Metformin dibandingkan Insulin dalam Manajemen Pra-Gestational Diabetes Mellitus

di Kehamilan dan Gestational Diabetes Mellitus di Rumah Sakit Korle Bu

Pengajaran: Sebuah Uji Klinis Acak
Abstrak
Tujuan
Untuk menentukan apakah metformin monoterapi atau metformin dalam kombinasi
dengan insulin sama efektif sebagai monoterapi insulin pada kontrol glikemik pada
diabetes mellitus pada kehamilan antara Ghana.
metode
Ini adalah sebuah studi yang melibatkan 104 wanita hamil dengan diabetes mellitus
tipe 2 (DMT2) atau diabetes gestasional mellitus (GDM) pada 20-30 minggu
kehamilan. Peserta secara acak ke dalam metformin dan pengobatan insulin
kelompok. Mulai dosis metformin adalah 500 mg sekali sehari dan meningkat secara
bertahap selama dua (2) minggu, untuk memenuhi target glikemik. Insulin
ditambahkan jika target tidak bisa dihubungi pada metformin saja pada dosis
maksimum. Total dosis harian insulin premixed di inisiasi dihitung sebagai 0,3 IU / kg
berat badan dan dititrasi ke atas untuk mencapai kontrol glikemik. monitoring profil
glikemik dilakukan setiap dua minggu.
hasil
Dua jam pasca glukosa darah prandial (2HPG) tingkat secara signifikan lebih rendah
pada kelompok metformin dibandingkan kelompok insulin (p = 0,004).
Kesimpulan
Temuan penelitian ini menunjukkan bahwa metformin monoterapi efektif dalam
mencapai target glikemik dalam pengelolaan diabetes pada kehamilan. Hal ini lebih
efektif daripada insulin dalam menurunkan tingkat 2HPG.

pengantar
Diabetes mellitus (DM) adalah gangguan metabolisme dari beberapa etiologi yang
ditandai dengan, hiperglikemia kronik dengan gangguan karbohidrat, lemak dan
protein yang dihasilkan dari cacat pada sekresi insulin, kerja insulin, atau keduanya.
Kesehatan Organisasi Dunia (WHO) merekomendasikan bahwa Gestational diabetes
mellitus (GDM) didiagnosis ketika hiperglikemia adalah melihat untuk pertama
kalinya pada setiap tahap kehamilan dengan satu atau lebih dari nilai normal ab- ini
pada 75 g toleransi glukosa oral Test- puasa glukosa plasma 5,1-6,9 mmol / l, 1 jam
glukosa plasma 10,0 mmol / l atau 2- jam glukosa plasma 8,5-11,0 mmol / l.
Prevalensi diabetes mellitus di seluruh dunia diproyeksikan increase.There ada data
nasional tentang prevalensi DM di kalangan wanita hamil di Ghana. Data dari Greater
Accra memperkirakan prevalensi mentah diabetes mellitus antara populasi orang
dewasa sebagai 6,3%. Penggunaan insulin secara tradisional tinggal utama dalam
pengelolaan DM pada kehamilan tidak cukup dikendalikan pada diet dan olahraga.
Meskipun efektif, penggunaan insulin dikaitkan dengan beberapa kelemahan seperti
ketidaknyamanan suntikan berulang, biaya tinggi, masalah penyimpanan dan
hipoglikemia. Dalam satu studi Indian biaya insulin ditemukan menjadi sepuluh kali
lipat lebih tinggi dari metformin.
Metformin adalah agen lisan menjanjikan yang banyak digunakan untuk indikasi ini
di sejumlah negara. Ada bukti bahwa metformin merupakan agen hipoglikemik oral
yang efektif yang meningkatkan sensitivitas insulin. Metformin telah terbukti tidak
akan kalah dengan insulin untuk kontrol glikemik pada GDM. Meskipun temuan ini,
data uji coba terkontrol secara acak yang melibatkan metformin dan insulin dalam
pengelolaan Tipe 2 Diabetes Mellitus (DMT2) pada kehamilan dan GDM kurang
dalam populasi asli Afrika. The pharmacogenetics metformin tidak mendukung
ekstrapolasi dari hasil penelitian dari satu populasi yang lain. Ekskresi metformin
dipengaruhi secara signifikan oleh varian alel (SLC22A2) dan bisa mengakibatkan
kegagalan pengobatan atau toksisitas di pembawa alel ini, maka kebutuhan untuk
studi dalam populasi kami.
Bahan dan metode
Protokol untuk percobaan ini dan mendukung CONSORT checklist yang tersedia
sebagai informasi pendukung; melihat S1 Checklist dan S1 Protocol. Kami
melakukan acak, label sidang terbuka dirancang dengan maksud untuk mengobati
analisis di Unit Bersalin dan Diabetes Pusat Rumah Sakit Korle Bu Teaching.
Penelitian ini melibatkan baik pada pasien dan keluar pasien direkrut antara 1 Januari
2013 dan 31 Oktober 2013. Untuk satu set dari empat pasien terlihat di klinik untuk
pertama kalinya, mereka dibuat untuk pemungutan suara dengan memilih secara acak
satu kertas dengan masing-masing prasasti dari amplop buram. Ini ditugaskan peserta
untuk salah satu dari dua kelompok pengobatan insulin dan metformin. Urutan
memilih berada di urutan di mana mereka melaporkan ke klinik; "Pertama yang
melaporkan, pertama untuk memilih".
Perempuan berusia 18 sampai 45 tahun yang hamil dengan janin tunggal pada usia
kehamilan 20 sampai 30 minggu dan telah didiagnosis dengan DMT2 atau GDM dan
memenuhi kriteria Rumah Sakit untuk memulai terapi insulin dianggap mata pelajaran
yang memenuhi syarat. Usia kehamilan 20 minggu itu mudah terpilih sebagai entry
point karena pada lokasi penelitian, itu adalah dari usia kehamilan ini bahwa
perempuan tersebut akan disusun dalam sebuah klinik antenatal dengan kunjungan
yang dijadwalkan. Perempuan, yang ditemukan tidak menjadi diabetes pada usia
kehamilan 20 minggu, memiliki 75 g tes toleransi glukosa oral (OGTT) diulang pada

28 minggu kehamilan. Mereka yang didiagnosis pada usia kehamilan ini dilibatkan
dalam penelitian dan mereka yang diuji negatif dikeluarkan tanpa pengujian lebih
lanjut. Wanita yang sebelumnya didiagnosis dengan DMT2 dan terapi dikeluarkan
dari OGTT.
Diagnosis diabetes gestasional pra dibuat ketika konsentrasi glukosa plasma adalah 7
mmol / l setelah konsentrasi glukosa cepat atau plasma semalam adalah 11,1 mmol / l
2 jam setelah minum glukosa 75g. Kami mengadopsi rekomendasi ADA 2012 untuk
mendiagnosis GDM yang FBS> 5,1 mmol / l; 1HPG> 10,0 mmol / l atau 2HPG> 8,5
mmol / l. Diagnosa dibuat ketika satu atau lebih dari nilai-nilai ini terlampaui. Baru
klien didiagnosis dikelola diet dan olahraga dan ketika kontrol glikemik yang tidak
memuaskan, mereka kemudian direkrut ke dalam penelitian dan mengenakan protokol
pengobatan.
Kriteria eksklusi meliputi pasien dengan tipe 1 Diabetes Mellitus dan DMT2 yang
sebelumnya telah gagal untuk mencapai kontrol glikemik pada metformin monoterapi.
Pasien dengan alergi untuk metformin juga dikecualikan.
Menggunakan mean rumus dua sampel dan diasumsikan standar deviasi dari 6,2 0,6
mmol / l dan 6,4 0,9 mmol / l di metformin dan kelompok insulin masing-masing
dari studi sebelumnya ukuran sampel estimasi adalah 47 per kelompok. Kami
merekrut 52 di masing-masing kelompok untuk memungkinkan tingkat nonresponden 10%. Dari pra sidang memperkirakan perbedaan minimum di tingkat
2HPG rata-rata antara dua kelompok 4mg / dl (0,22 mmol / l) diperlukan untuk
memberikan kekuatan 80% untuk studi di tingkat signifikansi = 0,05 (dua sisi).
Perbedaan ini diasumsikan signifikan secara klinis.
Pada kelompok metformin, mulai dosis metformin adalah 500 mg sekali sehari dan
meningkat secara bertahap selama dua minggu. Dosis maksimum yang diizinkan per
protokol penelitian adalah 2500 mg per hari. Insulin ditambahkan jika target tidak
bisa dihubungi pada metformin saja pada dosis maksimum. Pengobatan target
glikemik dari FBS <5,5 mmol / L dan 2HPG <7.0mmol / L direkomendasikan oleh
Diabetes Australia di Masyarakat Kehamilan dipilih untuk penelitian ini.
Pada kelompok Insulin baik insulin larut dan insulin premixed yang diresepkan. Tidak
ada batasan merek. Kedua insulin premixed dan insulin larut diberikan subkutan di
daerah deltoid. Total dosis harian insulin premixed di inisiasi dihitung untuk sebagian
besar pasien 0,3 IU / kg berat badan. Namun untuk pasien yang dirawat dengan kadar
glukosa darah yang tinggi dan dikelola dalam skala geser dengan insulin larut dosis
mereka mulai didasarkan pada total kebutuhan sehari-hari. Dosis harian total
kemudian dibagi menjadi dua: dua pertiga dari dosis yang diberikan di pagi hari 30
menit sebelum sarapan dan sepertiga dari dosis harian yang diberikan di malam hari
30 menit sebelum makan malam. Total dosis insulin dititrasi untuk setiap pasien untuk
mencapai target glikemik di atas. Beberapa pasien gabungan kedua insulin larut
diberikan tiga kali sehari sebelum makan dengan insulin premixed secara teratur
untuk mencapai target kontrol glikemik
Pasien yang tidak mencapai target glikemik pada dosis pasien keluar setelah dua
upaya titrasi dirawat bangsal dan diperlakukan dengan insulin larut untuk menentukan
kebutuhan insulin optimal baru. Semua pasien dididik oleh kedua perawat dan dokter
saat masuk pada penyakit dan diri administrasi dosis yang benar insulin
sebelum dibuang.
Data demografi dasar dicatat. Subyek diikuti melalui kehamilan indeks mereka,
dengan glukosa darah dan berat badan ibu memantau setiap 2 minggu. Dosis
metformin atau insulin yang diperlukan untuk kontrol glikemik yang optimal bagi
setiap pasien dan peri-partum acara seperti usia kehamilan saat melahirkan, jenis

pengiriman, berat lahir janin, dan Neonatal Intensive Care Unit (NICU) penerimaan
yang diambil dari catatan pasien dan dianalisis. semua pasien
ditimbang.
glukosa darah pemantauan diri setiap hari didorong. Nilai-nilai yang digunakan dalam
analisis ini adalah bahwa dari hasil laboratorium dari Laboratorium Penelitian
Diabetes. Semua sampel laboratorium dianalisis di Laboratorium Penelitian Diabetes.
darah vena digunakan untuk analisis profil glukosa darah laboratorium. Analisis Puasa
Glukosa Darah (GDP), satu jam glukosa postprandial (1HPG), dua jam glukosa
postprandial (2HPG) dilakukan dengan menggunakan analisa kimia. Metode untuk
penentuan glukosa adalah enzimatik pengujian fotometri. pengukuran profil glikemik
tidak termasuk hemoglobin glikosilasi (HbA1c) tingkat untuk alasan logistik.
Semua analisa statistik dilakukan dengan menggunakan paket statistik untuk ilmu
sosial (SPSS) versi 16.0. Data diperiksa untuk asumsi normalitas (yaitu Shiparo-Wilk)
dan homogenitas varians (yaitu Uji Levene). Berarti antara dua kelompok
dibandingkan dengan menggunakan uji t dan perbedaan proporsi antara dua kelompok
menggunakan uji chi square. Perbedaan GDP, 1HPG dan 2HPG ditentukan oleh
campuran desain ulang ukuran ANOVA dengan 3 dalam faktor subjek dan satu di
antara faktor kelompok. Semua asumsi bertemu kecuali kebulatan tersebut. Dengan
demikian, koreksi Greenhouse Guisser digunakan dalam analisis. Jika perbedaan
terdeteksi analisis post hoc dilakukan dengan menggunakan tes t untuk menguji
perbedaan intragrup dan perbandingan antarkelompok. Uji Bonferoni digunakan
untuk mengatur untuk p-nilai. Sebuah p-value <0,05 dianggap signifikan.
pernyataan etika
Semua subjek memberikan persetujuan tertulis sebelum pendaftaran dan pasien yang
tidak memberikan izin dikeluarkan. Studi ini disetujui oleh Etis dan Protokol Ulasan
komite dari University of Ghana Medical School (nomor protokol: MS-Et / M.4 -P3.3
/ 2012-13) pada 21 Desember 2012 sebelum pendaftaran peserta dari 1 Januari 2013
sampai dengan 31 Oktober 2013. Pasien tindak lanjut selesai tanggal 15 Februari
2014. sidang ini terdaftar retro spectively dengan registry uji klinis Australia Selandia
Baru (ACTRN12614000942651). Keterlambatan mendaftar sidang itu karena kendala
keuangan. Para penulis menegaskan bahwa semua uji coba yang sedang berlangsung
dan terkait untuk obat ini / intervensi terdaftar.
hasil
Sebanyak 104 peserta dengan GDM & DMT2 yang terdaftar dalam penelitian ini.
Sembilan puluh persen dan 76% dari peserta dalam metformin dan insulin kelompok
masing-masing menyelesaikan studi. Empat peserta dalam kelompok metformin juga
menerima insulin (Gambar 1).
Kedua kelompok perlakuan dibandingkan dalam beberapa karakteristik demografi dan
pra-pendaftaran (Tabel 1). Tidak ada perbedaan yang signifikan diamati pada umur,
paritas, status perkawinan, BMI dan dua kategori berat badan pengobatan pra. Ada,
Namun, perbedaan yang signifikan dalam usia kehamilan pada saat pendaftaran
dengan kelompok metformin yang direkrut pada usia kehamilan lebih tinggi, p =
0,017. Tidak ada perbedaan signifikan yang diamati dalam klasifikasi diabetes antara
kedua kelompok pengobatan. Sekali lagi, tidak ada perbedaan signifikan yang diamati
dalam prevalensi kondisi komorbiditas dalam kehamilan indeks. Sejarah kebidanan
adalah lar Serupa di kedua mata pelajaran pengobatan groups.Two yang secara acak
menerima metformin memiliki insulin tambahan karena kesulitan dalam mencapai
target glikemik pada dosis maksimum. Jumlah ini dianggap terlalu kecil untuk analisis

komparatif terpisah sehubungan dengan dosis obat dengan kelompok perlakuan baik.
Mereka, bagaimanapun, dianalisis sebagai bagian dari pengobatan metformin arm.The
hasil utama dari penelitian ini, tingkat 2HPG secara signifikan lebih rendah pada
kelompok metformin dibandingkan kelompok insulin dengan nilai p sebesar 0,004.
Tingkat 2HPG menurun dari awal sampai istilah untuk kedua kelompok perlakuan
(Gambar 2). Sebuah analisis ukuran berulang varians, menggunakan koreksi
Greenhouser Guisser, menunjukkan bahwa ada perbedaan yang signifikan

dalam nilai-nilai 2HPG antara waktu yang berbeda pengukuran (F (2, 78) = 64,26, p
<0,0001). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam 2HPG ditemukan antara insulin
dan metformin kelompok terhadap waktu, (F (2, 78) = 3,031, p = 0,054). Namun,
kelompok metformin mengalami penurunan 1.21mol / L yang signifikan dalam 2HPG
dibandingkan dengan insulin (F (1, 79) = 9,169, p = 0,003). ukuran hasil sekunder
termasuk GDP, 1HPG, berat badan ibu, hasil kehamilan dan hasil fetoneonatal. Hanya
kontrol glikemik dibahas dalam publikasi ini.
Mean GDP dan 1HPG tingkat dari pendaftaran untuk jangka adalah serupa pada
kedua kelompok perlakuan dengan nilai p dari 0,928 dan 0,078 masing-masing.
Tingkat GDP menurun dari pendaftaran untuk jangka pada kedua kelompok (Gambar
3). Mean GDP untuk metformin tetap lebih rendah dari insulin dalam program studi
tetapi mereka mendekati pada titik keluar, tapi tidak ada perbedaan signifikan yang
diamati. Kecenderungan serupa diamati untuk 1HPG (Gambar 4).
Dosis median obat pada kedua kelompok meningkat dari pendaftaran untuk jangka.
Pada kelompok metformin dosis median meningkat dari 1000 mg setiap hari di bulan
pertama pendaftaran untuk 2000mg di jangka. Pada kelompok perlakuan insulin
kebutuhan insulin setiap hari rata-rata meningkat dari 30 IU sampai 43 IU.

Diskusi
Salah satu tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk mengetahui profil glukosa
darah pada wanita hamil dengan GDM atau DMT2 yang diobati dengan metformin
pada satu lengan dan bandingkan dengan profil dari wanita yang diobati dengan
insulin di lengan lainnya. Tingkat 2HPG secara signifikan lebih rendah pada
kelompok metformin dibandingkan kelompok insulin. Hal ini sesuai dengan hasil
percobaan yang lebih besar yang melibatkan para pasien GDM saja. Analisis lebih
lanjut dari pola kontrol glikemik dengan mengulangi analisis ukuran varians
menunjukkan bahwa ada perbedaan yang signifikan dalam nilai-nilai 2HPG

antara waktu yang berbeda pengukuran (baseline, satu bulan, jangka). Tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam 2HPG ditemukan antara insulin dan metformin
kelompok terhadap waktu karena kedua kelompok mengalami penurunan dari awal
sampai jangka. Namun, kelompok metformin memiliki 1,21 mmol drop / L yang
signifikan di 2HPG dibandingkan dengan insulin setelah sebulan pengobatan.
Penurunan ini lebih besar dari perkiraan pra-sidang kami 0,22 mmol / L
Kami menemukan mean GDP dan 1HPG tingkat dari pendaftaran untuk jangka sama
pada kedua kelompok perlakuan (Tabel 2). Ini setuju baik dengan hasil dari uji coba
con- besar secara acak dikendalikan hanya melibatkan pasien GDM. Tingkat GDP
menurun dari pendaftaran untuk jangka pada kedua kelompok. Tingkat GDP untuk
dua kelompok perlakuan dibandingkan pada awal dengan yang untuk metformin
menjadi sedikit lebih rendah dari insulin, tetapi mereka mendekati pada titik keluar.
Mean nilai 1HPG menunjukkan tren menurun pada kedua kelompok perlakuan. Tidak
ada perbedaan signifikan yang diamati setiap saat pengukuran antara kedua
kelompok. Kami menemukan metformin untuk menunjukkan glukosa darah efek

menurunkan lebih jelas selama 2 jam pasca periode prandial dari pos periode prandial
1 jam. Pengamatan ini perlu penelitian lebih lanjut.

Proporsi pra-kehamilan diabetes mellitus (DMT2) pada wanita hamil dengan Dialog
betes yang terdaftar dalam penelitian ini adalah 33,73%. Hal ini mirip dengan laporan
lain dari sub kawasan Afrika Barat [14]. Hal ini menunjukkan bahwa kontribusi dari
diabetes gestational pra beban keseluruhan diabetes pada kehamilan adalah signifikan.
Ia telah mengemukakan bahwa prevalensi diabetes mellitus tipe 2 meningkat pada
kelompok usia muda dan reproduksi. Pengasuh

harus menyadari sub kelompok ini dan dilengkapi dengan pengetahuan untuk
mengoptimalkan prasangka dan serta kontrol glikemik antenatal untuk memastikan
hasil yang baik bagi ibu dan bayi.
Usia kehamilan di mana GDM didiagnosa sangat penting. Hal ini karena perempuan,
di antaranya diagnosis diabetes mellitus dibuat untuk pertama kalinya di babak
pertama kehamilan, selalu menjadi diabetes setelah kehamilan. Mereka memiliki
insiden yang lebih tinggi dari komplikasi obstetri, berulang GDM pada kehamilan
berikutnya, dan pembangunan masa depan diabetes tipe 2. Dalam penelitian kami,
usia kehamilan saat pendaftaran tidak mungkin persis mewakili usia kehamilan di
diagnosis dalam banyak kasus. Hal ini karena untuk peserta dengan GDM, berikut
diagnosis yang paling pertama kali berhasil pada diet dan olahraga sebelum
pendaftaran jika kontrol glikemik tidak memuaskan. Ada juga bisa menjadi
keterlambatan dalam presentasi, diagnosis dan rujukan dari fasilitas kesehatan perifer
ke lokasi penelitian.
Dosis median obat pada kedua kelompok meningkat dari pendaftaran untuk jangka.
Ini mungkin merupakan cerminan dari sensitivitas insulin jatuh dengan memajukan
usia kehamilan.
Salah satu tujuan dari penelitian ini adalah untuk memperkirakan kebutuhan insulin
tambahan untuk pasien dalam kelompok metformin yang mungkin memerlukan
insulin untuk kontrol glukosa yang efektif. Hanya dua mata pelajaran yang secara
acak menerima metformin memiliki insulin tambahan karena kesulitan dalam
mencapai target glikemik pada dosis maksimum. Jumlah ini dianggap terlalu kecil.

Oleh karena itu analisis komparatif terhadap dosis dengan baik kelompok
perlakuan tidak dilakukan. Ini namun telah menunjukkan bahwa pasien yang
metformin membutuhkan insulin tambahan menggunakan dosis yang lebih kecil
dibandingkan dengan yang berhasil pada insulin saja. Dua mata pelajaran beralih dari
metformin terhadap insulin secara tidak sengaja karena kesalahan dokter.
Tanggapan dari populasi penelitian kami untuk metformin mirip dengan yang
dari penduduk mayoritas Eropa atau putih.
Penggunaan kedua DMT2 dan GDM pasien adalah kekuatan utama untuk
penelitian ini karena mencerminkan situasi kehidupan nyata. Kebanyakan penelitian
telah berfokus pada GDM saja.
Kurangnya menyilaukan adalah keterbatasan penelitian ini, namun, perbedaan
sifat fisik serta cara pemberian membuat menyilaukan sulit. Ini bisa menyebabkan
over estimasi efek metformin. Subjek dalam metformin pada lengan disukai
metformin karena diambil secara lisan dan tidak ingin beralih ke lengan insulin.
Keterbatasan lain untuk penelitian ini adalah tingkat erosi yang tinggi di lengan
insulin penelitian.
kesimpulan
Temuan penelitian ini menunjukkan bahwa metformin monoterapi mungkin sama
efektif dalam mencapai target glikemik dalam pengelolaan diabetes pada kehamilan.
Hal ini lebih efektif daripada insulin dalam menurunkan tingkat 2HPG
Kami merekomendasikan bahwa sampel besar berukuran percobaan terkontrol acak
dilakukan dengan panjang menindaklanjuti untuk sepenuhnya mengevaluasi efek
jangka panjang dari terapi metformin pada kedua anak dan ibu. Sebuah studi yang
lebih besar juga bisa mengevaluasi kepatuhan dan biaya manfaat serta mengobati
komplikasi ment dari dua modalitas pengobatan.