BAB I

PENDAHULUAN
1.1 Diabetes Melitus
Diabetes Melitus (DM) merupakan satusindroma hiperglikemia kronis yang
disebabkan oleh defisiensi insulin, resistensi insulin atau keduanya. Lebih dari 120 juta
penduduk di seluruh dunia menderita DM dan diperkirakan jumlah ini akan meningkat
sehingga 370 juta penduduk menjelang tahun 2030. DM biasanya ireversibel, walaupun
pasien masih bisa menjalani cara hidup secara normal tetapi komplikasi akhir dari
penyakit DM ini bisa menurunkan harapan hidup (Gale dan Anderson,2009).
Menurut American Diabetes Association (ADA) (2005), dalam Perkumpulan
Endokrinologi Indonesia (PERKENI) (2006), DM merupakan suatu kelompok penyakit
metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin,
kerja insulin atau kedua-duanya.
Menurut WHO (1980) dikatakan bahwa DM merupakan sesuatu yang tidak dapat
diterangkan dalam satu jawaban yang jelas dan singkat tapi secara umum dapat dikatakan
sebagai suatu kumpulan problema anatomik dan kimiawi yang merupakan akibat dari
sejumlah faktor di mana didapat defisiensi insulin absolut atau relatif dan gangguan
fungsi insulin.
1.2 Patogenesis
1.2.1 Diabetes melitus tipe 1
DM tipe 1 biasanya didiagnosa pada anak-anak dan dewasa muda, dan
sebelumnya dikenali sebagai DM Juvenil. Pada DM tipe 1, tubuh tidak bisa
memproduksi insulin yaitu satu hormon yang diperlukan untuk mengobah gula,
kanji dan makanan lain kepada bentuk energi yang diperlukan untuk menjalani
kehidupan seharian (ADA, 2010).
Diabetes mellitus tipe 1 ini merupakan hasil daripada interaksi dari
genetik, persekitaran dan faktor imunologi yang menyebabkan destruksi sel beta
pankreas dan defisiensi insulin. Ia juga disebabkan oleh destruksi sel beta akibat
autoimun. Ini dibuktikan apabila individu yang mempunyai fenotip DM tipe 1

tidak mempunyai marker imunologi yang menunjukkan proses autoimun terhadap

sel beta. Proses autoimun ini menyebabkan massa sel beta makin berkurang
sehingga penghasilan insulin juga terganggu (Powers, 2008).
1.2.2 Diabetes melitus tipe 2
Resistensi insulin dan sekresi insulin yang abnormal merupaka penyebab
berkembangnya DM tipe 2 ini. DM tipe 2 ini ditandai dengan sekresi insulin yang
terganggu, resistensi insulin, produksi glukosa oleh hepar yang berlebihan dan
metabolisme lemak yang abnormal. Pada individu yang obes, toleransi glukosa
masih normal pada awal terjadinya DM tanpa mengira resistensi insulin karena
sel beta mengkompensasi dengan meningkatkan produksi insulin. Namun, apabila
resistensi insulin dan hiperinsulinemi akibat proses kompensasi berlanjutan,
pankreas sudah tidak dapat bertahan dengan keadaan hiperinsulinemisehingga
KGD meningkat (Powers, 2008).
1.3 Gejala klinis
Gejala klinis diabetes terbagi atas :
1.3.1 Gejala akut
Orang muda biasanya mengeluhkan trias simptom simptom ini selama 2
hingga 6 minggu yaitu:
1. Poliuria : oleh karena diuresis osmotik akibat peningkatan kadar glukosa
darah yang melebihi ambang renal.
2. Polidpsi : akibat hilangnya cairan dan elektrolitdalam tubuh.
3. Berat badan berkurang : apabila terjadi insulindefisiensi menyebabkan
berkurangnya cairan dalam tubuh dan cepatnya pemecahan lemak dan
otot.
Jika simptom awal ini tidak diobati akan menyebabkan ketouria yang
berlanjutan menjadi ketoasidosis (Gale dan Anderson, 2009).
1.3.2 Gejala Subakut
Onset klinis bisa terjadi dalam masa beberapa bulan maupun tahun
dan biasanya terjadi pada pasien usia lanjut. Polidipsi, poliuria dan berat
badan menurun biasanya terjadi namun pasien sering mengeluhkan lemah
akibat kurang tenaga dan penglihatan yang kabur akibat perubahan

refraksi pada mata yang diinduksi oleh glukosa (Gale dan Anderson,
2009).
1.3.3 Asimptomatik
Glikosuria atau peningkatan kadar gula dalam darah sehingga terdapat
gula dalam urin yang normalnya tidak ada biasanya dideteksi pada pasien tanpa
gejala. Namun, harus diingatkan bahawa glikosuria bukan merupakan diagnostik
diabetes tetapi merupakan indikasi bahawa pasien perlu diperiksa dengan lebih
mendalam (Gale dan Anderson, 2009).
1.4 Obat Antidiabetes Oral
Terdapat 4 kategori agen diabetes oral yaitu (Katzung,2007):
1. Insulin sekretagogues yang terdiri daripada 3 jenis yaitu:
A. Sulfonilurea
Mekanisme kerja utamanya adalah untuk meningkatkan pengeluaran
insulin daripada pankreas. Obat ini akan berikatan dengan reseptor
sulfonilurea yang akan menginhibisi efluks ion kalium melalui kanalnya
sehingga menyebabkan depolarisasi. Depolarisasi akan membuka kanal
kalsium yangmenyebabkan influx kalsium dan pelepasan insulin.
B. Meglitinid
Obat ini memodulasi pelepasan insulin oleh sel beta pankreas dengan
meregulasi efluks kalium melalui kanal kalium seperti yang dibincangkan di
atas. Jadi, ada tumpang tindih dengan sulfonilurea dalam menempati tempat
kerja dari obat- obat tersebut karena megtilinid mempunyai dua tempat
berikatan yaitu sama seperti sulfonilurea dan tempat berikatan yang unik.
C. Derivat D-Fenilalanin
Nateglinid yang merupakan derivat D-Fenilalanin memstimulasi sel beta
melalui penutupan kanal kalium yang sensitive terhadapATP dengan cepat dan
transien. Ia juga menyebabkan pelepasan insulin sebagai respons inisial
terhadap tes glukosa toleransi intravena. Ini merupakan kelebihan utamanya
karena diabetes tipe 2 ini tiada respons insulin inisial. Pelepasan insulin yang
melebihi normal ini akan mensuppresi pelepasan glukagon pada awal waktu
saat makan dan menyebabkan berkurangnya produksi glukosa dari hepar.
Nateglinid sangat efektif apabila diberikan sebagai monoterapi atau

dikominasikan dengan agen lain seperti metformin. Obat ini meningkatkan

pelepasan insulin hanya apabila tingginya kadar insulin namun tidak pada
normoglikemi. Jadi insidensi hipoglikemi sangat rendah berbanding dengan
insulin sekretagoguelain.
2. Biguanida
Biguanida yaitu metformin yang cara kerjanya tidak bergantung kepada
sel beta namun bekerja dengan:
a. Menurunkan glukoneogenesis renal dan hepar
b. Memperlahankan absorpsi glukosa dari gastrointestinal dengan
meningkatkan konversi glukosa pada laktat oleh enterosit
c. Stimulasi glikolisis secara direk dengan meningkatkan pembuangan
glukosa dari darah
d. Menurunkan kadar glukagon dalam plasma.
3. Thiazolidinedion
Thiazolidinedion bekerja dengan menurunkan resistensi insulin. Kerja
primer obat ini adalah meregulasi gen yang terlibat dalam metabolism glukosa
dan lipid serta diferensiasi adiposa. Ia merupakan ligan pada peroxisome
proliferator-activated receptor-gamma (PPAR-). PPAR- dijumpai pada otot,
lemak dan hepar dan bertindak metabolisme glukosa dan lemak, transduksi signal
insulin dan diferensiasi adiposa.
Obat ini meningkatkan pengambilan dan utilisasi glukosa serta
memodulasi sintesa hormone lipid atau sitokin.
4. Inhibitor alpha-glukosidase
Kanji kompleks, oligosakarida dan disakarida harus di pecahkan menjadi
monosakarida untuk diabsorpsi di duodenum dan jejunum. Proses ini difasilitasi
oleh enzim enterik termasuklah -amilase dan -glukosidase yang berlengketan
dengan sel intestinal. Akarbose dan miglitol merupakan kompetitif inhibitor pada
-glukosidase dan menurunkan absorpsi post prandial. Ini akan menurunkan
kadar glukosa darah post prandial.
1.5 Iiinhibitor Alpha-Glukosidase
Enzim Alpha-Glukosidase adalah enzim yang berperan dalam konversi
karbohidrat menjadi glukosa. Karbohidrat akan dicerna oleh enzim didalam mulut dan
usus menjadi gula yang lebih sederhana kemudian diserap ke dalam tubuh dan
meningkatkan kadar gula darah. Proses pencernaan karbohidrat tersebut menyebabkan

pankreas melepaskan enzim alpha-glukosidase ke ddalam usus yang akan mencerna

karbohidrat menjadi menjadi oligosakarida yang kemudian akan diubah lagi menjadi
glukosa oleh enzim alpha-glukosidase yang dikeluarkan oleh sel-sel usus halus yang
kemudian diserap ke dalam tubuh. Dengan dihambatnya kerja enzim alpha-glukosidase,
kadar glukosa dalam darah dapat dikembalikan dalam batas normal (Bosenberg, 2008).
Senyawa penghambat alpha-glukosidase bekerja menghambat enzim alphaglukosidase yang terdapat pada dinding usus halus. Enzim-enzim alpha-glukosidase
(maltase, isomaltase, glukomaltase dan sukrase) berfungsi untuk menghidrolisis
oligosakarida pada dinding usus halus. Penghambatan kerja enzim ini secara efektif
mengurangi pencernaan karbohidrat kompleks dan absorbsinya, sehingga dapat
mengurangi peningkatan kadar glukosapost-pradialpada penderita diabetes. Efek samping
ppenghambatan alpha-glukosidase yaitu kembung, buang angin dan diare. Supaya lebih
efektif harus dikonsumsi bersama makanan. Obat yang termasuk penghambat enzim
alpha-glukosidase adalah akarbose, Miglitol dan Voglibose (Bosenberg, 2008). 1
Inhibitor Alpha-Glukosidase, Obat ini termasuk kelompok obat baru, yang
berdasarkan pada persaingan inhibisi enzim alpha-glukosidase di mukosa, duodenum
sehingga penguraian polisakarida menjadi monosakarida menjadi terhambat. Dengan
demmikian, glukosa dilepaskan lebih lambat dan absorpsinya kedalam darah juga kurang
cepat, lebih rendah dan merata, sehingga memuncaknya kadar gula dalam darah
dihindarkan. Kerja ini mirip dengan efek makanan yang kaya akan serat gizi. Tidak ada
kemungkinan hipoglikemia dan terutama berguna pada penderita kegemukan, kombinasi
dengan obat-obat lain memperkuat efeknya (Tjay, 2002).
Mekanisme

KerjaObat

golongan

inhibitor

alfa

glukosidase

(Acarbose)

mempunyai mekanismekerja menghambat kerja enzim alfa glukosidaseyang terdapat

pada brush border dipermukaan membran usus halus. Enzim alfa glukosidase berfungsi
sebagai enzim pemecah karbohidrat menjadi glukosa diusus halus. Dengan pemberian
acarbose maka pemecahan karbohidrat menjadi glukosa di usus akan menjadi berkurang,
dengan sendirinya kadar glukosa darah akan berkurang (Adam, JMF. 1997).
Mekanisme aksi dari a-Glukosidase inhibitor hanya terbatas dalam saluran cerna
beberapa metabolit acarbose diabsorpsi secara sistemik dan diekskresikan melalui renal.
Sedangkan sebagian besar miglitol tidak mengalami metabolisme.

Penggolongan Inhibitor Alpha-Glukosidase1

1. Acarbose
Acarbose adalah suatu oligosakarida yang diperoleh dari proses fermentasi
mikroorganisme, Actinoplnes utahensis, dengan nama kimia O-4,6-dideoxdy4[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-cyclohexene-1yl]amino]--D-gluco

pyranosyl-1(1>4)-O--D

glucopyranosyl-(1>4)-D-

glucose.
Acarbose merupakan serbuk berwarna putih dengan beratmolekul 645,6
bersifat larut dalam air dan memiliki pKa 5,1. Rumus empiriknya adalah
C25H43NO18.
Mekanisme Kerja Obat ini menghambat enzim alfa glukosidase yang
terletak pada dinding usus halus dan menghambat enzim alfa-amilase pankreas,
sehingga

secara

keseluruhan

menghambat

pencernaan

dan

absorpsi

karbohidrat.Acarbose tidak merangsang sekresiinsulin oleh sel-sel -Langerhans

kelenjar pankreas.
Farmakokinetik resorpsinya dari usus buruk, hanya ca 2% dan naik sampai
lebih kurang 35% setelah dirombak secara enzimatis oleh kuman usus.
Ekskresinya berlangsung cepat lewat kemih.
Farmakodinamik senyawa-senyawa inhibitor alpha-glukosidase bekerja
menghambat enzim alfa glukosidase yang terletak pada dinding usus halus.
Enzim-enzim alpha glukosidase (maltase, isomaltase, glukomaltase dan sukrase)
berfungsi untuk menghidrolisis oligosakarida,pada dinding usus halus. Inhibisi
kerja enzim ini secara efektif dapat mengurangi pencernaan karbohidrat kompleks
dan absorbsinya, sehingga dapat mengurangi peningkatan kadar glukosa post
prandial pada pasien diabetes. Senyawa inhibitor alpha-glukosidase juga
menghambat enzim a-amilase pankreas yang bekerja menghidrolisis polisakarida
di dalam lumen usus halus. Acarbose tidak merangsang sekresi insulin oleh sel-sel
-Langerhans kelenjar pankreas. Oleh sebab itu tidak menyebabkan hipoglikemia,
kecuali diberikan bersama-sama dengan OHO yang lain atau dengan insulin. Obat
ini efektif bagi pasien dengan diet tinggi karbohidrat dan kadar glukosa plasma
puasa kurang dari 180 mg/dl. Pasien yang mendapat terapi acarbose saja
umumnya tidak akan meningkat berat badannya, bahkan akan sedikit

menurun.Acarbose dapat diberikan dalam terapikombinasi dengan sulfonilurea,

metformin, atauinsulin.
Efek samping Acarbose tidak diserap ke dalam darah, oleh sebab itu efek
samping sistemiknya minimal. Efek samping yg sering terjadi, terutama gangguan
lambung, lebih banyak gas, lebih sering flatus dan kadang-kadang diare, yg akan
berkurang setelah pengobatan berlangsung lebih lama. Efek samping ini dapat
berkurang dgn mengurangi konsumsi karbohidrat. Kadang-kadang dapat terjadi
gatal-gatal dan bintik-bintik merah pada kulit, sesak nafas, tenggorokan serasa
tersumbat, pembengkakan pada bibir, lidah atau wajah. Bila diminum bersamasama obat golongan sulfonilurea atau dengan insulin, dapat terjadi hipoglikemia
yang hanya dapat diatasi dengan glukosa murni, jadi tidak dapat diatasi dengan
pemberian sukrosa (gula pasir).
Interaksi dengan obat lain :
a. Alkohol: dapat menambah efek hipoglikemik
b. Suplemen enzim pencernaan seperti pancreatin (amilase, protease,
lipase) dapat mengurangi efek acarbose apabila dikonsumsisecara
bersamaan.
c. Antagonis kalsium: misalnya nifedipin kadang-kadang mengganggu
toleransi glukosa
d. Antihipertensi diazoksid: melawan efek hipoglikemik
e. Obat-obat yang dapat mempengaruhi kadar glukosa darah, seperti
obat-obat

diuretika

(misalnya

hidroklortiazida,

klorotiazida,

klortalidon, indapamid, dan lain-lain), senyawa steroid (misalnya

prednisone, metilprednisolon, estrogen), senyawa-senyawafenotiazin
(misalnya

klorpromazin, proklorperazin, prometazin), hormone-

hormon tiroid, fenitoin, calcium channel blocker (misalnya verapamil,

diltiazem, nifedipin)
f. Informasi Untuk Pasien :
1. Jangan konsumsi obat lain tanpa seizin dokter atau apoteker.
2. Obat ini hanya berperan sebagai pengendali diabetes, bukan
penyembuh.
3. Obat ini hanya faktor pendukung dalam pengelolaan diabetes,
faktor utamanya adalah pengendalian diet (pola makan) dan olah
raga
4. Konsumsi obat sesuai dosis dan aturan pakai yang diberikan dokter

5. Jika Anda merasakan gejala-gejala hipoglikemia (pusing, lemas,

gemetar,

pandangan

berkunang-kunang),

pitam

(pandangan

menjadi gelap), keluar keringat dingin, detak jantung meningkat,

segera hubungi dokter.
6. Obat ini tidak boleh dikonsumsi semasa hamil atau menyusui,
kecuali sudah diizinkan oleh dokter1.
2.

Miglitol
Miglitol memiliki mekanismekerja,Indikasi, kontraindikasi, peringatan
dan efek samping seperti akarbose
a. .Farmakokinetik
Resorpsinya dalam saluran cerna lebih baik dari pada akarbose(60-70%).
Sehingga efek sampingnya mengenai ganngguan lambungdan usus jauh lebih

sedikit.
3. Voglibose
Voglibose adalah inhibitor alpha-glucosaide yang digunakan untuk
mengurangi kadar gula darah post-prandial pada orang yang menderita diabetes
mellitus. Voglibose menunda penyerapan glukosa sehingga mengurangi risiko
komplikasi makrovaskular.
Dosis melalui mulut (per oral) 0.2 mg sebelum makan. Boleh tingkatkan
dosis hingga 0.3 mg melalui mulut (per oral), 3 kali sehari sebelum makan 1.
Melalui mulut (per oral) 0.2 mg sebelum makan.
Indikasi
: Untuk mengobati diabetes mellitus.
Efek Samping : Efek Gi seperti flatulence, bengkak. Hepatotoxicitymungkin
terjadi denganAcarbose. Mungkin memberikan dorongan terhadap
munculnya reaksi GI yang merugikan.