasien
Studi ini disetujui oleh Institutional Review Board of Uijeongbu St Mary
Hospital. Selama periode dari Januari 2007 sampai Juni 2008, 197 pasien
berturut-turut menerima aspirin dan / atau clopidogrel untuk CAD atau penyakit
iskemik pembuluh darah otak yang terdaftar di lembaga kami (terapi aspirin 178
pasien, terapi clopidogrel 139 pasien, kedua obat 144 pasien). Kriteria inklusi
adalah pengobatan dengan aspirin dan/ atau clopidogrel untuk setidaknya satu
bulan sebelum pendaftaran untuk pencegahan kejadian trombotik pembuluh
darah. Kriteria eksklusi adalah pasien yang berhenti meminum obat sebelum
pengujian ( 3 hari berturut-turut untuk aspirin dan 5 hari berturut-turut untuk
clopidogrel), penggunaan obat NSAID, trombositopenia (trombosit < 10010
3
/l),
kreatinin serum 3 mg/dl, atau penggunaan anti - koagulan oral (warfarin),
inhibitor GPIIb / IIIa, atau obat-obatan fibrinolitik dalam waktu 30 hari sebelum
pengujian. Kriteria klinis, pengobatan, dan data laboratorium diketahui secar
retrospektif.
Uji VerifyNow
Sampel darah vena dikumpulkan dalam tabung yang mengandung 3,2 %
sodium sitrat. Uji VerifyNow meniru LTA karena merupakan sistem deteksi optik
berbasis turbidimetri yang mengukur agregasi platelet yang diinduksi. The
VerifyNow aspirin assay dan VerifyNow P2Y12 merupakan uji yang digunakan
untuk menguji efek dari masing-masing terapi aspirin dan clopidogrel.
The VerifyNow aspirin assay mengandung mikropartikel berlapis
fibrinogen dan dirancang untuk mengukur fungsi platelet berdasarkan kemampuan
platelet yang diaktifkan untuk mengikat fibrinogen. Transmitansi cahaya
meningkat seiring aktifasi pengikatan platelet dan agregasi fibrinogen. Instrumen
ini mengukur perubahan sinyal optik yang disebabkan oleh agregasi. Hasil uji
dilaporkan dalam aspirin reaction unit (ARU), dihitung sebagai fungsi tingkat
agregasi.
Uji VerifyNow P2Y12 dirancang untuk mengukur reseptor penghambat
platelet P2YI2, karena clopidogrel khusus memblok reseptor P2Y12. Dalam
pengujian ini, reagen adenosine-5-diphosphate/prostaglandin E1 (ADP / PGE1)
berdiri dan diformulasikan khusus untuk mengukur mediasi agregasi platelet
P2Y12. Dengan cara yang sama, dua aktivator lain, iso - TRAP (trombin -
reseptor - mengaktifkan peptida) dan PAR4 - AP (PAR4 - mengaktifkan peptida)
digabungkan dengan mikropartikel berlapis fibrinogen menjadi saluran kedua
(saluran dasar) dari perangkat uji. Transmisi cahaya dalam saluran kedua
menunjukkan fungsi sampel dasar platelet. Hasil uji dilaporkan sebagai persentase
perubahan transmitansi dari ADP / PGE1 saluran relatif terhadap transmisi saluran
dasar.
Resistensi aspirin didefinisikan sebagai ARU 550, dan resistensi
clopidogrel didefinisikan sebagai platelet inhibisi < 20 %. Kami melakukan
electronic quality control (EQC) dan wet quality control (WQC) sesuai dengan
rekomendasi pabrikan. EQC dijalankan sekali setiap hari untuk mengkonfirmasi
integritas dari instrumen. WQC mengukur dua tingkat sinyal turbidimetri, yang
memverifikasi rentang dinamis instrumen (kisaran rendah dan jangkauan nilai-
nilai yang lebih tinggi). Kami melakukan WQC sebelum penggunaan pertama dari
setiap lot baru perangkat kit assay atau untuk pemecahan masalah .
Statistik.
Hubungan antara karakteristik demografi, kriteria klinis, laboratorium, dan
variabel terapi diuji vs respon terapi antiplatelet. Perbandingan antara variabel
kontinyu dilakukan dengan uji t independent. Perbandingan antara variabel
kategori dibuat dengan 2 atau uji eksak Fisher , yang sesuai , dengan
menggunakan perangkat lunak statistik MedCalc (Mariakerke , Belgia ) . A 2 -
nilai p < 0,05 dianggap signifikan.
Hasil
Dua puluh lima dari 178 pengguna aspirin ( 14,0 % ) resisten terhadap
aspirin, dan 54 dari 139 (38,8%) pengguna clopidogrel resisten terhadap
clopidogrel. Frekuensi pasien resisten aspirin adalah 13,5 % (18/ 133) dari pasen
dengan CAD dan 15,6 % (7/ 45) dari orang-orang dengan penyakit iskemik
pembuluh darah otak. Frekuensi pasien resisten clopidogrel adalah 39,8 % (49/
123) dari pasien dengan CAD dan 31,3 % ( 5/16 ) dari orang-orang dengan
penyakit iskemik pembuluh darah otak. Resistensi terhadap aspirin atau
clopidogrel tidak berbeda secara signifikan antara pasien dengan CAD dan
penyakit iskemik pembuluh darah otak ( p > 0,05 ) .
Usia ( rata-rata SD ) dari 197 pasien yang diobati dengan aspirin dan/
atau clopidogrel adalah 61,9 11,3 tahun, dan rasio perbandingan laki-laki :
perempuan adalah 125:72 (1.7:1). Berdasar diagnosa, 72 ( 36,5 % ) dengan infark
miokard, 63 ( 32,0 % ) angina pectoris, 59 (29,9 %) stroke iskemik, dan 3 (1,5 %)
transient ischemic attack ( Tabel 1 ). Pada saat pengujian, 178 (90,4 %) dari 197
pasien memakai aspirin, 139 (70,6 %) memakai clopidogrel, dan 144 ( 73,1 %)
memakai baik aspirin dan clopidogrel.

Pasien yang resisten terhadap aspirin menunjukkan secara signifikan
memiliki kadar hemoglobin darah (Hb) lebih rendah dibandingkan pasien sensitif
aspirin (resisten 12,6 1,5 g/dl, sensitif 13,4 1,7 g/dl , p < 0,05 ). Pasien
resisten clopidogrel menunjukkan tekanan darah sistolik (SBP) dan diastolik
(DBP) secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan pasien sensitif
clopidogrel (SBP: resisten 128,2 18,2 vs 117,2 14,0 sensitif mmHg, p < 0,05;
DBP: resisten 78,6 11,2 vs sensitif 74,8 8,7 mmHg, p < 0,05 ). Kriteria klinis,
pengobatan, dan faktor laboratorium lainnya tercatat di Tabel 2 dan 3. Tidak ada
faktor lain selain Hb, SBP, dan DBP yang berbeda secara signifikan antara pasien
resiten aspirin atau clopidogrel dan sensitif aspirin atau clopidogrel.


Durasi rata-rata penggunaan aspirin 18,6 30,8 bulan, dan durasi
penggunaan clopidogrel rata-rata 10,9 9,1 bulan. Dosis harian aspirin adalah
100 mg (n = 154 , 86,5 %), 200 mg (n = 8 , 4.5 % ), 300 mg (n = 2, 1,1 % ), atau
400 mg (n = 14 , 7,9 % ), dan dosis harian dari clopidogrel adalah 75 mg dalam
semua pengguna. Baik dosis maupun durasi penggunaan aspirin pada pengguna
aspirin, maupun durasi penggunaan clopidogrel pada pengguna clopidogrel,
berbeda secara signifikan antara pasien yang resisten dan sensitif (p < 0,05) .
Penyakit akut (serangan pertama atau berikutnya) tercatat di 71 dari 178
pengguna aspirin (39,9 %) dan di 37 dari 139 pengguna clopidogrel (26,6 %).
Dari 178 pengguna aspirin, nilai rata-rata adalah 440,9 ARU 46,4 pada pasien
sensitif aspirin dan 585,0 35,5 pada pasien resisten aspirin. Dari 139 pengguna
clopidogrel, persentase inhibsi platelet adalah 44,0 20,0% pada pasien sensitif
clopidogrel dan 6,3 6,1 % pada pasien ressten clopidogrel.
Disscusion
Dalam penelitian ini, prevalensi resistensi aspirin adalah 14,0 % dan
resistensi clopidogrel adalah 38,8 % pada pasien dengan CAD atau penyakit
iskemik pembuluh darah otak. Kejadian resistensi aspirin dilaporkan bervariasi (5-
60 %), dan timbulnya resistensi clopidogrel adalah 4-30%. Dalam studi dengan
subyek lain di Korea, kejadian resistensi aspirin diperkirakan 2 % menggunakan
LTA asam arakidonat, 4 % menggunakan PFA - 100 , dan 10,1 % menggunakan
uji VerifyNow. Insiden resistensi clopidogrel adalah 18,5 % pada pasien Korea
dengan stroke iskemik akut menggunakan aggregometer whole blood (Chrono -
log). Variasi ini mungkin disebabkan dari metode uji yang berbeda dan definisi
resistensi yang digunakan. Studi kami menunjukkan bahwa tingkat hemoglobin
berhubungan dengan resistensi aspirin pada pasien yang diobati dengan aspirin
untuk CAD atau penyakit pembuluh darah otak iskemik. Temuan ini konsisten
dengan penelitian sebelumnya oleh Lee (2008), yang melaporkan bahwa pasien
resisten aspirin menunjukkan nilai Hb dan hematokrit lebih rendah dibandingkan
pasien sensitif aspirin yang dievaluasi dengan VerifyNow. Sebuah temuan
menarik dari studi kami adalah bahwa SBP dan DBP berhubungan dengan
resistensi clopidogrel. Tidak adanya hubungan antara riwayat hipertensi dan
respon platelet terhadap pengobatan antiplatelet ini mungkin timbul karena pasien
hipertensi biasanya menerima pengobatan antihipertensi. Mekanisme SBP dan
DBP terkait dengan respon platelet terhadap pengobatan clopidogrel tidak jelas.
Namun, platelet dari pasien dengan hipertensi menunjukkan peningkatan
aggregabilitas dan kepekatan dibandingkan dengan darah normal. Hal ini diterima
dengan baik bahwa platelet dari pasien dengan hipertensi adalah sedang dalam
keadaan aktivasi dengan berbagai alasan.
Faktor-faktor lain yang dilaporkan terkait dengan resistensi aspirin adalah
jenis kelamin perempuan, peningkatan usia, diabetes, dan trigliserida plasma yang
tinggi. Faktor-faktor lain yang terkait dengan resistensi clopidogrel yaitu lamanya
penyumbatan, lokasi penyumbatan, glukosa darah, dan diabetes. Namun, faktor-
faktor ini bukan merupakan prediktor yang signifikan dari resistensi terhadap
aspirin atau clopidogrel dalam penelitian kami.
Banyak tes yang tersedia untuk memantau terapi antiplatelet. Beberapa
studi telah melaporkan korelasi yang lemah antara tes fungsi platelet untuk
aspirin, termasuk LTA, PFA - 100, VerifyNow, aggregometry whole blood, dan
konsentrasi urin B2 11 - dehydrothromboxane. Namun, satu studi melaporkan
bahwa LTA menggunakan asam arakidonat dan PFA - 100 berkorelasi dengan
baik dan keduanya memberikan penilaian yang akurat dari respon terhadap
aspirin. Dalam studi lain, PFA - 100 dianggap berguna untuk mendeteksi efek
aspirin tetapi tidak untuk mendeteksi efek clopidogrel, sedangkan analisa
multiplate berguna untuk memantau terapi baik aspirin atau clopidogrel. Hal ini
melaporkan bahwa hasil uji VerifyNow untuk resistensi clopidogrel berkorelasi
secara signifikan dengan uji ADP -induced LTA. Tak satu pun dari tes fungsi
platelet yang tersedia saat ini, termasuk sistem VerifyNow, telah cukup divalidasi
dan standar untuk memantau terapi antiplatelet. Oleh karena itu, definisi yang
jelas dari resistensi aspirin dan clopidogrel harus ditetapkan.
Kami tidak bisa mengevaluasi efek resistensi platelet terhadap aspirin atau
clopidogrel pada hasil klinis karena masa tindak lanjut terlalu pendek. Hanya satu
pasien, yang telah menerima baik aspirin dan clopidogrel menunjukkan resistensi
terhadap aspirin, hanya pada tes VerifyNow yang mengalami peristiwa jantung
iskemik sekunder selama penelitian. Ada banyak laporan dari resistensi
clopidogrel dan aspirin dalam studi sebelumnya pada penyakit koroner, dan telah
dilaporkan bahwa reaktivitas platelet pasca - stent tinggi dapat menjadi prediktor
kejadian koroner berulang dan trombosis stent. Pemantauan jangka panjang calon
pasien ini harus dilakukan untuk menentukan dampak resistensi terhadap
pengobatan antiplatelet pada hasil klinis.
Kesimpulannya, tes fungsi platelet pada pasien dengan CAD atau penyakit
iskemik pembuluh darah otak adalah alat yang berguna yang dapat digunakan
untuk memonitor efek dari pengobatan antiplatelet. Hasil penelitian ini
menunjukkan bahwa kadar Hb darah pada pengguna aspirin dan SBP dan DBP
pada pengguna clopidogrel mempengaruhi respon platelet terhadap pengobatan
ini. Kami bermaksud untuk melakukan studi lebih lanjut untuk menentukan
apakah faktor-faktor ini mempengaruhi respon platelet untuk terapi antiplatelet
dan hasil klinis, dan untuk mengidentifikasi orang-orang yang berisiko mengalami
kejadian kardiovaskular berulang. Lebih besar, jangka panjang tindak lanjut uji
klinis yang diperlukan untuk membakukan tes ini, untuk menentukan relevansi
klinis, untuk mengidentifikasi prediktor signifikan, dan untuk menetapkan strategi
pengobatan untuk pasien resisten.