BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A.

Loperamide
1.
Farmasi farmakologi
a. Sifat Fisiko-Kimia dan Rumus Kimia Obat
Loperamid merupakan obat golongan agonis opioid bebas yang tidak bisa

melewati sawar darah otak serta tidak memiliki sifat analgesik atau potensi
menimbulkan kecanduan (Katzung,2010). Loperamid Hidroklorida : berwarna
putih dan hampir berbetnuk bubuk putih. Memiliki sifat polimorfisme. Sedikit
larut dalam air; bebas larut dalam alkohol, cloroform dan metil alkohol. sangat
sedikit larut dalam isopropil alkohol (Sweetman,2009).

Sumber: Sweetman,2009
Gambar II.1 Rumus Kimia Loperamide
b. Farmasi Umum
Terdapat sediaan tablet loperamid hcl 2mg (ISO,2016) dan sirup 1mg/5ml
(Dewoto,2012).
Dosis perhari biasanya 4-8 mg (dewoto,2012). Dosis anak sampi 8 tahun
0,1/kg/kali diminum dua sampai tiga kali sehari. Anak-anak 8-12 tahun : pertama
kali 2 mg maksimal 8-12 mg. Tidak boleh diberikan pada anak usia dibawah 2
tahun, karena fungsi hatinya belum berkembang karena obat ini dikonjugasi di
hati (Tjay dan Raharja, 2015).
Diare akut
Dosis awal yang biasa untuk orang dewasa 4 mg diikuti oleh 2 mg setelah
tinja agak lembek dosis maksimum 16 mg sehari-hari. Dosis harian adalah 6-8
4

mg. Di Inggris, tidak disarankan untuk anak di bawah usia 4 tahun. Dosis yang
disarankan untuk anak yang lebih tua: 4 sampai 8 tahun, 1 mg tiga atau empat kali
sehari lama terapi 3 hari, 9 sampai 12 tahun, 2 mg empat kali setiap hari selama 5
hari. Di Amerika Serikat, loperamide tidak direkomendasikan untuk anak-anak di
bawah usia 2 tahun dan dosis awal 1 mg tiga kali sehari disarankan untuk anak
usia 2 sampai 5 tahun (Sweetman,2009). Di Indonesa anak dibawah 2 tahun tidak
disarankan menggunakan loperamid (Tjay dan Raharja, 2015).
Diare Kronik (Sweetman,2009).
Dosis awal yang biasa untuk orang dewasa adalah 4 sampai 8 mg sehari
dalam dosis terbagi dan disesuaikan sesuai kondisinya, dosis 16 mg setiap hari
tidak boleh melebihi. Jika tidak ada perbaikan setelah pengobatan dengan 16 mg
sehari selama setidaknya 10 hari, penggunaan lebih lanjut tidak mungkin ada
manfaatnya.
Loperamide hidroklorida:
1 bulan sampai 1 tahun: 100 sampai 200 mikrogram / kg dua kali sehari,
diberikan 30 menit sebelum makan, hingga maksimal dari 2 mg / kg sehari
dalam dosis terbagi bisa diberikam
1 sampai 12 tahun: 100 sampai 200 mikrogram / kg (maksimum dosis 2
mg) 3-4 kali sehari; hingga 1,25 mg / kg sehari dalam dosis terbagi
mungkin diperlukan, sampai maksimal 16 mg setiap hari
12 sampai 18 tahun: 2 sampai 4 mg dua sampai empat kali sehari, untuk
maksimum 16 mg sehari
Loperamide juga diberikan sebagai prodrug, loperamide oksida, yang
diubah menjadi loperamide di saluran gastrointestinal. Bisa diberikan untuk diare
akut dalam dosis 2 sampai 4 mg awalnya diikuti oleh 1 mg setelah masing-masing
sampai feses lembek, dosis maksimal 8 mg sehari.
c. Farmakologi Umum

Loperamid menginhibisi motilitas usus dan juga mengurangi sekresi

gastrointestinal. Diberikan sebagai antidiare (Sweetman,2009), karena mampu
menormalisaisi keseimbangan resorpasi dan sekresi dari sel-sel mukosa yaitu
memulihkan sel-sel yang mengalami hiperskresi (Tjay dan Raharja, 2015), dan
bisa juga untuk manajemen koleostomi dan ileostomi untuk mengurangi volume
(Sweetman,2009). Memilki kasiat obstipasi kuat dengan mengurangi peristaltik
(Tjay dan Raharja, 2015). Indikasi pemberian loperamid yaitu diare kronik dan
akut yang tidak diketahui penyebabnya (ISO,2016).
Kontraindikasi hipersensitifitas loperamid, keadaan dimana konstipasi
harus di hindarkan (ISO,2016). Hati Loperamide tidak boleh digunakan ketika
penghambatan peristaltik harus dihindari, khususnya di mana ileus atau sembelit
terjadi, dan harus dihindari pada pasien dengan distensi abdomen, inflamatory
bowel disease atau antibiotik untuk mengobati colitis. Loperamide tidak boleh
digunakan sendiri pada pasien dengan disentri. Loperamide harus digunakan
dengan hati-hati pada pasien dengan kerusakan hati karena metabolisme lintas
pertama loperamid di hati. Hati-hati pada anak-anak karena lebih besar yang
variabilitas respon dalam kelompok usia ini; tidak dianjurkan untuk digunakan
pada bayi (Sweetman,2009). Hati-hati pada ibu menyusui karena distribusi
loperamid sampai air susu walaupun sedikit, tetapi belum ada laporan pengaruh
pada

bayi

yang

ibunya

meminum

loperamid

(American

Academy

Pediatrics,2001).
2. Farmakodinamik
Loperamide memperlambat motilitas saluran cerna dengan mempengaruhi
otot sirkular dan longitudinal usus. Obat ini berikatan dengan reseptor opioid
sehingga diduga efek konstipasinya diakibatkan oleh ikatan loperamid dengan
reseptor opioid (dewoto,2012).
3. Farmakokinetik
Sekitar 40% dari dosis loperamide dilaporkan diserap dari saluran
pencernaan untuk menjalani metabolisme lintas pertama di hati dan ekskresi

dalam faeces melalui empedu sebagai konjugat tidak aktif, ekskresi urin dengan
jumlah kecil. obat utuh sedikit yang mencapai sistemik sirkulasi. Loperamide
dimetabolisme menjadi desmethylloperamide melalui N-demetilasi. Sebuah invitro studi diketahui ini terjadi terutama melalui sitokrom isoenzim P450 CYP2C8
dan CYP3A4; CYP2B6 dan CYP2D6 juga berperan. Loperamide juga merupakan
substrat dari P-glycoprotein (Sweetman,2009). Waktu paruh sekitar 7-15 jam.
Bioavabilitas kecil karena mengalami metabolisme lintas pertama jadi yang
masuk kesirkulasi sitemik sekitar kurang lebih 1% (Tjay dan Raharja, 2015).
4. Toksisitas
Sakit perut atau kembung, mual, sembelit, mulut kering, pusing, kelelahan,
dan hipersensitivitas termasuk ruam kulit. Loperamide telah dikaitkan dengan
ileus paralitik, terutama pada bayi dan anak-anak, dan telah dilaokan adanya
kematian. Depresi SSP, yang anak-anak atau mereka dengan kerusakan hati
mungkin lebih sensitif, sembelit dan retensi urin juga terjadi. nalokson
hidroklorida telah direkomendasikan untuk pengobatan overdosis berat.
Toksisitas: megakolon toksik telah dilaporkan setelah penggunaan loperamide.
Efek yang parah dilaporkan pada anak-anak telah disertakan hilangnya kesadaran
dan delirium. Beberapa kasus lumpuh ileus juga terjadi pada anak-anak,beberapa
di antaranya adalah fatal (Sweetman,2009).
5. Interaksi Obat
Menurut sweetman 2009 loperamid menimbulkan peningkatan penyerapan
pada gastrointestinal dan menyebabkan interaksi dengan berbagai obat.
a. Antifungi
Sebuah studi farmakokinetik di 12 subyek sehat menemukan bahwa
itraconazole secara signifikan meningkatkan konsentrasi plasma puncak dan area
di bawah kurva konsentrasi waktu loperamide, dan juga memperpanjang paruh
loperamide. Itrakonazol juga menghambat metabolisme loperamide untuk Ndesmethylloperamide, menunjukkan bahwa metabolisme loperamide pada
manusia hampir sama dengan data in-vitro. Penggunaan itrakonazol dengan
gemfibrozil membuat paparan peningkatan sinergis loperamide (Niemi,2006).

b. Antiviral
Dalam sebuah penelitian, pemberian ritonavir secara peroral signifikan
meningkatkan bioavailabilitas loperamide, mungkin melalui penghambatan dari
sitokrom P450 isoenzim CYP3A4, dan tidak tentu seperti yang awalnya
seharusnya menghambat P-glikoprotein. Tidak ada efek samping yang serius
terjadi (Tayrouz, 2001).
c. Obat cardiovascular
Farmakokinetik di 12 sehat subyek menemukan bahwa gemfibrozil
meningkatkan konsentrasi puncak plasma secara signifikan dan area di bawah
kurva konsentrasi-waktu dari loperamide, dan juga memperpanjang paruh
loperamide. Gemfibrozil juga menghambat metabolisme loperamide untuk Ndesmethylloperamide. Menggunakan dari gemfibrozil dengan itrakonazol secara
sinergis dapat menyebabkan peningkatan paparan loperamide. Gunakan dengan
kotrimoksazol untuk meningkatkan bioavailabilitas dari loperamide, menghambat
pertama-pass nya metabolisme (Niemi,2006).
d. Kotrimoxazole
Jika digunakan dengan kotrimoksazol menyebabkan peningkatkan
bioavailabilitas dari loperamide, tampaknya dengan menghambat metabolisme
lintas pertamanya (Kamali,1996).
e. Quinidine
Sebuah penelitian menemukan bahwa pemberian quinidine dengan
loperamide menyebabkan depresi pernafasan pada 8 subyek sehat, ketika
diberikan dengan plasebo, loperamide tidak menyebabkan depresi pernafasan.
Penghambatan P-glikoprotein oleh quinidine telah meningkatkan masuknya
loperamide ke SSP (Sadeque,2000).
B.

Racecadotril
1. Farmasi farmakologi
a. Sifat Fisiko-Kimia dan Rumus Kimia Obat

Sebuah bubuk putih. Tidak larut dalam air, bebas larut dalam metil
alkoholdan dalam diklorometana (Sweetman,2009). Sebelumnya dikenal sebagai
acetorphan yaitu prodrug yang diubah menjadi metabolit thiorphan aktif. Asetilthiorphan adalah metabolit aktif lain racecadotril tetapi hanya menghasilkan
penghambatan potensi endopeptidase netral rendah. Racecadotril memiliki
stereoisomer, dan S dan R-isomer dari racecadotril diberi nama ecadotril dan
retorphan, masing-masing (Eberlin,Muck dan Michael,2012).

Sumber : Sweetman 2009

Gambar II.2 Rumus Kimia Rececadotril
b. Farmasi Umum
Racecadotril diberikan peroral dengan dosis 100 mg diberikan tiga kali
sehari

sebelum

makan

hingga

tujuh

hari

untuk

gejala

diare

akut.

(Sweetman,2009). Aman diberikan untuk anak umur 3-35 bulan dengan dosis 1,5
mg/kg/kali diberikan setiap 8 jam (Eberlin,Muck dan Michael,2012).
c. Farmakologi Umum
Racecadotril merupakanagen antisekresi yang dapat mencegah kehilangan
cairan atau elektrolit dari usus akibat diare akut. Racecadotril bisa digunakan
untuk diare akut dan diare yang disebabkan oleh rotavirus negatif maupun positif
(Lindo, et al.,2000). Bentuk s dari racecadotril atau ecadotril telah diteliti untuk
obat hipertensi dan gagal jantung (Sweetman,2009).
Analgesik
Racecadotril memiliki efek analgesik langsung dan dapat meningkatkan
efek analgesik dari beberapa jenis obat lain di tapi tidak semua model rasa sakit,
namun studi terbatas pada pemberian parenteral. Mirip dengan agonis reseptor
opioid, analgesia racecadotril diinduksi dapat menjalani desensitisasi pada

10

paparan jangka panjang tetapi meskipun kedua efek morfin dan racecadotril
melibatkan reseptor opioid, mereka tidak menunjukkan cross-desensitisasi (Lindo,
et al.,2000).
Cardiovaskular
Kebanyakan efek dari racecadotril dan metabolitnya dalam sistem
kardiovaskular tampaknya sebagian besar dimediasi oleh penghambatan degradasi
peptida natriuretik. Racecadotril memiliki efek diuresis hal ini disertai dengan
laju filtrasi glomerulus meningkat dan menurunkan aliran darah ginjal sedangkan
konsentrasi aldosteron plasma, aktivitas renin, dan berarti tekanan darah arteri
tidak diubah (Lindo, et al.,2000).
2. Farmakodinamik
Racecadotril merupakanagen antisekresi yang dapat mencegah kehilangan
cairan atau elektrolit dari usus akibat diare akut. Racecadotril bekerja dengan
menghambat enzim enkephalinase, dengan menghambat enzim ini, racecadotril
mencegah inaktivasi enkephalins endogen dan memperpanjang tindakan
fisiologis. Enkephalins bertindak sebagai neurotransmitter dalam saluran
pencernaan dengan mengaktifkan reseptor d-opiat dan dengan demikian dapat
mengurangi tingkat AMP siklik. Hasilnya ialah berupa pengurangan sekresi air
dan elektrolit tanpa efek mempengaruhi motilitas usus (Lindo, et al.,2000).
3. Farmakokinetik
Racecadotril cepat diserap setelah pemberian oral. Setelah pemberian
racecadotril oral cepat dan efektif dimetabolisme menjadi metabolit aktif di
thiorphan terjadi di hati yang merupakan spesies dominan terdeteksi dalam
plasma, Thiorphan memiliki ikatan protein plasma sekitar 90%. Memiliki waktu
paruh sekitar 3 jam. Distribusi tidak menjapai ssp tetapi jika diberikan secara
parenteral bisa mecapai ssp. Eksresi di urine dan feses (Eberlin,Muck dan
Michael,2012).
4. Toksisitas

11

Dari berbagai penelitian belum ditemukan toksisitas hingga dosis 2000

mg/kg (Maertins et al., 2000). Pada tikus tidak ada toksisitas yang jelas diamati
pada pengobatan dengan 50 mg/racecadotril kg selama 10 hari (Lecomte et al.,
1986). Dalam sebuah penelitian dengan babi gnotobiotic baru lahir dosis oral 130
mg/ racecadotril kg ada tanda-tanda neurotoksisitas dan tidak ada kematian,
sedangkan dosis tinggi setara dengan 5 mg/kg loperamide mengakibatkan
kematian di tiga dari empat anak babi (Duval-Ilfah et al., 1999). Dalam monyet 12
bulan pengobatan dengan sampai 100 kali dosis manusia terapi tidak
menghasilkan efek toksik, dosis tunggal hingga 2000 mg telah diberikan pada
sukarelawan sehat tanpa efek samping (Lecomte, 2000).
Beberapa studi telah secara khusus mengeksplorasi efek samping potensial
yang berhubungan dengan fungsi saluran napas, pernapasan dan alergi. Pada
manusia 200 mg racecadotril meningkatkan respon ke substansi P dalam asma
(Nichol et al., 1992), dan dosis 300 mg racecadotril ditingkatkan substansi Pdiinduksi penurunan penciuman pada subyek sehat dan pada rhinitis alergi ( Lurie
et al., 1994). Ada satu laporan kasus seorang anak 3 tahun dengan berat 20 kg dan
pelaporan edema umum dengan gatal-gatal dan aphonia setelah 2 hari pengobatan
dengan 30 mg racecadotril, pada pengujian tambahan ini diklasifikasikan sebagai
respon hipersensitivitas non-alergi (Nucera et al., 2006). Sementara depresi
pernafasan adalah efek khas agonis reseptor opioid langsung dengan penetrasi ke
sistem saraf pusat seperti morfin, tidak ada depresi pernafasan tercatat dengan i.v.
akut atau i.p. dosis racecadotril hingga 100 mg / kg pada tikus (Lecomte et al.,
1986).
Akhirnya, ada beberapa temuan terisolasi dari studi hewan. Pada tikus
racecadotril dan thiorphan dilaporkan dapat meningkatkan durasi tapi tidak
frekuensi kontraksi uterus (Adjroud, 1995). Namun, penelitian ini sulit untuk
menempatkan dalam konteks seperti tidak ada efek samping yang sesuai telah
dilaporkan pada pasien. Dengan demikian, studi non-klinis dan klinis secara
keseluruhan menunjukkan bahwa racecadotril adalah obat yang aman dengan
profil tolerabilitas keseluruhan mirip dengan plasebo.

12

5. Interaksi
Pada tikus angiotensin converting enzyme inhibitor captopril diproduksi
ekstravasasi plasma merupakan efek dari racecadotril, sementara racecadotril
meningkatkan respon captopril (Sulpizio et al., 2004).