A.

Definisi
Sindrom Cushing

adalah gangguan hormonal yang disebabkan kortisol plasma

berlebihan dalam tubuh (hiperkortisolisme), baik oleh pemberian glukokortikoid

jangka

panjang dalam dosis farmakologik (iatrogen) atau oleh sekresi kortisol yang berlebihan akibat
gangguan aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal (spontan).
B. Klasifikasi
Sindrom Cushing dapat dibagi menjadi dua jenis, yaitu :
a. Dependen ACTH, yang terdiri atas :
Hiperfungsi korteks adrenal tumor.
Sindrom ACTH ektopik.
b. Independen ACTH, yang terdiri atas :
Hiperplasi korteks adrenal autonom
Hiperfungsi korteks adrenal tumor ( adenoma dan karsinoma).
C. Etiologi
Penyebab sindrom Cushing dapat berupa :
a. Pemberian steroid eksogen
Pemberian steroid eksogen dapat menyebabkan terjadinya sindrom Cushing.
Gejala kelebihan glukokortikoid umumnya terjadi dengan pemberian steroid oral,
namun kadang-kadang suntikan steroid ke dalam sendi dan penggunaan inhaler steroid

juga dapat menyebabkan sindrom Cushing.

Pasien yang sedang mendapat terapi steroid dapat mengalami sindrom Cushing dengan

gangguan yang mencakup berbagai penyakit rematologi, paru, saraf, dan nefrologi.
Pasien yang telah mengalami transplantasi organ juga beresiko terkena sindrom
Cushing karena steroid eksogen diperlukan sebagai bagian dari rejimen obat
antipenolakan.

b. Overproduksi glukokortikoid endogen

Adenoma penghasil ACTH hipofisis
Adenoma hipofisis yang mensekresi ACTH berasal dari corticotrophs di
hipofisis anterior.

 ACTH yang disekresi oleh corticotrophs dilepaskan ke dalam sirkulasi dan

bekerja pada korteks adrenal untuk menghasilkan hiperplasia dan merangsang
sekresi steroid adrenal.
Adenoma yang besar dapat menyebabkan hilangnya produksi hormon lainnya
dari hipofisis anterior (TSH, FSH, LH, hormon pertumbuhan, dan prolaktin)
dan

hormon

Adrenal lesi Primer

Overproduksi

vasopresin

di

hipofisis

posterior.

glucocorticoids dapat disebabkan adanya adenoma adrenal,

karsinoma adrenal, macronodular atau hiperplasia adrenal micronodular. Para

zona fasciculata dan reticularis zona lapisan korteks adrenal biasanya
menghasilkan glukokortikoid dan androgen.
Kompleks Carney adalah bentuk familial micronodular hiperplasia kelenjar
adrenal. Ini merupakan gangguan dominan autosomal dan ACTH

yang

menyebabkan sindrom Cushing independen. Hiperpigmentasi merupakan salah

satu ciri gangguan tersebut.
c. Ektopik ACTH kadang-kadang disekresi oleh sel oat atau small-cell lung tumors atau
oleh tumor karsinoid.

D. Manifestasi Klinis
Pasien dengan sindrom Cushing dapat mengeluhkan berat badannya bertambah, terutama

di wajah, daerah supraclavicula, punggung atas, dan dada.

Pasien sering melihat perubahan di kulit mereka, termasuk stretch mark ungu, mudah

memar, dan tanda-tanda lain dari kulit yang menipis.

Karena kelemahan otot proksimal yang progresif, pasien mungkin mengalami kesulitan

naik tangga, keluar dari kursi yang rendah, dan mengangkat tangan mereka.
Haid tidak teratur, amenore, infertilitas, dan penurunan libido dapat terjadi pada wanita
karena inhibisi sekresi berdenyut dari luteinizing hormon (LH) dan follicle-stimulating
hormone (FSH), yang kemungkinan disebabkan gangguan luteinizing hormone-releasing

hormone (LHRH).
Pada pria, penghambatan LHRH dan FSH / LH fungsi dapat menyebabkan penurunan

libido dan impotensi.

Masalah-masalah psikologis seperti depresi, disfungsi kognitif, dan emosional.

Memburuknya hipertensi dan diabetes mellitus, kesulitan dengan penyembuhan luka,

peningkatan infeksi, osteopenia, dan osteoporosis sehingga dapat terjadi fraktur.

Pasien dengan tumor pituitari yang menghasilkan ACTH (penyakit Cushing) dapat

mengeluh sakit kepala, poliuria dan nokturia, masalah penglihatan, atau galaktorea.
Gejala kelebihan glukokortikoid dalam hubungannya dengan virilisasi pada wanita atau
feminisasi pada pria menunjukkan sebuah karsinoma adrenal sebagai penyebab dari
sindrom Cushing.

Pada pemeriksaan fisik akan didapatkan :

Obesitas
Pasien mengalami peningkatan jaringan adiposa di wajah (moon face), punggung atas di
pangkal leher (buffalo hump), dan di atas klavikula (bantalan lemak supraklavikularis).
obesitas sentral dengan jaringan adiposa meningkat di mediastinum dan peritoneum;
peningkatan ratio pinggang-pinggul yakni > 1 pada pria dan

> 0,8 pada wanita. Hasil

CT scan abdomen, menunjukkan peningkatan lemak visceral yang jelas.

Kulit
Facial plethora terutama di pipi.
Violaceous striae (striae ungu) > 0,5 cm, umumnya di abdomen, pantat, punggung
bawah, paha atas, lengan atas, dan payudara.
Terdapat ekimosis.
Pasien dapat mempunyai telangiectasias dan purpura.
Atrofi cutaneous dengan eksposur jaringan vaskular subkutan dan kulit tenting .
Kelebihan glucocorticoid menyebabkan peningkatan lanugo facial hair.
Acanthosis nigricans, yang berhubungan dengan resistensi insulin dan hiperinsulinisme .
Umumnya ditemukan di axila, siku, leher, dan di bawah payudara.

Jantung dan renal

Hipertensi dan

edema

dapat

terjadi

karena

mineralokortikoid menuju natrium dan retensi air.

aktivasi

kortisol

dari reseptor

Gastroenterologi
Ulkus peptikum dapat terjadi dengan atau tanpa gejala. Khususnya pada risiko pasien
yang diberi dosis tinggi glukokortikoid.

Endokrin
Galaktore

dapat

terjadi

ketika tumor hipofisis anterior menghambat tangkai

hipofisis yang mengarah ke tingkat prolaktin tinggi.

Rendahnya kadar testosteron pada pria dapat mengakibatkan penurunan volume
testis dari penghambatan LHRH dan LH / FSH fungsi.

Rangka / otot
Dapat terjadi kelemahan otot proksimal.
Terjadinya osteoporosis dapat menyebabkan patah tulang, kyphosis, kehilangan tinggi,
dan nyeri tulang rangka aksial.

Tanda klinis pada sindrom cushing berdasarkan frekuensi penderitanya :

Tanda Klinik Sindrom Cushing
Tipikal habitus
Berat badan bertambah
Lemah dan lelah
Hipertensi (TD> 150/90 mmHg)
Hirsutisme
Amenore
Striae Kutan
Perubahan personal
Ekimosis
Edema
Poliura, polidipsi
Hipertrofi klitoris
Physical findings in Cushing syndrome.

Frekuensi Penderita (%)

97
9
87
82
80
77
67
66
65
62
23
19

E. Patofisiologi
Secara fisiologis hipotalamus berada di otak dan kelenjar hipofisis berada tepat di
bawahny. Inti paraventrikular (PVN) dari hipotalamus melepaskan Corticotrophin-releasing
hormone (CRH), yang merangsang kelenjar hipofisis untuk melepaskan adrenocorticotropin
(ACTH). ACTH bergerak melalui darah ke kelenjar adrenal kemudian merangsang pelepasan
kortisol. Kortisol disekresi oleh korteks kelenjar adrenal dari daerah yang

disebut

zona

fasciculata sebagai respons terhadap ACTH. Peningkatan kadar kortisol menyebabkan umpan
balik negatif (negative feedback) pada hipofisis sehingga menurunkan jumlah ACTH yang
dilepaskan dari kelenjar hipofisis. 5
Sindrom Cushing mengacu terhadap kelebihan kortisol berdasarkan etiologi apapun,
baik kelebihan kadar pemberian glukokortikoid eksogen ataupun overproduksi kortisol endogen.
Overproduksi glukokortikoid endogen atau hiperkortisolisme yang independen ACTH biasanya
disebabkan oleh neoplasma yang mensekresi kortisol dalam korteks kelenjar adrenal (neoplasma
adrenocortical primer).

Biasanya merupakan sebuah adenoma dan jarang karsinoma.5

Adenoma ini menyebabkan kadar kortisol dalam darah sangat tinggi, terjadinya umpan balik
negatif terhadap hipofisis dari tingkat kortisol yang tinggi akan menyebabkan tingkat ACTH
sangat rendah.5
Pada kasus lain dengan dependen ACTH,

sindrom Cushing hanya merujuk kepada

hiperkortisolisme sekunder akibat produksi berlebihan ACTH dari corticotrophic pituitary

adenoma. Hal ini menyebabkan kadar ACTH dalam darah meningkat bersamaan dengan
kortisol dari kelenjar adrenal. Kadar ACTH tetap tinggi karena tumor menyebabkan hipofisis
menjadi tidak responsif terhadap umpan balik negatif dari kadar kortisol

yang

tinggi. 5

ACTH juga dapat disekresi berlebihan pada pasien-pasien dengan neoplasma yang memiliki
kapasitas untuk menyintesis dan melepaskan peptida mirip ACTH baik secara kimia maupun
fisiologik. ACTH berlebihan yang dihasilkan dalam keadaan ini menyebabkan rangsangan yang

berlebihan terhadap sekresi kortisol oleh korteks adrenal dan disebabkan oleh penekanan
pelepasan ACTH hipofisis. Jadi, kadar ACTH yang tinggi pada penderita ini berasal dari
neoplasma dan bukan dari kelenjar hipofisisnya.
Sejumlah besar neoplasma dapat menyebabkan sekresi ektopik ACTH. Neoplasmaneoplasma ini biasanya berkembang dari jaringan-jaringan yang berasal dari lapisan
neuroektodermal selama perkembangan embrional. Karsinoma sel oat paru, karsinoid bronkus,
timoma, dan tumor sel-sel pulau di pankreas, merupakan contoh-contoh yang paling sering
ditemukan. Beberapa tumor ini mampu menyekresi CRH ektopik. Pada keadaan ini, CRH
ektopik merangsang sekresi ACTH hipofisis, yang menyebabkan terjadinya sekresi kortisol
secara berlebihan oleh korteks adrenal. Jenis

sindrom

Cushing

yang disebabkan oleh

sekresi ACTH yang berlebihan -hipofisis atau ektopik- seringkali disertai hiperpigmentasi.
Hiperpigmentasi ini disebabkan oleh sekresi peptida yang berhubungan dengan ACTH dan
kerusakan bagian-bagian ACTH yang memiliki aktivitas melanotropik. Pigmentasi terdapat pada
kulit dan selaput lendir.2
Hiperplasia

bilateral micronodular

dan

hiperplasia

macronodular

merupakan

penyebab Cushing sindrom yang langka. Sindrom Cushing juga merupakan penyakit autoimun
pertama kali diidentifikasi pada manusia.

F. Pemeriksaan Penunjang
Pemeriksaan kadar ACTH plasma dapat digunakan untuk membedakan berbagai
penyebab Sindrom Cushing, terutama memisahkan penyebab dependen ACTH dan independen
ACTH. Pada sindrom ACTH ektopik,kadar ACTH bisa jadi meningkat > 110 pmol/L
(500pg/mL), dan pada kebanyakan pasien, kadar ACTH berada di atas 0 pmol/L (200pg/mL).
Pada sindrom Cushing sebagai akibat mikroadenoma atau disfungsi hopotalamik pituitari, kadar
ACTH berkisar 6-30pmol/L (30-150pg/mL) [normal : < 1 pmol/L (< 60pg/mL) ].
Pada pemeriksaan laboratorium juga biasanya ditemukan leukositosis dengan
granulositosis dan limpopenia relatif. Hipokalemia, hipokloremi, dan alkalosis metabolik
biasanya ditemukan pada kasus ACTH ektopik.
Diagnosis adenoma adrenal yang menghasilkan kortisol disangkakan dengan peningkatan
tidak proporsional kadar kortisol bebas basal urin dengan hanya perubahan sedang pada 17-

ketosteroid urin atau DHEA sulfat plasma. Sekresi estrogen adrenal menurun pada pasien ini
sehubungan dengan supresi ACTH yang diinduksi kortisol dan involusi zona retikularis yang
menghasilkan androgen. 7
Pemeriksaan radiologik untuk memeriksa adrenal adalah pencitraan tomografi komputer
(CT Scan) abdomen. CT Scan bernilai untuk menentukan lokalisasi tumor adrenal dan untuk
mendiagnosis hiperplasia bilateral.

CT scan resolusi tinggi pada kelenjar hipofisis dapat

menunjukkan daerah-daerah dengan penurunan atau peningkatan densitas yang konsisten dengan
mikroadenoma pada sekitar 30% dari penderita-penderita ini. CT scan kelenjar adrenal biasanya
menunjukkan pembesaran adrenal pada pasien dengan sindrom Cushing dependen ACTH dan
Tanda Klinik

massa adrenal pada pasien dengan adenoma

atau karsinoma adrenal.
Osteoporosis
DM
Hipertensi diastolik
Adipositas sentral
Hirsutisme dan amenore

Tes Skrining
Kortisol plasma pada jam 08.00 > 10nmol/L
(5g/dL) setelah 1 mg dexamethason pada tengah malam ; kortisol bebas urin > 275 nmol/L (100 g/hari)

Tes supresi dexamethason

Respon kortisol pada hari ke-2 menjadi 0,5 mg /6jam

Respon normal

Respon abnormal
Sindrom Cushing

G. Diagnosis
Alur diagnosis untuk mengevaluasi pasien tersangka menderita sindrom Cushing. 1 7

Supresi
Tidak ada respon
Hiperplasi adrenal sekunder terhadap
Hiperplasi
sekresi ACTH
adrenal
hipofisis
sekunder terhadap tumor yang menghasilkan AC
Neoplasia adrenal

ACTH tinggi
ACTH rendah
Hiperplasi adrenal sekunder terhadap tumor yang menghasilkan
Neoplasia
ACTHadrenal

Positif
Adenoma hipofisis

Negatif
Tumor ektopik

Tinggi> 6cm Normal-rendah (<3cm)

Karsinoma adrenal
Adenoma adrenal

Respon kortisol pada hari ke-2

supresi dexa (2mg/6jam)

H. Penatalaksanaan
Neoplasma Adrenal
Bila diagnosis adenoma atau karsinoma ditegakkan, dilakukan eksplorasi adrenal dengan
eksisi tumor. Oleh karena kemungkinan atrofi adrenal kontralateral, pasien diobati pra- dan
pascaoperatif jika akan dilakukan adrenalektomi total, bila disangkakan lesi unilateral, rutin
menjalani tindakan bedah efektif sama dengan pasien Addison. Obat utama untuk pengobatan
karsinoma kortikoadrenal adalah mitotan (o,p-DDD), isomer dari insektisida DDT. Obat ini
menekan produksi kortisol dan menurunkan kadar kortisol plasma dan urin. Obat ini biasanya
diberikan dalam dosis terbagi tiga sampai empat kali sehari, dengan dosis ditingkatkan secara
bertahap menjadi 8 sampai 10g per hari. Pada kebanyakan pasien, mitotan hanya menghambat
steroidogenesis dan tidak menyebabkan regresi metastasis tumor.

Hiperplasia Bilateral
Pasien dengan hiperplasia bilateral mengalami peningkatan kadar ACTH absolut atau
relatif. Terapi harus ditujukan untuk mengurangi kadar ACTH, pengobatan ideal adalah
pengangkatan. Kadang-kadang eksisi tidak memungkinkan oleh karena penyakit sudah lanjut.
Pada keadaan ini, medik atau adrenalektomi bisa memperbaiki hiperkortisolisme. Penghambatan
steroidogenesis juga bisa diindikasikan pada subjek cushingoid berat sebelum intervensi
pembedahan. Adrenalektomi kimiawi mungkin lebih unggul dengan pemberian penghambat
steroidogenesis ketokonazol (600-1200 mg/hari). Mitotan (2-3 g/hari) dan penghambat sintesis
steroid aminoglutetimid (1 g/hari) dan metiraponi (2-3 g/hari) mungkin efektif secara tunggal
atau kombinasi.
I. Komplikasi
Sindrom Cushing, jika tidak diobati, menghasilkan morbiditas serius dan bahkan kematian.
Pasien mungkin menderita dari salah satu komplikasi hipertensi atau diabetes. Kerentanan
terhadap infeksi meningkat. Kompresi patah tulang belakang osteoporosis dan nekrosis aseptik
kepala femoral dapat menyebabkan kecacatan. Nefrolisiasis dan psikosis dapat terjadi. Setelah
adrenalektomi bilateral, seorang dengan adenoma hipofisis dapat memperbesar progresifitas,
menyebabkan kerusakan lokal (misalnya, penurunan bidang visual) dan hiperpigmentasi;
komplikasi ini dikenal sebagai sindrom Nelson.
J. Prognosis
Adenoma adrenal yang berhasil diobati dengan pembedahan mempunyai prognosis baik
dan tidak mungkin kekambuhan terjadi. Prognosis bergantung pada efek jangka lama dari
kelebihan kortisol sebelum pengobatan, terutama aterosklerosis dan osteoporosis.
Prognosis karsinoma adrenal adalah amat jelek, disamping pembedahan. Laporan-laporan
memberi kesan survival 5 tahun sebesar 22 % dan waktu tengah survival adalah 1 bulan. Usia
kurang 0 tahun dan jauhnya metastasis berhubungan dengan prognosis yang jelek.

BAB III
KESIMPULAN

Sindrom Cushing

adalah gangguan hormonal yang disebabkan kortisol plasma

berlebihan dalam tubuh (hiperkortisolisme), baik oleh pemberian glukokortikoid

jangka

panjang dalam dosis farmakologik (iatrogen) atau oleh sekresi kortisol yang berlebihan akibat
gangguan aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal (spontan).
jenis, yaitu Dependen ACTH dan Independen ACTH.

2.

Sindrom ini dibagi menjadi dua

Penyebab dari sindrom Cushing dapat

berasal dari pemberian steroid eksogen, overproduksi glukokortikoid endogen karena adenoma
penghasil ACTH hipofisis maupun adrenal lesi primer, dan ektopik ACTH. Manifestasi klinis
yang dapat ditemukan pada penderita penyakit ini antara lain : penumpukan lemak pada wajah,
sehingga tampak gambaran moon face, obesitas sentral, lemah dan lelah, hipertensi (TD>
150/90), hirsutisme, amenore, striae kutan, ekimosis, edema, poliura, polidipsi, dan hipertrofi
klitoris.

Secara patofisiologi,

sindrom Cushing mengacu terhadap

kelebihan kortisol

berdasarkan etiologi apapun, Peningkatan kadar kortisol menyebabkan umpan balik negatif
(negative feedback) pada hipofisis sehingga menurunkan jumlah ACTH yang dilepaskan dari
kelenjar hipofisis. 5 Namun pada kasus lain, kadar ACTH dalam darah meningkat bersamaan
dengan kortisol dari kelenjar adrenal. Kadar ACTH tetap tinggi karena tumor menyebabkan
hipofisis menjadi tidak responsif terhadap umpan balik negatif dari kadar kortisol

yang

tinggi.5 Salah satu tumor yang berperan adalah corticotrophic pituitary adenoma. Penegakkan
diagnosis sindrom cushing didapat dari tanda-tanda klinis ditambah dengan pemeriksaan
penunjang.

Pemeriksaan kadar ACTH plasma dapat digunakan untuk membedakan berbagai

penyebab Sindrom Cushing, terutama memisahkan penyebab dependen ACTH dan independen
ACTH.1 Pencitraan yang biasanya dilakukan adalah CT scan kelenjar adrenal. CT scan kelenjar

adrenal biasanya menunjukkan pembesaran adrenal pada pasien dengan sindrom Cushing
dependen ACTH dan massa adrenal pada pasien dengan adenoma atau karsinoma adrenal.
Penatalaksanaan yang diberikan tergantung etiologinya, sebagai contoh bila diagnosis
adenoma atau karsinoma ditegakkan, maka dapat dilakukan eksplorasi adrenal dengan eksisi
tumor. Sindrom Cushing,

jika tidak diobati, menghasilkan morbiditas serius dan bahkan

kematian. Pasien mungkin menderita dari salah satu komplikasi hipertensi atau diabetes.
Kerentanan terhadap infeksi meningkat. Kompresi patah tulang belakang osteoporosis dan
nekrosis aseptik kepala femoral dapat menyebabkan kecacatan.

DAFTAR PUSTAKA

1. Piliang S, Bahri C. Hiperkortisolisme. In : Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid III.
Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam. Edisi IV FKUI. 2006.halm .
1979-1983.
2. Schteingart D. Gangguan Hipersekresi Adrenal. In : Price SA, Wilson LM, editors.
Patofisiologi Konsep Klinis Proses Penyakit. Ed 6. Vol 2. Jakarta: EGC; 2003.hlm.123712.
3. NIDDK. Cushing Syndrome. U.S Department of Health and Human Services. 2010 .
http://endocrine.niddk.nih.gov/pubs/cushings/Cushings_Syndrome_FS. pdf
4. Adler GK. Cushing Syndrome. Harvard Medical School. USA 2009. Available from
http://emedicine.medscape.com/article/117365.
5. The History of Cushings Disease: a controversial tale, J R Soc Med. 1991 June; 8(6):
363366
6. Stephen J, McPhess, Maxine A. Current Medical diagnosis and Treatment 2010. Chapter
26-Cushing Syndrome. McGraw-Hill : 2010
7. Gordon H, et al. Disorders of the Adrenal Cortex-Cushing syndrome. In: Kasper D, et al,
editors. Harrison Principle Of Internal Medicine Sixteenth Edition.Mc. Graw-Hill. New
York. USA 2005.hlm.213-2138