PENGEMBANGAN TEKNOLOGI FARMASI

Nanoemulsion-Based

Gel Formulation of

Aceclofenac for Topical Delivery

OLEH:
KELOMPOK 5
Fatmawati
Fadila Udin
Isniaty Rusdy
Satriyani
Hermina P. Nujin
A.Fadhil Ahdyat
Muhammad. Ichwan Syam

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR 2015

BAB I
PENDAHULUAN
Nanoemulsi atau biasa disebut miniemulsi merupakan dispersi
halus minyak dalam air atau air dalam minyak yang memiliki ukuran
droplet 50-1000 nm dan biasanya berada dalam kisaran 100-500 nm (1).
Nanoemulsi memiliki bentuk fisik yang transparan atau translucent.
Perbedaan antara mikroemulsi dan nanoemulsi memang masih belum
jelas karena deskripsi antara keduanya hamper serupa. Meskipun
penampilan dari nanoemulsi serupa dengan mikroemulsi, dimana
keduanya transparan atau translucent dan memiliki viskositas yang
rendah, namun terdapat perbedaan yang mendasar diantara keduanya.
Nanoemulsi stabil secara kinetik, sedangkan mikroemulsi stabil secara
termodinamik. Sebagai konsekuensi, nanoemulsi seringkali dilaporkan
tidak stabil pada jangka waktu yang panjang, namun memiliki kestabilan
yang lebih tinggi untuk mencegah terjadinya sedimentasi atau creaming
dibandingkan dengan emulsi (2).
Nanoemulsi memiliki beberapa keuntungan diantaranya ialah
memiliki

luas

permukaan

yang

lebih

besar

dan

bebas

energy

dibandingkan dengan makroemulsi sehingga lebih efektif sebagai sistem

pembawa. Nanoemulsi tidak menunjukkan masalah ketidakstabilan seperti
pada makroemulsi yaitu creaming, flokulasi, koalesens, dan sedimentasi.
Nanoemulsi juga dapat dibentuk dengan formulasi yang bervariasi seperti
krim, cairan, spray, foam. Selain itu nanoemulsi juga tidak toksik dan tidak
mengiritasi, oleh karena itu dapat diaplikasikan dengan mudah melalui
kulit maupun membran mukosa (1). Nanoemulsi juga dapat meningkatkan
absorbsi, meningkatkan bioavailabilitas obat, membantu mensolubilisasi
zat aktif yang bersifat hidrofob, serta memiliki efisiensi dan penetrasi yang
cepat pada sebagian obat (3). Umumnya sediaan nanoemulsi memiliki
komponen eksipien yang digunakan seperti minyak, surfaktan, dan
kosurfaktan. Pemilihan eksipien dalam nano emulsi tidak boleh mengiritasi
dan sensitif terhadap kulit. Minyak, merupakan komponen penting dalam

formulasi nanoemulsi karena dapat melarutkan bahan aktif lipofilik.

Surfaktan non ionik umumnya digunakan karena memiliki toksisitas yang
rendah dibandingkan dengan surfaktan ionik. Dalam kebanyakan kasus,
penggunaan surfaktan saja tidak cukup mampu untuk mengurangi
tegangan antamuka antara minyak-air, sehingga dibutuhkan kosurfaktan
untuk

membantu

menurunkan

tegangan

antarmuka.

Penambahan

kosurfaktan selain dapat menurunkan tegangan antarmuka minyak-air,

juga dapat meningkatkan fluiditas pada antarmuka sehingga dapat
meningkatkan entropi sistem. Kosurfaktan juga dapat meningkatkan
mobilitas ekor hidrokarbon sehingga penetrasi minyak pada bagian ekor
menjadi lebih besar (4).

BAB II
PEMBAHASAN
A. Aceclofenac
Nonsteroidal anti-inflammatory (NSAID) adalah obat yang paling
umum digunakan untuk mengurangi rasa sakit dan inflammation.
Aceclofenac,

NSAID,

telah

direkomendasikan

untuk

pengobatan

rheumatoid arthritis dan osteoarthritis. Dia juga memiliki anti-inflamasi,

antipiretik

dan

analgesik

activities.

Secara

oral

Aceclofenac

menyebabkan ulkus gastrointestinal dan perdarahan gastrointestinal

kronis. Karena perdarahan gastrointestinal, hal itu juga menyebabkan
anemia. Menggunakan rute transdermal menghilangkan efek samping,
meningkatkan

kepatuhan

pasien,

menghindari

metabolisme

lintas

pertama, dan mempertahankan tingkat obat plasma untuk lebih lama

periode waktu. Oleh karena itu, formulasi Aceclofenac nanoemulsion
ditingkatkan dengan tingkat tinggi permeasi dapat berguna dalam
pengobatan kulit meradang secara lokal dan negara inflamasi dan
menyakitkan struktur tubuh, seperti tulang, ligamen, sendi, tendon, dan
otot yang mendukung.
Aceclofenac [[[2 - [(2, 6-Dikhlorofenil)-amino]-asetil asam]-asetat]oksi adalah obat anti-inflamasi non-steroid (NSAID) . Ini menunjukkan
mekanisme multifaktor tindakan yang dimediasi oleh inhibisi prostaglandin
E2 selektif. Sisi yang paling banyak dikutip-efek NSAID termasuk, maag
pencernaan, disertai dengan anemia karena perdarahan, yang juga
berlaku

bagi

aceclofenac.

Untuk

menghindari

iritasi

lambung,

meminimalkan toksisitas sistemik dan mencapai efek terapi yang lebih

baik, salah satu metode yang menjanjikan adalah dengan mengelola obat
melalui kulit. sistem pengiriman obat Transdermal menyediakan cara yang
paling

penting

untuk

mencapai

tujuan-tujuan.

Sistem

pengiriman

transdermal juga memungkinkan dikuasai atau berkelanjutan pelepasan

bahan aktif dan kepatuhan pasien yang disempurnakan. Dalam penelitian
ini, merumuskan mikroemulsi topikal dan studi perembesan vitro
aceclofenac dianggap.

Ada

peningkatan

penggunaan

minat

sistem

selama

kendaraan

beberapa
topikal

tahun

yang

terakhir

dapat

dalam

memodifikasi

perembesan obat melalui kulit. Banyak kendaraan dermal mengandung

enhancer kimia dan pelarut untuk mencapai goals. ini Tetapi penggunaan
ini enhancer kimia dapat membahayakan, terutama dalam aplikasi kronis,
karena banyak dari mereka adalah iritasi. Oleh karena itu, diharapkan
untuk mengembangkan sistem kendaraan topikal yang tidak memerlukan
penggunaan enhancer kimia untuk memfasilitasi perembesan obat melalui
kulit. Salah satu teknik yang paling menjanjikan untuk peningkatan
transdermal permeasi obat adalah nanoemulsion atau nanoemulsion.
Nanoemulsions yang stabil secara termodinamika transparan (tembus)
dispersi minyak dan air stabil oleh selaput surfaktan dan molekul
kosurfaktan memiliki ukuran tetesan kurang dari 100 nm.6,7 Banyak
penelitian

telah

menunjukkan

bahwa

formulasi

nanoemulsion

menunjukkan perbaikan transdermal dan dermal sifat pengiriman in vitro,

serta vivo. nanoemulsions telah meningkatkan transdermal perembesan
banyak obat selama formulasi topikal konvensional seperti emulsions dan
gels
B. Formulasi
Bahan Bahan
Aceclofenac, Minyak jarak, minyak bunga matahari, Labrafac, Triasetin,
Span 20, Span 80, Tween 20, Tween 80, PEG 4000, Cremophor
EL, Octanol, Etanol, dan PEG 6000 yang dibeli dari SD Bahan kimia,
Mumbai, India. Semua bahan kimia dan pelarut yang digunakan dalam
penelitian ini adalah kelas reagen analitis. Dan juga air suling
Kelarutan Aceclofenac
Kelarutan Aceclofenac di berbagai minyak (minyak Castor, minyak bunga
matahari dan Labrafac), surfaktan (Span 20, Span 80, Tween 20 dan
Tween 80, Cremophor EL) dan cosurfactants (PEG 4000, Etanol, dan
PEG 6000) ditentukan dengan melarutkan jumlah kelebihan Aceclofenac
di 2 ml dari masing-masing minyak, surfaktan, dan cosurfactants dipilih
dalam kapasitas 5 ml botol tutup secara terpisah. Kombinasi minyak juga
digunakan untuk penentuan kelarutan. Jumlah kelebihan Aceclofenac

ditambahkan ke masing-masing 5 ml kapasitas tutup botol dan dicampur

dengan menggunakan mixer vortex. Botol campuran kemudian disimpan
pada suhu 37 1,0 C dalam botol isotermal selama 72 jam untuk sampai
ke keseimbangan. Sampel diseimbangkan telah dihapus dari shaker dan
disentrifugasi pada 3000 rpm selama 15 menit. Supernatan diambil dan
disaring melalui 0,45-mm filter membran. Konsentrasi Aceclofenac
ditentukan di setiap minyak, surfaktan, kosurfaktan, dan kombinasi minyak
dengan

spektrofotometer

UV

pada

maks

masing-masing.

Pseudo-ternary diagram fase

Berdasarkan studi kelarutan, Labrafac terpilih sebagai fase minyak.
Tween 80 dan Etanol dipilih sebagai surfaktan dan kosurfaktan, masingmasing. Air suling digunakan sebagai fasa berair. Surfaktan dan
kosurfaktan (Smix) dicampur pada rasio massa yang berbeda (3: 1, 4: 1,
dan 5: 1). Rasio ini dipilih dalam meningkatkan konsentrasi surfaktan
terhadap kosurfaktan untuk studi rinci dari diagram fase. Untuk setiap
diagram fase, minyak dan Smix pada rasio tertentu dicampur secara
menyeluruh pada rasio massa berbeda dari 1: 9-9: 1 di vials kaca yang
berbeda. Kombinasi yang berbeda dari minyak dan Smix dibuat sehingga
rasio maksimum tertutup untuk studi untuk menggambarkan batas-batas
fase tepat terbentuk dalam diagram fase. Pseudo diagram fasa terner
minyak, Smix dan fase berair dikembangkan dengan menggunakan
metode titrasi berair. Titrasi lambat dengan fasa air dilakukan untuk setiap
rasio massa minyak dan Smix dan pengamatan visual yang dilakukan
untuk transparan dan mudah mengalir o / w nanoemulsions. Keadaan fisik
nanoemulsion yang ditandai pada diagram fase pseudo-tiga-komponen
dengan satu sumbu mewakili fase air, yang kedua mewakili minyak dan
ketiga yang mewakili campuran surfaktan dan kosurfaktan pada rasio
massa tetap.
Pemilihan formulasi nanoemulsion
Dari masing-masing diagram fase dibangun, formula yang berbeda dipilih
dari daerah nanoemulsion sehingga obat dapat dimasukkan ke dalam fase
minyak. Aceclofenc konsentrasi 2% (wt / wt) disimpan konstan dalam
semua formulasi yang dipilih.

Persiapan nanoemulsion
Formulasi disiapkan dengan mencampur jumlah yang tepat surfaktan dan
kosurfaktan dan bagian kemudian berminyak menambahkan, campuran
formulasi sampai benar-benar dispersi terjadi pada suhu kamar. Maka
jumlah yang tepat dari obat ditambahkan dan campuran akhir dicampur
dengan vortexing sampai solusi transparan adalah obtained. Komposisi
formulasi nanoemulsion dipilih akan diberikan dalam tabel 1
Smix (ratio)
Code

Oil

Smix

Water

B1
B2
B3
B4
B5
B6
B7
B8
B9

5
10
15
5
10
15
5
10
15

45
45
45
45
45
45
45
45
45

50
45
40
50
45
40
50
45
40

3:01
3:01
3:01
4:01
4:01
4:01
5:01
5:01
5:01

Oil/ Smix
(ratio)
01:04.5
1:03
1:2
01:04.5
1:03
1:2
01:04.5
1:03
1:2

Karakterisasi nanoemulsion
Tetesan pengukuran ukuran: analisis Ukuran nanoemulsion dilakukan oleh
hamburan cahaya dinamis dengan Zetasizer HSA 3000 (. Instrumen
Malvern ltd, Malvern, Inggris). Sampel ditempatkan di cuvettes kaca
persegi dan analisis ukuran tetesan dilakukan pada suhu 250 C, selama
80 detik durasi
Pengukuran potensial zeta:
Potensial zeta untuk nanoemulsion ditentukan dengan menggunakan
Zetasizer HSA 3000 (Malvern instrumen ltd., UK). Sampel ditempatkan
dalam sel zeta pakai yang jelas dan hasil dicatat. Sebelum menempatkan
sampel segar, cuvettes dicuci dengan metanol dan dibilas dengan
menggunakan sampel yang akan diukur sebelum setiap experiment
Transmisi Elektronik Microscopy (TEM)
Morfologi

dan

struktur

nanoemulsion

yang

dipelajari

dengan

menggunakan Transmission Electron Microscopy (TEM) LEO 912AB

EFTEM. Untuk melakukan pengamatan TEM, sampel ditempatkan pada
grid karbon dilapisi tembaga formvar (200 mesh di-1) dan kemudian
diwarnai dengan 1% asam fosfotungstat. Asam fosfotungstat berlebih di

sampel lembut dihapus dari menggunakan kertas saring dan diperiksa

setelah pengeringan selama sekitar setengah jam pada suhu kamar.
Stabilitas
Stabilitas suhu
Umur simpan sebagai fungsi waktu dan suhu penyimpanan dievaluasi
dengan inspeksi visual dari sistem nanoemulsion pada periode waktu
yang berbeda. Aceclofenac nanoemulsion diencerkan dengan air suling
murni untuk menentukan stabilitas suhu sampel. Sampel disimpan pada
tiga rentang yang berbeda suhu (4 C, suhu kamar) dan diamati untuk
setiap

bukti

pemisahan

fase,

flokulasi

atau

pengendapan.

Sentrifugasi
Dalam rangka

untuk memperkirakan sistem metastabil, formulasi

nanoemulsion dioptimalkan diencerkan dengan air suling murni. Kemudian

nanoemulsion disentrifugasi (Remi laboratorium, Mumbai, India) pada
10.000 rpm selama 30 menit pada suhu kamar dan diamati untuk setiap
perubahan

dalam

homogenecity

dari

nanoemulsions.

Perumusan Gel berbasis Aceclofenac nanoemulsion

Dasar nanoemulsion gel dibuat dengan mendispersikan 1 g Carbopol 934
dalam jumlah yang cukup air suling. Setelah dispersi selesai, Carbopol
934 solusi disimpan dalam gelap selama 24 jam untuk pembengkakan
lengkap. Kemudian Aceclofenac dimuat nanoemulsion perlahan-lahan
ditambahkan ke dalam larutan kental dari Karbomer 934 di bawah
stirring13 magnetik. Nilai pH selanjutnya diatur dengan 6-9. Kemudian
bahan lain seperti isopropil alkohol, PEG-400, PG dan trietanolamin
ditambahkan untuk mendapatkan dispersi homogen gel.
Aceclofenac Gel

Ingredients (for 100 g of gel)

Aceclofenac (% wt/wt)

Carbopol 940 (% wt/wt)

Isopropyl alcohol (% wt/wt)
Polyethylene Glycol (% wt/wt)
Propylene glycol (% wt/wt)

1
10
10
10

Triethanolamine(g)
Distilled water (qs)

0.5
100

C. HASIL DAN PEMBAHASAN

Eksipien Seleksi
Eksipien di seleksi perlu diterima secara farmasi, tidak menyebabkan
iritasi, dan nonsensitizing pada kulit dan jatuh ke dalam GRAS (umumnya
dianggap aman) kategori. Kelarutan yang lebih tinggi dari obat dalam fase
minyak kriteria penting, karena akan membantu nanoemulsion untuk
menjaga obat dalam bentuk terlarut. Keamanan merupakan faktor
penentu utama dalam memilih surfaktan, sebagai sejumlah besar
surfaktan dapat menyebabkan iritasi kulit. Surfaktan non-ionik kurang
beracun dibandingkan surfaktan ionik. Kriteria penting untuk pemilihan
surfaktan adalah bahwa hidrofilik keseimbangan lipofilik (HLB) nilai yang
diperlukan untuk membentuk o / w nanoemulsion lebih besar dari 10.
Campuran yang tepat dari surfaktan HLB rendah dan tinggi mengarah
pada pembentukan formulasi nanoemulsion stabil. 30 Dalam studi ini,
kami memilih Cremophor EL sebagai surfaktan dengan nilai HLB 15.
Transient tegangan antar muka negatif dan selaput cairan jarang dicapai
dengan

menggunakan

kosurfaktan

yang

surfaktan

diperlukan.

tunggal;

Kehadiran

Biasanya,

penambahan

kosurfaktan

menurunkan

tegangan lentur interface dan memungkinkan film fleksibilitas yang cukup

antar muka untuk mengambil lekukan yang berbeda diperlukan untuk
membentuk nanoemulsions melalui berbagai composition.31,32 demikian,
kosurfaktan yang dipilih untuk penelitian ini adalah Etanol, yang memiliki
Nilai HLB 4,2. Aceclofenac adalah obat yang sangat lipofilik, dan sifat
fisikokimia menunjukkan bahwa ia memiliki potensi yang baik untuk
pengiriman obat transdermal. Oleh karena itu, dalam penelitian ini
nanoemulsions yang berbeda disiapkan untuk pengiriman transdermal
Aceclofenac.
Kelarutan Aceclofenac
Kelarutan maksimum Aceclofenac ditemukan di Labrafac (30,76 1,27
mg / gm) dibandingkan dengan minyak dan kombinasi minyak (Tabel 2)
lainnya. Kelarutan obat yang tinggi ditemukan pada Tween 80 (70

2.18) dan etanol (32 1.10). Oleh karena itu, Tween 80 dan Etanol
dipilih sebagai surfaktan dan kosurfaktan, masing-masing, untuk studi fase
Component

Solubility (mg/ml)

Triacetin

8.22 1.12

Olive oil

6.31 0.52

Oleic acid

4.01 0.92

Labrasol

386.45 3.28

Labrafac

32.56 2.43

Tween 80

398.21 2.89

Iso propyl myristate

2.97 1.01

Cremophor EL

272.32 2.94

Castor oil

1.69 0.35

Transcutol P

292.42 2.80

Ethanol

84.56 1.43

Sebuah diagram fase semu terner dari diselidiki air sistem kuaterner /
Labrafac / Tween 80 / Etanol disajikan pada Gambar 1. Pembentukan
sistem nanoemulsion (daerah yang diarsir) diamati pada suhu kamar.
Tahap perilaku investigasi sistem ini menunjukkan pendekatan yang cocok
untuk menentukan fase air, fasa minyak, konsentrasi surfaktan, dan
konsentrasi

kosurfaktan

dengan

yang

transparan,

1-fase

sistem

nanoemulsion sedikit kental dibentuk. Studi fase mengungkapkan bahwa

proporsi maksimum minyak didirikan pada sistem nanoemulsion ketika
rasio (km) surfaktan-to-kosurfaktan adalah 4: 1. Apalagi bila komposisi (%
wt / wt) dari campuran surfaktan (Smix) dalam persiapan nanoemulsion
adalah <40%, formulasi itu kurang kental. Dari semu ternary diagram fase,
formulasi yang jumlah fasa minyak benar-benar dilarutkan obat dan yang
bisa menampung jumlah optimum Smix dan air suling yang dipilih untuk
penelitian ini.

Karakterisasi nanoemulsion DASAR GEL Droplet ukuran pengukuran:

Tetesan ukuran dan polidispersitas indeks rata-rata dihitung dari
intensitas, volume dan distribusi bimodal dengan asumsi partikel
berbentuk bola. Semua nanoemulsion memiliki diameter droplet rata kecil
antara 10 sampai 100 nm. Sebuah ukuran tetesan kecil sangat banyak
prasyarat untuk pemberian obat sebagai tetesan minyak cenderung
menyatu dengan kulit sehingga memberikan saluran untuk pengiriman
obat. Indeks polidispersitas (PI) adalah ukuran homogenicity partikel dan
bervariasi 0,0-1,0. Semakin dekat ke nol nilai polidispersitas lebih
homogen adalah partikel. Formulasi menunjukkan PI mereka di antara
0,134-0,394 yang menunjukkan homogenicity diterima. Potensial zeta
semua formulasi nanoemulsion ditemukan antara -7,02 sampai -0,044 mV
dalam 100 kali diencerkan (Tabel 3). Formulasi nanoemulsion terdiri dari
komponen non-ionik yang menunjukkan biaya yang relatif netral, artinya
tidak akan terpengaruh oleh tubuh muatan membran selama penyerapan.

Batch no.

Particle
size(nm)

Polydispersity index

Zeta potential (mV)

conductivity

B1

25.83

0.281

-3.84

0.098

B2

19.45

0.208

-7.02

0.0867

B3
B4
B5

99.43
34.86
21.61

0.171
0.322
0.394

-6.71
-4.31
-0.0446

0.0909
0.102
0.131

B6

18.01

0.219

-5.21

0.149

B7
B8
B9

45.87
17.52
38.42

0.134
0.239
0.314

-2.34
-3.95
-2.55

0.095
0.118
0.108

Transmisi Elektronik Microscopy (TEM)

Penentuan TEM adalah salah satu

studi yang dilakukan

untuk

mengkonfirmasi ukuran partikel yang diperoleh oleh spektroskopi

hamburan laser. Karena baru-baru ini orang mulai memiliki keraguan
tentang pengukuran yang dilakukan dengan menggunakan metode
spektroskopi hamburan Laser yang biasanya perlu pengenceran signifikan
sampel. Pada gambar TEM nanoemulsion tampak gelap dan lingkungan
yang terang. The mikrograf pameran, tetesan ukuran sampel berada di
kisaran nanoemulsion. Nanoemulsion dan basis nanoemulsion gel yang
stabil pada suhu 4 C dan pada suhu kamar di hadapan Aceclofenac.
Tidak ada perubahan yang signifikan dari ukuran partikel, pemisahan fasa
dan degradasi Aceclofenac diamati hingga 3 bulan. Tes disentrifugasi
mengungkapkan bahwa nanoemulsion dan nanoemulsion basis gel yang
tetap homogen tanpa pemisahan fase selama pengujian menunjukkan
stabilitas fisik yang baik dari kedua persiapan.

Transmisi Elektron mikroskopis Gambar Aceclofenac

nanoemulsion Menampilkan Ukuran Beberapa Tetesan Minyak.

stabilitas
Formulation

Viscosity(cps)

B1
B2
B3
B4
B5
B6
B7
B8
B9

154 10
5
124 10
5
108 10
5
135 10
5
116 10
5
129 10
5
140 10
5
105 10
5
118 10

pH
7.6
7.46
7.5
7.67
7.45
7.42
7.38
7.44
7.58

KESIMPULAN
Dalam karya ini, gel dasar nanoemulsion dengan viskositas yang cocok
dibangun untuk memberikan Aceclofenac untuk pemberian topikal.
Formulasi gel dasar nanoemulsion dari Aceclofenac mengandung 10%
dari fase minyak (Labrafac), 45% dari campuran surfaktan (Cremophor EL
dan Ethanol) dan 43% air suling telah dioptimalkan. Dari data in vitro
dapat disimpulkan bahwa gel berbasis dikembangkan nanoemulsionmemiliki potensi besar untuk pengiriman obat topikal.
DAFTAR PUSTAKA
1. Alvarez-Figueroa
MJ,
Blanco-Mendez
J.
Transdermal delivery of methotrexate: iontophoretic delivery from
hydrogels and passive delivery from microemulsions. Int J
Pharm. 2001; 215:57Y65.
2. Attwood D, Mallon C, Ktistis G, Taylor CJ. A study on factors
influencing the droplet size in non-ionic oil-in-water microemulsions.
Int J Pharm. 1992; 88:417Y422.
3. Baboota S, Al-Azaki A, Kohli K, Ali J, Dixit N, Shakeel F.
Development and evaluation of a nanoemulsion formulation
for transdermal delivery of terbinafine PDA. J. Pharm. Sci.
Technol. 2007; 61: 276285.
4. Baboota S, Shakeel F, Kohli K. Formulation and evaluation of
once a day transdermal gels of diclofenac diethylamine.
Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2006; 28:109Y114.
5. Changez M, Varshney M. Aerosol-OT nanoemulsions
as

transdermal carriers of tetracaine hydrochloride. Drug Dev. Ind.

Pharm. 2000; 26: 507512.
6. Chen H, Chang X, Weng T, Du D, Li J, Xu H, Yang X.
Nanoemulsion-based hydrogel
7. Cohen BA, Prose N, Schachner LA. Acne. In: L. A. Schachner, R.
C. Hansen
(eds.), Pediatric Dermatology. Vol. I,
Churchill Livingstone, New York, 1988, pp. 663-694.
8. Craig DQM, Barker SA, Banning D, Booth SW. An investigation
into the mechanisms of self-emulsification
using
particle
size
analysis
and
low frequency
dielectric
spectroscopy. Int J Pharm. 1995; 114: 103Y110.