TICAGRELOR VS ASPIRIN PADA STROKE AKUT ATAU TRANSIENT

ISCHEMIC ATTACK

LATAR BELAKANG
Ticagrelor mungkin menjadi terapi antiplatelet lebih efektif daripada aspirin untuk
preven-tion stroke berulang dan kejadian kardiovaskular pada pasien dengan iskemia
serebral akut.
METODE
Kami melakukan double-blind, terkontrol internasional di 674 pusat di 33 negara, di
mana 13.199 pasien dengan stroke iskemik nonsevere atau berisiko tinggi transient
ischemic attack yang belum menerima intravena atau intraarterial throm-bolysis dan
tidak dianggap memiliki stroke kardioembolik yang berlari-domly ditugaskan dalam
waktu 24 jam setelah onset gejala, dalam rasio 1: 1, untuk menerima ticagrelor (180
mg dosis pada hari 1 diikuti oleh 90 mg dua kali sehari selama hari 2 sampai 90) atau
aspirin (300 mg pada hari 1 diikuti oleh 100 mg setiap hari selama hari 2 sampai 90).
Titik akhir primer adalah waktu untuk terjadinya stroke, infark miokard, atau
kematian dalam waktu 90 hari.
HASIL
Selama 90 hari pengobatan, acara akhir-titik utama terjadi pada 442 dari 6589 pasien
(6,7%) diobati dengan ticagrelor, dibandingkan 497 dari 6610 pasien (7,5%) diobati
dengan aspirin (rasio hazard, 0,89; 95% confidence interval [CI], 0,78-1,01; P =
0,07). stroke iskemik terjadi pada 385 pasien (5,8%) diobati dengan ticagrelor dan
441 pasien (6,7%) diobati dengan aspirin (rasio hazard, 0,87; 95% CI, 0,76-1,00).
pendarahan besar terjadi pada 0,5% pasien yang diobati dengan ticagrelor dan 0,6%
pasien yang diobati dengan aspirin, perdarahan intrakranial pada 0,2% dan 0,3%,
masing-masing, dan perdarahan fatal pada 0,1% dan 0,1%.
KESIMPULAN
Dalam uji coba kami melibatkan pasien dengan stroke iskemik akut atau serangan
iskemik transien, ticagrelor tidak ditemukan unggul aspirin dalam mengurangi tingkat

stroke, infark miokard, atau kematian di 90 hari. (Didanai oleh AstraZeneca;.

ClinicalTrials.gov nomor, NCT01994720)
Stroke Iskemik DAN transien ISCHE serangan mic yang umum, dan risiko
kejadian iskemik sub-sequent sangat tinggi selama 90 hari pertama setelah event.1-4
Aspirin indeks cerebro-vaskular pada dosis 50 sampai 325 mg sehari-hari yang biasa
digunakan dalam context.5-7 ini Namun, manfaat aspirin dalam pencegahan sekunder
stroke iskemik terbatas; bahkan dengan pengobatan aspirin bersamaan, tingkat stroke
berulang adalah 10 sampai 15% dalam 90 hari pertama, dan tingkat kejadian iskemik
baru ketika aspi-rin digunakan dalam jangka panjang hanya 22% lebih rendah dari
tarif yang terkait dengan tidak ada preventif memperlakukan-ment.8 Selanjutnya,
bahkan dosis moderat aspi-rin berhubungan dengan risiko relatif kejadian hemorrhagic, termasuk perdarahan gastrointestinal, yang berkisar 1,5-3,1. Intensif terapi 9
More anti-platelet melalui mekanisme yang berbeda tindakan mungkin lebih efektif
daripada aspirin mengurangi risiko iskemia berulang setelah tran-Sient serangan
iskemik atau stroke iskemik akut, tetapi bukti untuk mendukung ini limited.10,11
Tica grelor adalah agen antiplatelet ampuh yang revers-terbaca mengikat dan
menghambat reseptor P2Y12 pada platelet dan langsung bertindak, berbeda dengan
clopidogrel, tindakan yang tergantung pada variabel dan ditentukan secara genetik
metabolik activation.12,13 The akut Stroke atau Transient Apakah Serangan chaemic
Diobati dengan aspirin atau Tica grelor dan Hasil Pasien (SOCRATES) trial
dirancang untuk membandingkan ticagrelor dengan aspirin berkaitan dengan
efektivitas mereka untuk preven-tion kejadian vaskular utama (gabungan stroke
[iskemik atau hemoragik], miokard di -farction, atau kematian) selama 90 hari dalam
pengobatan pasien dengan iskemia serebral akut.
METODE
DESAIN STUDI DAN PENGAWASAN
SOCRATES adalah multisenter, acak, dou-ble-blind, double-boneka,
percobaan kelompok paralel; pasien yang terdaftar dari 7 Januari 2014, melalui 29
Oktober 2015, di 674 lokasi di 33 negara. Sidang ini disetujui oleh komite etik yang
relevan pada setiap situs yang berpartisipasi. Protokol, rencana analisis, dan deskripsi

dari kepemimpinan sidang, komite, peneliti, dan situs yang disediakan dalam
Tambahan Appen-dix, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org. Rincian
studi pemikiran, desain, dan metode telah dijelaskan sebelumnya.
Komite eksekutif bertanggung jawab untuk keseluruhan desain, interpretasi,
dan supervi-sion persidangan, termasuk pengembangan protokol dan setiap
perubahan protokol. Komite eksekutif juga bertanggung jawab untuk memastikan
integritas data, analisis, dan penyajian hasil.
Pemantauan keamanan data dan komite independen dilaporkan kepada
komite eksekutif. Secara teratur dinilai hasil keamanan, integritas studi keseluruhan,
dan studi perilaku, pada interval berdasarkan jumlah pasien yang telah menyelesaikan
masa pengobatan 90 hari selama persidangan, dan mengawasi analisis sementara
tunggal. Sebuah inde-penden klinis-acara panitia ajudikasi, anggota yang tidak
menyadari tugas memperlakukan-ment, diputuskan poin akhir kemanjuran primer dan
sekunder dan semua peristiwa pendarahan yang tidak dilaporkan sebagai minimal.
Penelitian ini disponsori oleh AstraZeneca, yang berkolaborasi dalam
pelaksanaan persidangan dan mengumpulkan data. Semua penulis memiliki penuh access untuk data dan analisis data. Analisa dilakukan oleh AstraZeneca di bawah
arahan komite eksekutif. Komite eksekutif membuat keputusan untuk sub-mit naskah
untuk publikasi. Para penulis menjamin keakuratan dan kelengkapan data dan analisis
data dan kesetiaan laporan ini untuk protokol penelitian. Penulis pertama menulis
draft pertama dari naskah, yang diedit oleh semua penulis lain.
STUDI POPULASI
pasien yang memenuhi syarat memiliki stroke iskemik akut dengan National
Institutes of Scale Kesehatan Stroke (NIHSS) skor 5 atau lebih rendah (skor berkisar
dari 0 sampai 42, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan lebih Stroke se-vere)
atau berisiko tinggi transient ischemic di-taktik (ABCD2 skor risiko stroke dari 4
[skor berkisar dari 0 sampai 7 dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan risiko
lebih tinggi terkena stroke] atau intracranial gejala atau ekstrakranial arteri stenosis)
dan bisa menjalani pengacakan dalam waktu 24 jam setelah onset gejala, setidaknya
40 tahun , dan telah menjalani tomografi dihitung (CT) atau magnetic resonance

imaging (MRI) scan sebelum pengacakan untuk menyingkirkan perdarahan

intrakranial atau kondisi lain yang dapat menjelaskan gejala neurologis atau
pengobatan studi kontraindikasi. Komponen skor risiko stroke ABCD2 adalah usia,
tekanan darah, klinik fea-membangun struktur, durasi serangan iskemik transien, dan
ada atau tidaknya diabetes.
Pasien tidak memenuhi syarat untuk berpartisipasi jika terapi antiplatelet
tertentu atau anticoagu-lation terapi lainnya direncanakan atau jika karotis, cerebrovaskular, atau revaskularisasi koroner direncanakan yang akan memerlukan
perawatan studi menghentikan dengan-dalam 7 hari setelah pengacakan. Pasien juga
tidak memenuhi syarat jika mereka memiliki hipersensitivitas terhadap ti-cagrelor
atau aspirin; memiliki riwayat atrium urat saraf-lation, aneurisma ventrikel, atau
kecurigaan sebab mobil-dioembolic untuk transient ischemic attack atau stroke;
menjalani intravena atau intraarte-rial trombolisis atau thrombectomy mekanik dalam
waktu 24 jam sebelum pengacakan; yang membutuhkan terapi dengan sitokrom kuat
P-450 3A (CYP3A) inhibitor atau substrat CYP3A dengan indeks terapeutik yang
sempit; pengobatan yang diperlukan dengan obat antiinflamasi nonsteroid selama
lebih dari 7 hari berturut-turut; memiliki dikenal perdarahan diatesis atau koagulasi
gangguan; memiliki riwayat gejala nontraumatic perdarahan intrace-rebral setiap saat,
perdarahan gastrointestinal dalam 6 bulan terakhir, atau utama sur-gery dalam waktu
30 hari; memiliki penyakit hati yang parah; memiliki gagal ginjal yang memerlukan
dialisis; yang preg-nant atau menyusui; atau tidak bisa memahami atau mematuhi
prosedur studi atau tindak lanjut. Ditulis informed consent diperoleh sebelum
prosedur penelitian khusus dilakukan. Informasi tambahan tentang kriteria inklusi dan
mantan pencatuman disediakan dalam Lampiran Tambahan.
PENGOBATAN
Dalam waktu 24 jam setelah timbulnya gejala stroke iskemik akut atau
iskemik transien di-taktik, pasien yang memenuhi syarat secara acak ditugaskan
untuk kelompok perlakuan dengan penggunaan telepon interaktif dan sistem berbasis
web. Dosis muatan itu harus diberikan sesegera mungkin setelah pengacakan. pasien

yang memenuhi syarat secara acak dalam rasio 1: 1 ke salah satu dari dua kelompok
perlakuan. Pasien menerima baik ticagrelor (loading dosis 180 mg diberikan dua
tablet 90-mg pada hari 1, diikuti oleh 90 mg dua kali sehari diberikan secara oral
bersama-sama dengan pemuatan dan dosis harian aspirin plasebo) atau aspirin (dosis
muatan 300 mg diberikan tiga tablet 100 mg pada hari 1, diikuti oleh 100 mg sehari
diberikan secara oral untuk-gether dengan dosis dan dosis dua kali sehari dari
ticagrelor plasebo). dosis pemeliharaan berikutnya diambil di pagi dan sore hari,
sekitar interval 12 jam, untuk tetap-der dari periode pengobatan 90 hari. Loading dan
pemeliharaan dosis ticagrelor yang se-lected atas dasar data dari fase sebelumnya 2-3
studi klinis. Pada akhir 90 hari pengobatan studi, pasien dirawat di kebijaksanaan
penyidik dan diikuti selama 30 hari.
TITIK AKHIR
Titik akhir primer untuk sidang adalah waktu dari pengacakan pertama
terjadinya peristiwa dari komposit stroke (isch-emik atau hemoragik), infark miokard,
atau kematian; masing-masing komponen dari titik akhir komposit didasarkan pada
definitions.14 Standar yang telah ditetapkan titik akhir sekunder, untuk diuji di urutan
pengujian hirarki jika perbedaan antara kelompok perlakuan sehubungan dengan titik
akhir primer adalah signifikan, adalah waktu untuk iskemik pukulan. Lainnya,
eksplorasi titik akhir sekunder termasuk waktu untuk bersih klinis keluar-datang,
didefinisikan sebagai gabungan dari stroke, myo-cardial infark, kematian, atau
mengancam jiwa perdarahan; komposit kematian kardiovaskular, infark miokard, atau
stroke iskemik; semua stroke, menonaktifkan stroke, dan stroke fatal dalamdividually; dan kematian dari setiap penyebab, kematian akibat kardiovaskuler, dan
miokard dalam-farction individual. Daftar lengkap titik akhir prespecified disediakan
dalam protokol penelitian.
Titik akhir keamanan termasuk waktu untuk besar pertama event
pendarahan, dinilai dengan menggunakan definisi PLATO perdarahan (lihat Lampiran
Supple-mentary) 15; waktu untuk penghentian pengobatan studi sebagai akibat dari
peristiwa pendarahan; kejadian perdarahan intrakranial; Insiden perdarahan yang
fatal; dan kejadian efek samping yang serius dan dipilih tidak serius.

ANALISIS STATISTIK
sidang itu-event. Untuk mendeteksi rasio hazard 0,80 dengan tingkat
signifikansi dua sisi akhir dari 4,98% dan% listrik 88,7, total 844 peristiwa akhir-titik
utama yang diperlukan. Tingkat signifikansi disesuaikan dari 5,00% untuk
memperhitungkan analisis sementara tunggal untuk efikasi dan kesia-siaan yang
dilakukan ketika setengah peristiwa akhir-titik utama telah diamati. Atas dasar tingkat
kejadian mengamati dikumpulkan, ukuran sampel dihitung ulang selama persidangan
dari 9600 ke 13.200 pasien bertambah jumlah tar-get dari events.14 primer
Semua analisis efikasi didasarkan pada prinsip-tion-to-treat Inten dan
termasuk set analisis lengkap dari pasien dengan peristiwa diputuskan. analisis
keselamatan dilakukan dengan kohort yang menerima pengobatan. Titik akhir
sekunder, waktu untuk stroke iskemik pertama, adalah untuk menjadi diuji untuk
konfirmasi hanya jika hasil analisis utama yang signifikan. Analisis titik akhir sudah
ditentukan lain explor- atory. Waktu dari pengacakan kejadian pertama dari setiap
acara untuk titik akhir yang diberikan dibandingkan dengan penggunaan Cox Model
bahaya propor-nasional. Interaksi antara tugas pengobatan dan sub kelompok
prespecified dievaluasi oleh termasuk istilah untuk pengobatan, subkelompok, dan
interaksi perlakuan-by-subkelompok dalam model Cox. istilah interaksi dengan nilai
P kurang dari 0,05 dianggap signifikan secara statistik.
HASIL
PENDUDUK PASIEN
Secara keseluruhan, 13.307 pasien yang terdaftar, dan 13.199 pasien
mengalami pengacakan (gbr.1). Sebanyak 494 pasien (3,7%) disajikan dengan stroke
iskemik dalam waktu 4,5 jam setelah onset gejala, di antaranya 128 (1,0% dari total
populasi pasien) memiliki NIHSS skor lebih tinggi dari 3. Dua pasien mangkir-up,
dan kami tidak dapat menentukan status penting dari 7 orang lain setelah mereka
menarik diri persetujuan mereka. status event untuk komponen dari titik akhir primer
dipastikan untuk 98,5% dari potensi pasien waktu tindak lanjut (lihat Tabel S1 dalam
Lampiran supplemen-tary untuk penjelasan dari kunjungan pasien). Karakteristik
pasien pada awal disajikan pada Tabel 1 dan Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan.

PRIMARY DAN POIN AKHIR SEKUNDER

Sebuah komposit akhir acara-titik utama terjadi pada 442 dari 6589 pasien
(6,7%) pada kelompok ticagre-lor dan 497 dari 6.610 pasien (7,5%) pada kelompok
aspirin (rasio hazard, 0,89; 95% confidence interval [ CI], 0,78-1,01; P = 0,07)
(Gambar 2A dan Tabel 2).. Atas dasar rencana pengujian hier-archical kami, semua
analisis titik akhir sekunder karena dianggap ex-ploratory dan tidak digunakan untuk
membuat kesimpulan mengenai signifikansi. Titik akhir sekunder utama, stroke
iskemik, terjadi pada 385 pasien (5,8%) pada kelompok ticagrelor dan 441 pasien
(6,7%) pada kelompok aspirin (rasio hazard, 0,87; 95% CI, 0,76-1,00; nominal P =
0,046 ) (Gambar. 2B dan Tabel 2). titik akhir sekunder lainnya dilaporkan dalam
Tabel 2. Tidak ada interaksi pengobatan-by-subkelompok dalam kelompok sub
prespecified (P> 0,05 untuk semua perbandingan) (Gambar. 3).
KEAMANAN
Sebuah

keamanan

utama

akhir-event

point

(PLATO-didefinisikan

pendarahan besar) terjadi pada 31 pasien (0,5%) pada kelompok ticagrelor dan 38
pasien (0,6%) pada kelompok aspirin (rasio hazard, 0,83; 95% CI, 0,52-1,34 )
(Gambar. 2C dan Tabel 2). perdarahan intrakranial terjadi pada 12 pasien (0,2%) pada
kelompok ticagrelor dan 18 pasien (0,3%) pada kelompok aspirin. perdarahan fatal
terjadi di 9 pa-pasien-(0,1%) pada kelompok ticagrelor dan 4 pa-pasien-(0,1%) pada
kelompok aspirin. Demikian pula, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam hasil
keselamatan utama lainnya (Tabel 2, dan Tabel S3 dalam Lampiran Tambahan).
Dyspnea lebih umum pada kelompok ticagrelor dibandingkan kelompok as-pirin
(6,2% vs 1,4%). Permanen DISCON-tinuation pengobatan studi terjadi pada 17,5%
dari pasien dalam kelompok ticagrelor, dibandingkan 14,7% dari pasien dalam
kelompok aspirin (Gbr. 1). Dyspnea dan perdarahan peristiwa yang paling sering
faktor-tor akuntansi untuk perbedaan, dengan tingkat penghentian karena dyspnea di
ticagrelor dan aspirin kelompok 1,4% dan 0,3%, respec-masing, dan tingkat
penghentian karena pendarahan dari 1,3 % dan 0,6%. efek samping yang serius dan
efek samping yang mengarah ke diskontinu-asi pengobatan studi tercantum dalam
Tabel S3 dan S4 dalam Lampiran Tambahan. Sebuah hasil klinis bersih, didefinisikan

sebagai gabungan dari stroke, infark miokard, kematian, atau perdarahan yang
mengancam jiwa, terjadi di 6,9% dari pa-pasien-dalam kelompok ticagrelor dan 7,7%
dari pa-pasien-dalam kelompok aspirin (rasio hazard, 0,90; 95% CI, 0,79-1,02).
DISKUSI
Dalam besar, percobaan internasional ini pencegahan sekunder pada pasien
dengan stroke iskemik noncardioembolic dan serangan iskemik transien yang
mengalami pengacakan dalam waktu 24 jam terapi trombolitik, peristiwa termasuk
dalam titik pri-mary end - gabungan dari stroke, myo-cardial infark, atau kematian tidak kurang umum di antara pasien yang menerima ticagrelor dibandingkan antara
pasien yang menerima aspirin dur-ing periode tindak lanjut 90 hari. Tidak ada bukti
dari risiko yang lebih tinggi dari perdarahan besar atau intracranial dengan ticagrelor
dibandingkan dengan aspirin, tapi ada lebih banyak contoh dari dyspnea dan
pendarahan kecil pada kelompok ticagrelor.
Dalam percobaan ini, kami menguji efikasi dan keamanan monoterapi
dengan ticagrelor dibandingkan aspirin pada pasien yang dirawat dalam waktu 24 jam
setelah onset acara iskemik serebral. Approxi-kira sepertiga dari pasien memakai aspirin pada saat acara iskemik serebral kualifikasi. Karena efek antiplatelet aspirin
beberapa hari biasanya terakhir, intro-duction ticagrelor diwakili dual antiplatelet
jangka pendek. analisis subkelompok tidak mengungkapkan interaksi signifikan
menunjukkan ben-efit dari ticagrelor pada pasien yang mengkonsumsi aspirin pada
awal, tetapi studi lebih lanjut dari com-bination dari ticagrelor dan aspirin mungkin
perang-gembar-gembor, mengingat kemungkinan bahwa tingkat iskemik Stroke yang
lebih rendah dalam hubungan dengan ticagrelor di kelompok pasien ini.
Meskipun beberapa studi telah menyarankan bahwa risiko stroke setelah
serangan iskemik transien telah menurun dalam beberapa tahun terakhir, percobaan
kami menegaskan penelitian sebelumnya yang telah menunjukkan risiko tinggi dalam
2 minggu pertama, dengan acara yang sangat tinggi tarif dalam 2 hari pertama.
Keterbatasan percobaan ini meliputi pendaftaran lim-jungi pasien yang
berada di espe-cially risiko tinggi untuk stroke, seperti yang dengan karotis bermutu
tinggi atau intracranial steno-sis parah. Pasien-pasien ini mungkin telah mengalami

intervensi vaskular atau mungkin telah diobati dengan kombinasi clopidogrel plus
aspirin atas dasar hasil Clopidogrel di-Risiko Tinggi Pasien dengan akut
Nondisabling Acara cerebro-vaskular (KESEMPATAN) trial. Akhir-point tarif acara
utama pada kelompok dengan serangan iskemik transien lebih rendah dari yang
diharapkan, yang menimbulkan kemungkinan bahwa kita terdaftar beberapa papasien-dengan kondisi nonischemic meniru serangan iskemik atransient, di antaranya
terapi antiplatelet tidak mungkin berkhasiat. Pasien yang menjalani trombolisis atau
thrombectomy tidak memenuhi syarat untuk berpartisipasi dalam uji coba ini,
sehingga hasilnya tidak dapat digeneralisir kepada mereka.
Meskipun tingkat efek samping yang serius tidak berbeda secara signifikan
antara ticagrelor dan aspirin kelompok, penghentian studi memperlakukan-ment lebih
umum di antara pasien yang menerima ticagrelor. Perbedaan ini terutama disebabkan
dyspnea, yang merupakan efek samping diketahui dari ticagrelor treatment.Other
menyebabkan laju yang lebih tinggi dari penghentian pada kelompok ticagrelor yang
kecil dan minim terjadinya pendarahan.
Kesimpulannya, dalam uji coba kami melibatkan pasien dengan stroke
iskemik akut atau serangan iskemik transien, ticagrelor tidak ditemukan unggul
aspirin dalam mengurangi risiko titik akhir komposit stroke, infark miokard, atau
kematian.