DIAGNOSIS DAN PENANGANAN HIPERPARATIORIDISME PRIMER

Kelompok kerja AAC/AAES terhadap hiperparatioridisme primer

Singkatan:
BMD= bone mineral density; DEXA = dual-energy x-ray absorptiometry; FHH =
familial hypercalcemic hypocalciuria; HPT = hyperparathyroidisme; NIH =
National Institutes of Health; PHPT = primary hyperparathyroidisme; PTH =
horomon paratiroid.

Definisi, epidemiologi, dan patogenesis

Primary hyperparathyroidism (PHPT) adalah penyakit yang ditandai
dengan hiperkalsemia yang disebabkan oleh kelebihan produksi autonom
parathyroid hormone (PTH). Meskipun beberapa pasien dengan PHPT memiliki
konsentrasi serum kalsium normal, paling banyak diantara pasien tersebut
memiliki hiperkalsemia. Lebih lanjut, PHPT dapat sering dideteksi dengan
pengukuran serum kalsium rutin. PHPT muncul dalam sekitar 1% populasi
dewasa. Insidensi penyakit meningkat hingga 2% atau lebih tinggi setelah usia 55
tahun dan 2 hingga 3 kali lebih umum terjadi pada wanita daripada pria.
PHPT disebabkan oleh single parathyroid adenoma pada sekitar 80%
hingga 85% kasus. Sisa kasus PHPT dapat dijelaskan diakibatkan multiple gland
hyperplasia yang mengenai seluruh kelenjar paratiroid sekitar 10%, double
adenomas dalam 4%, dan parathyroid carcinoma dalam 1%. Penyebab PHPT

dapat multifaktorial dan berhubungan dengan kemunculan berlebihan cyclin D1

dan defisiensi MEN1 tumor supressor gene. Gambaran klinis PHPT terutama
disebabkan efek langsung dan tidak langsung dari kelebihan PHT pada tulang,
ginjal, dan intestinal dan normalnya termasuk (1) resorpsi kalsium dan fosfor pada
tulang, (2) meningkatkan absorpsi kalsium intestinal, (3) rearsobrsi pada kalsium
tubular ginjal, dan (4) hiperkalsiuria.
Pengangkatan dengan pembedahan dari solitary parathyroid tumor atau
reseksi subtotal dari semua jaringan paratiroid patologis dalam pasien dengan
hyperparathyroidism (HPT) mengakibatkan normalisasi sekresi PTH, normalisasi
level serum kalsium, dan pengobatan yang bertahan lama. Paratiroidektomi hanya
terapi kuratif untuk PHPT dan merupakan terapi yang aman dan efektif.

Diagnosis
PHPT paling umum menyebabkan hiperkalsemia dalam situasi rawat jalan
dan biasanya ditemukan dengan uji laboratorium rutin. Sebagian besar pasien
dengan PHPT adalah asimptomatik. Jika pasien simptomatik, umum berhubungan
dengan temuan yang termasuk riwayat calculi ginjal, rasa sakit tulang, fraktur
patologis, bone shaft tumors, proximal muscle weakness (khususnya pada anggota
gerak bawah), atau gejala tidak spesifik seperti depresi, kelesuan, nyeri sama dan
rasa sakit.
Kadang-kadang pasien memiliki riwayat radiasi kepala dan leher, riwayat
keluarga dari multiple endocrine neoplasia syndrome (tipe 1 atau 2), familial HPT
(non-multiple endocrine neoplasia), atau familial HPT dan tumor rahang. Temuan

yang terkahir disebutkan berhubungan dengan kanker paratiroid. Penurunan

kesadaran mental mendalam atau coma adalah kejadian yang jarang tetapi
merupakan komplikasi yang mengancam kehidupan pada hiperkalsemia parah
(krisis hiperkalsemik). Semua pasien dengan batu ginjal yang mengandung
kalsium harus dievaluasi untuk PHPT, dan pada pasien dengan manifestasi klinis
yang memperlihatkan PHPT, pengukuran serum kalsium harus dilakukan. Pasien
dengan recurrent HPT dan pasien dengan multiple gland hyperplasia tanpa adanya
penyakit ginjal harus diskrening untuk mutasi gen MEN1.
Diagnosis PHPT ditegaskan dengan memperlihatkan hiperkalsemia
persisten (atau level serum kalsium tinggi-normal) dengan kemunculan
konsentrasi PTH yang meningkat atau normal yang tidak tepat (Gambar 1).
Normalnya, level PTH ditekan dengan adanya peningkatan level serum kalsium.
Jika penekanan PTH tidak terjadi ketika level serum kalsium meningkat,
kemunculan PHPT harus dipertimbangkan. Pemeriksaan intact PTH molecule
adalah metode pengukuran yang lebih dipilih. Temuan peningkatan level ionisasi
serum kalsium menegaskan diagnosis dari normocalemic atau intermittent
hypercalcemic PHPT. Diagnosis harus dicurigai pada pasien simptomatik
(khususnya dengan renal calculi, disfungsi renal, ostopenia, atau osteoporosis)
yang memiliki peningkatan level PTH minimal atau level serum kalsium tingginormal (normocalcemic PHPT) atau peningkatan level serum kalsium secara
intermitten (Intermitten PHPT).
Ketika diagnosis PHPT dicurigai, pengumpulan urin 24 jam untuk eksresi
klasium dan kreatinin harus didapatkan untuk membedakan pasien PHPT dari

yang dengan gangguan tidak umum berupa benign familial hypercalcemic

hypocalciuria (FHH). Rasio pembersihan kalsium hingga kreatinin dibawah 0,01
telah digambakan sebagai titik potong untuk memisahkan pasien FHH dari yang
dengan PHPT. Secara karakteristik, pasien FHH memiliki hiperkalsemia ingan
berhubungan dengan tinggi-normal atau sedikit peningkatan level PTH. Pasien
dengan FHH tidak mendapatkan keuntungan dari paratiroidektomi dan dapat
didiagnosa ketika rasio pembersihan kalsium-ke-kreatinin berkurang atau ketika
anggota keluarga yang lebih muda daripada 10 tahun usia mengalami
hiperkalsemia. FHH disebabkan oleh ekspresi sistemik yang kurang dari calcium
sensing receptor gene. Riwayat keluarga berupa hiperkalesmia sering muncul.
Ekskresi kalsium urin biasanya meningkat pada pasien PHPT. Ketika muncul,
ekskresi urin kalsium yang berlebihan (>400 mg/24 jam) dipertimbangkan sebagai
faktor resiko prediktif untuk komplikasi yang akan datang dari PHPT dan
bertindak sebagai basis untuk merekomendasikan paratiroidektmi.

Defisiensi

vitamin D atau penggunaan obat seperti thiazides yang terjadi bersamaan

mempengaruhi ekskresi kalsium ginjal.
Abnormalitas yang berhubungan dengan laboratorium yang dapat
dideteksi pada pasien dengan PHPT termasuk penurunan level serum fosfat dan
tinggi-normal atau peningkatan level serum chloride. Tidak umum, peningkatan
level urea nitrogen, kreatinin, dan alkaline fosfat darah (fraksi tulang) muncul
pada pasien dengan PHPT.
Dual energy x-ray absorptiometry (DEXA) mengukur bone mineral
density (BMD) telah tersedia untuk screening dan pemantauan osteopenia dan

osteoporosis. Semua pasien dengan BMD (osteopenia atau osteoporosis)

berdasarkan pengukuran DEXA harus disaring untuk hiperkalsemia; jika
abnormalitas laboratorium ini ditemukan, PHPT harus dikeluarkan. Sama,
sebagian besar pasien dengan PHPT harus menjalani screening densitas tulang.
Pada pasien dengan bukti osteporosis-menurut kriteria National Institue of Health
(NIH), BMD lebih daripada 2,5 SD dibawah puncak massa tulang (T score <2,5)paratiroidektomi harus dipertimbangkan. Kehilangan BMD pada PHPT lebih
menonjol dalam lengan bawah (tulang kortikal) daripada tulang belakang (tulang
trabekular) dan hip/tulang panggul (gabungan tulang kortikal dan trabekular)
tetapi banyak yang terjadi pada semua sisi skeletal. Meskipun kehilangan BMD
pada lengan bawah lebih umum berhubungan dengan PHPT, keuntungan
perawatan pembedahan adalah lebih utama untuk tulang panggul dan tulang
belakang karena morbiditas dan mortalitas yang berhubungan dengan fraktur.
Pasien PHPT harus menjalani scanning DEXA pada 3 sisi tersebut untuk
dokumentasi status BMD mereka yang dapat diandalkan sebagai kriteria untuk
merekomendasikan paratiroidektomi.
Pengambilan gambar paratiroid tidak memiliki peranan dalam diagnosis
PHPT, tetapi ultrasonography atau sestamibi scanning (atau keduanya) terhadap
kelenjar paratiroid harus digunakan untuk perencanaan operatif. Secara khusus,
jika preoperative ultrasonography atau sestamibi scanning menentukan lokasi
adenoma, informasi ini memfasilitasi pendekatan pembedahan terfokus atau
invasif minimal. Meskipun beberapa ahli bedah tidak mendapatkan gambar
preopratif

untuk

pasien

pada

resiko

tinggi

hiperplasia,

preoperative

ultrasonography atau sestamibi scanning dapat membantu dalam menentukan

lokasi ektopik kelenjar paratiroid. Ultrasound-guided fine needle aspiration pada
parathyroid adenomas untuk analisis PTH dapat menjadi lebih spesifik daripada
sestamibi scanning dan kurang mahal.

Riwayat alami PHPT yang tidak dirawat dan keuntungan paratioridektomi

Akibat PHPT yang tidak dirawat dapat berkisar dalam keparahan dengan
tidak ada efek pada kesehatan yang terlihat hingga masalah besar yang
mengancam kehidupan. Hingga saat ini, tidak ada nilai laboratorium yang dapat
diandalkan yang telah diidentifikasi yang memprediksikan bahwa pasien
asimptomatik dengan hiperkalsemia ringan akan mengalami progresi gejala.
Pasien dengan level serum kalsium melebihi 13 mg/dL berada pada peningkaan
resiko untuk masalah metabolik dan resiko kematian prematur disebabkan krisis
hiperkasemik.
Gejala klasik parah dan temuan PHPT tidak umum pada waktu diagnosis
dalam pasien masyarakat sosial Barat. Bentuk lebih ringan dari gambaran klasik
tersebut akan muncul hanya 30% hingga 40% pasien yang didiagnosa dengan
PHPT. Gambaran tersebut termasuk renal calculi, nephrocalcinosis, disfungsi
ginjal, osteopenia atau osteoporosis, hipertensi, osteitis fibrosa cystica, severe
mucle weakness, dan perubahan fungsi neurologis dengan penurunan kesadaran,
delirium, atau coma. Gejala parah, ketika muncul, adalah indikasi yang
memaksakan penanganan operatif awal. Keberhasilan paratiroidektmi terletak
pada membalikkan percepatan kehilangan mineral tulang, membatasi resiko akan

datang untuk renal calculi, meningkatkan indeks left ventricular myocardial,

meningkatkan kekuatan otot, dan menurunkan gejala neurologis.
Resiko akan datang dari perkembangan gejala atau komplikasi pada pasien
dengan asymptomatic PHPT yang diamati berkisar 23 hingga 62% pada 10
tahun. Pasien tersebut memiliki resiko progresi penyakit yang terus ada, dan
kemungkinan perkembangan cepat pada komplikasi parah atau gejala yang
membuat follow-up teratur dan hati-hati sangat penting dilakukan. Resiko yang
paling mungkin terjadi adalah (1) kehilangan tulang progresif tersembunyi yang
meningkatkan resiko kedepannya mengenai kemunculan fraktur dan (2)
nephrolithiasis atau nephrocalcinosis dengan gangguan fungsi ginjal.
Beberapa penilaian investigatif pada pasien dengan asymptomatic PHPT
telah mendokumentasikan bahwa banyak pasien tersebut mudah mengalami
kelelahan, lesu, depresi, malaise, perubahan suasana hati, gangguan tidur, mudah
marah, dan gangguan mental yang jelas. Gejala tersebut biasanya menghilang
setelah keberhasilan paratiroidektmoi, bahkan pada pasien dengan penyakit yang
sangat ringan. Temuan ini menimbulkan pertanyaan apakah pasien dengan
hiperkalsemia minimal adalah benar-benar asimptomatik dan menekankan
pentingnya penilaian status neuropsikiatrik dan menyamaratakan kesejahteraan
diantara pasien dengan PHPT sebagai faktor dalam pembuatan rekomendasi
perawatan.
Observasi lain telah menggambarkan bahwa pasien dengan PHPT yang
tidak

dirawat

telah

meningkatkan

resiko

kematian

prematur

penyakit

kardiovaskular dan lesi malignant. Hubungan PHPT terhadap komplikasi

kardiovaskular dan kematian tidak sepenuhnya ditandai secara psikologis tetapi

dapat sebagai akibat menurunnya toleransi glukosa atau diabetes melitus,
perubahan metabolisme lemak, obesitas, hipertensi, atau perubahan vasomotor.
Semua temuan tersebut telah dijelaskan dalam pasien dengan PHPT, bersama
dengan peningkatan setelah keberhasilan perawatan operatif. Resiko kematian
prematur

muncul

hingga

10

tahun

sebelum

paratioridektomi.

Setelah

paratiroidektomi, resiko menurun hingga yang terlihat dalam populasi umum.

Resiko kematian prematur juga terlihat untuk berhubungan dengan keparahan
hiperkalsemia. Terakhir, PTH dan 1,25-dihydroxyvitamin D levels berhubungan
dengan resiko fraktur tulang, dan kandungan mineral tulang meningkat setelah
paratiroidektomi.

Keuntungan dan resiko penanganan operatif

Penanganan operatif adalah sekarang ini merupakan hanya terapi kratif
untuk pasien dengan PHPT. Prosedur seperti injekasi etanol perkutan, terapi laser,
ablasi frekuensi radio dipertimbangkan eksperimental pada titik ini. Tingkat
pengobatan operatif pada 95 hingga 98% dengan tingkat komplikasi 1 hingga 2%
mungkin ketika paratiroidektomi dilakukan oleh ahli bedah berpengalaman.
Komplikasi serius terdiri dari luka laryngeal nerve rekuren, HPT persisten atau
rekuren, hipoparatiroidisme permanen, dan perdarahan. Mortalitas intervensi
operatif sangat rendah. Penyebab utama kegagalan operatif adalah penyakit
multiglandular, ectopic atau supernuemrary parathyroid glands, kanker paratiroid,
dan pembedahan yang tidak berpengalaman.

Kemajuan pembedahan terbaru termasuk kemampuan melakukan reseksi

terfokus pada kelenjar paratiroid yang membesar pada gambar preoperatif dengan
menggunakan diseksi leher yang terbatas, dengan menggunakan insisi kecil 2
hingga 3 mm (paratiroidektomi invasif minimal). Prosedur tersebut dapat
difasilitasi dengan menggunakan tindakan intraoperatif pada level PTH l.
Beberapa ahli bedah juga merekomendasikan intraoperative gamma-probe
localization dari kelenjar paratiroid abnormal dengan

99m

Tc-labeled sestamibi

scanning. Peningkatan ketersediaan penilaian intraoperative PTH untuk

mendokumentasikan penyelesaian reseksi intraoperatif membantu dan membuat
lebih banyak pasien untuk menjalai reseksi terfokus melalui insisi kecil dengan
keyakinan yang lebih besar untuk perawatan dan rasa sakit serta ketidaknyamanan
postoperatif yang kurang. Sayangnya, penggunaan pengukuran PTH intraoperatif
untuk memprediksikan pengobatan tidak seakurat dalam pasien dengan multiple
abnormal parathyroid glands dibandingkan dengan keterlibatan satu kelenjar.

Penanganan medis
Tidak ada data meyakinkan yang mendukung keefektifan jangka panjang
dari terapi medis atau observasi sederhana dalam penanganan PHPT. Pasien
dengan HPT ringan harus menjaga hidrasi yang baik. Mereka harus menghindari
medikasi seperti thiazide diuretics yang meningkatkan level serum kalsium.
Perubahab estrogen dalam wanita postmenopausal menurunkan resorpsi tulang
dengan menurunkan aktivitas osteoclastic. Merupakan peranannya untuk
menstabilkan BMD dalam pasien tersebut yang tidak mampu atau tidak bersedia

untuk

menjalani

perawatan

pembedahan.

Terapi

bisphosphonate

telah

memperlihatkan meningkatkan BMD pada pasien dengan PHPT tanpa perubahan

apapun dalam serum PTH atau level kalsium. Estrogen receptor agonist telah
dicobakan tetapi memperlihatkan keterbatasan efektifitas secara keseluruhan.
Meskipun medikasi calcimimetic masih dipetimbangkan eksperimental, satu agen
(cinalcalcet) sekarang ini muncul efektif dalam merendahkan konsentrasi PTH
dan menormalkan level serum kalsium dalam randomized double-blind study.
Setelah beberapa tahun follow-up, biaya dari pemantauan dan penanganan medis
pasien dengan PHPT yang tidak menjalani perawatan pembedahan telah
diperlihatkan untuk melampau biaya untuk pasien yang menjanai perawatan
pembedahan yang berhasil.

Strategi pembedahan
Tujuan perawatan operatif pada PHPT adalah menormalkan serum PTH
dan level kalsium dengan morbiditas yang berhubungan minimal. Kebutuhan
dasar untuk keberhasilan operasi paratiorid adalah diskesi hati-hati, perdarahan
kurang,

dikombinasikan

dengan

pemahaman

mengenai

perkembangan

embriologis dan migrasi kelenjar paratiroid dan menentukan lokasi anatomi nya.
Keahlian dan pelatihan ahli bedah endokrin berpengalaman tidak dapat digantikan
dengan teknologi imaging (pengambilan gambar) yang memudahkan penentuan
lokasi pembedahan atau paratiroidektomi yang invasif minimal. Eksplorasi leher 4
kelenjar tradisional masih dibutuhkan untuk 20 hingga 40% pasien dengan
preoperative scans yang negatif atau tidak jelas juga untuk pasien dengan familial

10

HPT. Pentingnya, meskipun pengambilan gambar dapat memperlihatkan single

adenoma, beberapa pasien tersebut dapat memiliki double adenoma atau
hiperplasia 4 kelenjar.
Prosedur servical tradisional termasuk eksplorasi leher bilateral dengan
identifikasi 4 kelenjar paratiroid dan pengangkatan abnormal parathyroid
adenoma (atau adenomas) aau reseksi subtotal dari 31/2 kelenjar pada pasien
dengan parathyroid hyperplasia. Saat ini, beberapa inovasi telah dikembangkan
yang ditujukan untuk menguntungkan pasien yang menjalani paratiroidektomi.
Perubahan tersebut termasuk: (1) lokalisasi preoperatif dengan 99mTc-sestambi
scanning dengan menggunakan single-proton emission computed tomography. (2)
menggunakan

pengukuran

intraoperatif

sirkulasi

intact

PTH,

dan

(3)

meningkatkan resolusi pemeriksaan ultrasound. Beberapa ahli bedah juga

meekomendasikan penggunaan deteksi handled gamma untuk radio-guided
parathyroidectomy; ahli bedah lain menggunakan anastesi cervical blok atau lokal
daripada anstesi umum. Perubahan yang paling berpengaruh dalam pendekatan
pembedahan adalah peningkatan prosedur lokaslisasi dan penggunaan uji PTH
intraoperatif. Kedua faktor telah membuat operasi paratiroid yang terfokus
memungkinkan. Saat ini, paratiroidektomi invasif minimal, dilakukan dengan
endoskopi atau sebagai open atau radio-guided technique, memungkinkan dan
dapat dilakukan sebagai prosedur rawat jalan.
Pendekatan pembedahan terhadap pasien dengan PHPT kemungkinan
untuk masih menjadi strategi spesifik ahli bedah, bergantung pada pengalaman,
pilihan dan ketersediaan teknologi baru. Pada saat ini, tidak ada kesepakatan yang

11

muncul mengenai kebutuhan modalitas baru tersebut untuk keberhasilan operasi

paratiorid awal yang optimal, dan efektifitas biaya teknik tersebut, bersama atau
dalam kombinasi, dapat bervariasi dintara lingkungan praktik yang berbeda.
Akhirnya, tidak ada satupun teknologi tersebut dapat menggantikan ahli bedah
yang berpengalaman.

Pedoman kesepkatan untuk rekomendasi perawatan pembedahan

Penanganan operatif jelas diindikasikan untuk semua pasien dengan gejala
atau komplikasi klasik PHPT. Rekomendasi perawatan pembedahan untuk
menyaring

pasien

asimptomatik

dengan

PHPT,

bagaimanapun,

masih

kontroversial. Meskipun keuntungan keberhasilan penanganan operatif diakui

memberikan pengaruh besar dalam upaya memperbaiki gangguan metaboisme
kalsium pada pasien yang menjalani paratiroidektomi, perhatian masih mengenai
memaparkan pasien tersebut terhadap resiko operasi (meskipun rendah) untuk
penyakit yang dapat secara minimal problematik untuk sekurang-kurangnya
setengah dari mereka.
Konferensi yang diatur oleh NIH dalam tahun 1990 mencoba untuk
menjelaskan dasar rasional merekomendasikan paratiroidektomi untuk pasien
asimptomatik. Konferensi berikutnya dari NIH dan National Insititue of Diabetes
and Digestive and Kidney diasease pada tahun 2002 merekomendasikan
paratiroidektomi untuk pasien berikut: (1) yang berusia <50 tahun, (2) tidak dapat
berpartisipasi dalam follow-up yang sesuai, (3) dengan level serum kalsium >1,0
mg/dL diatas rentang normal, (4) dengan urin kalsium >400 mg/24 jam, (5)

12

dengan penurunan 30% dalam fungsi ginjal, atau (6) dengan komplikasi PHPT,
termasuk nephrocalcinosis, osteoporosis (T-score <2,5 SD pada lumbar spine, hip,
atau pergelangan tangan) atau gangguan psikoneurologis parah.
Autoritas

lain

telah

merekomendasikan

pedoman

liberal

dalam

penanganan PHPT berdasarkan ketidakmampuan untuk menentukan apakah

komplikasi atau progresi gangguan akan berkembang pada pasien khusus. Lebih
lanjut, follow up jangka panajng pasien dengan PHPT yang tidak dirawat dengan
pembedahan adalah memerlukan banyak waktu, biaya, dan tidak diterima untuk
banyak pasien. Pasien tersebut harus menghindari dehidrasi dan asupan kalsium
yang berlebihan. Akibat paling umum yang terlibat dalam PHPT dalam pasien
asimptomatik termasuk kehilangan tulang yang berlanjut, nephrolitihiasis, dan
renal colic. Sebagai tambahan, pasien dengan PHPT berada pada resiko untuk
mengembangkan komplikasi kardiovaskular dengan left ventricular hypertrophy,
gangguan saraf dan yang berhubungan dengan keterbatasan kualitas hidup.
Hiperklasemia juga menyulitkan penanganan masalah medis lain, seperti
congestive heart failure. Hidup dengan PHPT sebagai gangguan metabolik jangka
panjang dengan potensi untuk beberapa masalah yang berhubungan dengan
ksehatan dapat tidak diterima untuk banyak pasien ketika perawatan pembedahan
yang sederhana dapat siap didapatkan dalam sebagian besar kasus. Pada konteks
ini, kami percaya bahwa penanganan pembedahan harus dipertimbangkan dan
direkomendasikan untuk semua pasien asimptomatik dengan PHPT yang memiliki
harapan hidup dan operasi yang sesuai dan faktor resiko. Konsultasi dengan ahli

13

endokrin dan ahli bedah yang berpengalaman dapat membantu mengklarifikasi

rasio resiko-keuntungan pasien berkaitan dengan hal ini.

Kesimpulan dan rekomendasi

PHPT masih merupakan gangguan yang relatif umum dari metabolisme
kalsium yang sekarang ini siap untuk diobati dengan operasi resiko rendah dalam
95 hingga 98% pasien ketika dilakukan oleh ahli bedah yang berkualifikasi.
Penanganan operatif adalah pilihan perawatan untuk semua pasien simptomatik
dan semua pasien asimptomatik yang lebih mudah daripada usia 50 tahun atau
untuk pasien yang tidak dapat berpartisipasi dalam follow up medis. Penanganan
operatif harus dipertimbangkan untuk semua pasien asimptomatik lain dengan
resiko dan alasan harapan hidup yang sesuai.

14