DELAYED PUBERTY

HEMATOLOGI
1. Thalasemia
Pada thalassemia mayor terjadi penimbunan besi yang merupakan hasil
kombinasi antara transfusi darah berulang, peningkatan absorpsi besi dalam usus
karena eritropoesis yang tidak efektif, anemia kronis serta proses hemolisis.
Pemberian transfusi darah secara teratur menurunkan absorpsi besi secara bermakna
tetapi menyebabkan penimbunan besi di dalam sistem retikuloendotelial. Penimbunan
besi juga terjadi pada organ-organ lain termasuk kelenjar endokrin. Setiap unit
suspensi sel darah merah (200 ml) mengandung 200 mg besi.1
Besi yang tidak terpakai akan berikatan dengan apoferitin untuk disimpan sebagai
bentuk yang nontoksik yaitu feritin. Molekul-molekul feritin pada akhirnya akan
berkelompok dan dihancurkan oleh lisosom menjadi granul-granul yang lebih kecil
dengan konsentrasi besi yang lebih tinggi yaitu hemosiderin, yang menumpuk dalam
liposom. Pada keadaan normal feritin tidak menimbulkan kerusakan patologis.
Namun akumulasi hemosiderin menyebabkan terlepasnya enzim hidrolitik dan
lisosom yang bersifat toksik terhadap sel. Besi yang tidak terikat oleh transferin ini
disebut nontransferin bound iron/free serum iron pool yang dapat mengakibatkan
keadaan toksik dan dapat memacu pembentukan radikal hidroksil bebas (HO).1
Radikal hidroksil bebas yang terbentuk dapat menyerang semua makromolekul
biologis, menyebabkan depolimerisasi polisakarida, pemecahan rantai DNA,
inaktivasi enzim, dan memicu reaksi peroksidasi lipid. Reaksi peroksidasi lipid dan
berbagai organel selular seperti mitokondria, lisosom dan membran sarkoplasma
dapat menyebabkan kerusakan membran dan terbentuknya bermacam-macam produk
peroksida yang reaktif dan bersifat toksik. Di samping itu juga terjadi perubahan
struktur membran yang mengakibatkan gangguan fungsi seluler organel. Kerusakan
oksidatif pada protein dibuktikan melalui percobaan in vitro, yaitu mengakibatkan
hilangnya aktivitas enzimatik sehingga fungsi seluler menjadi terganggu.1
Tubuh memiliki beberapa mekanisme pertahanan seluler untuk mencegah

terjadinya kerusakan sel akibat peroksidase dapat menghambat aktivitas superoksida

secara langsung. Sedangkan enzim fosfolipid hidroperoksida glutation peroksidase,
vitamin E dan vitamin C dapat mencegah terjadinya reaksi peroksidasi lipid yang
berkepanjangan. Bila semua mekanisme pertahanan tersebut gagal, sel dapat
mengalami kerusakan berat yang dapat mengakibatkan kematian sel tersebut. Akibat
penimbunan besi di dalam sel-sel kelenjar hipofisis proses peroksidasi lipid yang akan
mengakibatkan kerusakan dan kematian sel. Akhirnya akan terjadi pembentukan
kolagen dan fibrosis. Kerusakan di hipofisis ini menyebabkan sekresi gonadotropin
(LH dan FSH) menurun. Akibatnya rangsangan terhadap gonad juga menurun yang
rnengakibatkan sekresi hormon seks berkurang.1
Kelenjar hipofisis ternyata sangat sensitif terhadap radikal bebas dan paparan
terhadap radikal bebas inivpada masa kanak-kanak dini dapat menyebahkan
kerusakan pada kelenjar tersebut. Pemeriksaan histologis kelenjar hipofisis pada
penderita thalassemia mayor saat diautopsi menunjukkan bahwa pada kelenjar
hipofisis selain hemosiderosis derajat ringan sampai sedang juga terjadi fibrosis dan
penurunan jumlah sel. Sedangkan pada pemeriksaan MRI penderita thalassemia
mayor dengan pubertas terlambat didapatkan adanya sel yang kosong pada beberapa
penderita, ukuran kelenjar hipofisis yang sangat mengecil, tangkai hipofisis yang
menipis, dan bukti adanya deposit besi pada kelenjar hipofisis.1
Selain di hipofisis, penimbunan besi juga dapat ditemukan pada gonad. Hal ini
didukung oleh pemeriksaa histologis dari berbagai kelenjar endokrin yang
menunjukkan adanva penimbunan besi yaitu antara lain pada testis dan ovarium. Pada
ovarium didapatkan hemosiderosis minimal, penurunan jumlah folikel primordial, dan
kapsul yang tebal. Pada testis terdapat testis yang imatur, gangguan pematangan
spermatogonia, penurunan jumlah sel Leydig dan hialinisasi membran basal tubulus
seminiferus di tempat sehagian besar hesi terdapat pada jaringan interstisial.1

KEGANASAN
1. Kraniofaringoma
Kraniofaringoma merupakan malformasi embrionik area sellar dan parasellar.

Diagnosis kraniofaringoma sering ditegakkan terlambat terkadang beberapa tahun

setelah munculnya gejala awal nonspesifik, seperti sakit kepala dan mual. Manifestasi
primer adalah gangguan penglihatan (62-84%) dan defisit endokrin (52-87%).2
Defisit endokrin disebabkan oleh gangguan pada aksis hipotalamus-pituitari yang
mempengaruhi sekresi GH (75%), gonadotropin (40%), ACTH (25%), and TSH
(25%). Saat didiagnosa, 40-87% pasien mengalami setidaknya satu defisit hormon
dan gejala endokrin lainnya seperti diabetes insipidus neurohormonal (terdapat pada
17-27% pasien). Suatu analisis data antropometri yang diperoleh pada pemeriksaan
rutin sebelum didiagnosa kraniofaringioma pada 90 anak menunjukkan penurunan
angka pertumbuhan secara patologis. Literatur terbaru telah mendokumetasikan
bahwa kombinasi gejala klinis sakit kepala, gangguan penglihatan, penurunan angka
pertumbuhan, dan/atau polidipsia/poliuria seharusnya meningkatkan kecurigaan ke
arah kraniofaringioma masa kanak-kanak dalam proses diferensiasi diagnosis.2

PRECOCIOUS PUBERTY
HEMATOLOGI
KEGANASAN
1. Hypothalamic hamartomas (HH)
Hypothalamic hamartomas (HH) merupakan kelainan kongenital, masa seperti
tumor, nonneoplastik, berisi sel matur normal. Insiden HH berkisar antara 14-58%.
HH terdiri dari neuron GnRH ektopik atau sel astroglia yang menghasilkan TGFa. Hal
ini menyebabkan terjadinya aktivasi prematur GnRH release sehingga terjadi pubertas
prekoks sentral. Manifestasi pubertas prekoks sentral ini biasanya muncul sebelum
usia 4 tahun pada anak dengan HH.3
Pilihan tatalaksana pada pubertas prekoks yang berhubungan dengan HH dapat
berupa tindakan bedah atau medikamentosa. Eksisi hamartoma pada anak yang muda
direkomendasikan, sedangkan pada anak yang dekat dengan masa pubertas tidak
memerlukan tindakan bedah. Terapi medikamentosa meliputi penggunaan GnRH
analog atau antagonis long-acting sampai masa pubertas.3,4

2. Low-grade gliomas4
Kebanyakan Low-grade gliomas (LGG) pada anak adalah juvenile pilocytic
astrocytomas (JPA) atau diffuse fibrillary astrocytomas. JPA paling sering ditemukan
pada jalur hipotalamus atau optik. JPA 75% terjadi pada masa anak-anak. Diagnosis
rata-rata ditegakkan saat usia 6,5-9 tahun dan umumnya terjadi pada anak laki-laki.
Umumnya, anak dengan LGG mengalami sakit kepala dan kejang, dan
manifestasi awal dapat berupa pubertas prekoks. LGG di jalur optik umunya
ditemukan pada pasien dengan neurofibromatosis type 1 (NF-1). Manifestasi klinis
NF-1 disebabkan inaktivasi gen supresor tumor neurofibromin-1, yang menghambat
gen Ras, suatu regulator pertumbuhan dan diferensiasi sel. Glioma optik berhubungan
dengan NF-1 menyebabkan pubertas prekoks melalui efek masa langsung.
Tatalaksana LGG tergantung lokasi dan manifestasi klinis tumor. JPA serebelar
reseksi bersifat kuratif. Kemoterapi direkomendasikan untuk tumor simptomatik atau
progresif.

3. hCG-producing Germ Cell Tumor4

Tumor sel germ dapat menghasilkan hCG tinggi, yang menyebabkan pubertas
prekoks, terutama pada laki-laki, melalui reaksi silang dengan reseptor LH. Tumor ini
dapat muncul di otak, mediastinum, atau gonad. Tumor intrakranial yang
mengproduksi hCG muncul dengan pubertas prekoks. Pada tumor tersebut dapat
terjadi disinhibisi sekunder GnRH dan efek FSH lemah (akibat sekresi hCG masif).

Daftar Pustaka
1. Pramita D, Batubara JR. Pubertas terlambat pada thalassemia mayor. Dalam : Sari Pediatri,
2003, 59(1) : 4-11.
2. Muller HL. Craniopharyngioma. In : Endocrine Reviews, 2014, 35(3) : 513-543.
3. Cukier P, et al. The benign spectrum of hypothalamic hamartomas: Infrequent epilepsy and
normal cognition in patients presenting with central precocious puberty. Seizure 22 (2013) : 28

32.
4. Stephen MD, Zage PE, Waguespack SG. Gonadotropin-Dependent Precocious Puberty:
Neoplastic Causes and Endocrine Considerations. International Journal of Pediatric
Endocrinology Volume 2010, p 1-14.